5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyonunun tedavisi için

antiviraller, kombinasyon ATC kodu: J05AR13

Etki mekanizması:

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon siklusu için gerekli olan retroviral deoksiribonükleoik asit (DNA) entegrasyonunun zincir transfer basamağını bloke ederek HIV integrazını inhibe eder.

Abakavir ve lamivudin, HIV-1 ile HIV-2'in etkili selektif inhibitörleridir. Hem abakavir hem de lamivudin, günde bir kere alınan dozu destekleyecek şekilde uzatılmış intraselüler yarılanma ömrü ile aktif kısımlar olan 5'-trifosfata (TP) hücre içi kinazlar aracılığıyla metabolize olur (bkz. Bölüm 5.2). Lamivudin-TP (sitidinin bir analogu) ve karbovir-TP (abakavirin aktif trifosfat formu, guanozinin bir anaolgu), HIV revers transkriptazın (RT) substratları ve kompetitif inhibitörleridir. Buna karşın, ana antiviral aktivite, monofosfat formunun viral DNA zincirine eklenmesi ile gerçekleşir ve zincir terminasyonu ile sonuçlanır. Abakavir ve lamivudin trifosfatlar, konak hücre DNA polimerazına anlamlı düzeyde daha az afinite sergiler.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro antiviral etkililik

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin; dönüştürülmüş T hücre hattı, monosit/makrofaj türevi hatlar ve aktif periferik kan mononükleer hücrelerin primer kültürleri (PMBC) ve monosit/makrofajlar dahil olmak üzere, birçok hücre tipindeki HIV laboratuvar suşları ve klinik izolatlarının replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Viral replikasyon üzerinde

%50 etki için gerekli konsantrasyon (IC– yarı maksimum inhibitör konsantrasyonu), virüs ve konak hücre tipine göre değişkenlik göstermiştir.

Dolutegravirin, PBMC kullanarak yapılan laboratuvar suşlarında ICdeğeri 0,5 nM olup, bu

değer MT-4 hücreleri kullanıldığında 0,7-2 nM arasında değişmiştir. Benzer ICdeğerleri,

alt tipler arasında anlamlı farklılıklara rastlanmaksızın klinik izolatlar ile de gözlenmiştir. 24 HIV-1 türünün (A, B, C, D, E, F ve G ve O grubu) incelendiği panelde, ortalama ICdeğeri 0,2 nM olmuştur (aralık 0,02-2,14). Üç HIV-2 izolatı için ortalama ICdeğeri 0,18 nM olmuştur (aralık 0,09-0,61).

Abakavirin, HIV-1IIIB ve HIV-1HXB2'in laboratuvar suşlarına karşı ortalama ICdeğeri 1,4 ila 5.8 mcgM olmuştur. HIV-1'in laboratuvar suşlarına karşı lamivudinin medyan veya ortalama ICdeğerleri 0,007 ila 2,3 mcgM olmuştur. HIV-2'nin (LAV2 ve EHO) laboratuvar suşlarına karşı abakavirin ortalama ICdeğeri 1,57 ila 7,5 mcgM; lamivudinin ise 0,16 ila 0,51 mcgM olmuştur.

HIV-1 Grup M alt tiplerine (A-G) karşı abakavirin ICdeğerleri 0,002 ila 1,79 mcgM, Grup O'ya karşı 0,022 ila 1,21 mcgM ve HIV-2 izolatlarına karşı ise 0,024 ila 0,49 mcgM olmuştur. Lamivudin için HIV-1 alt tiplerine (A-G) karşı ICdeğerleri 0,001 ila 0,170 mcgM, Grup O'ya karşı 0,030 ila 0,160 mcgM ve periferik kan mononükleer hücrelerinde HIV-2 izolatlarına karşı ise 0,002 ila 0,120 mcgM olmuştur.

Afrika ve Asya'da tedavi edilmemiş 37 hastanın HIV-1 izolatları (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; ve Alt tip C veya CRF_AC, n=13), CRF02_AG izolatlarında görülen abakavir için 2,9 ve 3,4 kat değişiklik haricinde, abakavire (IC'de <2,5 kat değişiklik) ve lamivudine (IC'de <3,0 kat değişiklik) duyarlı bulunmuştur. Antiviral tedavi almamış hastalarda test edilen lamivudin aktivitesi ise Grup O izolatlarında yüksek düzeyde duyarlı bulunmuştur.

Abakavir ve lamivudin kombinasyonu, alt tip olmayan B izolatları ve HIV-2 izolatlarına karşı hücre kültüründe antiviral etkililik sergilemiştir. Bu etkililik, alt tip B izolatlarının antiviral etkililiğine eşdeğerdir.

Diğer antiviral ajanlar ile birlikte kullanıldığında antiviral etkililik

In vitro çalışmalarda, dolutegravir ve diğer antiretroviraller ile antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir ve raltegravir). Bununla birlikte, ribavirinin dolutegravir etkililiği üzerinde belirgin bir etkisine rastlanmamıştır.

Nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalsitabin veya zidovudin), nükleozit olmayan revers transkriptaz inhibitörü nevirapin veya proteaz inhibitörü amprenavir ile birlikte kullanıldığında, abakavirin hücre kültüründe antiviral etkililiği antagonize edilmemiştir.

In vitro çalışmalarda, lamivudin ve diğer antiretrovirallerin (test edilen ajanlar: abakavir,

didanozin, nevirapin, zalsitabin ve zidovudin) antagonistik bir etkisine rastlanmamıştır.

İnsan serumunun etkileri

%100 insan serumunda, dolutegravir aktivitesi için ortalama değişiklik 75 kat olmuştur. Bu durum, 0,064 mcg/mL'lık protein için ayarlanmış bir ICdeğeri ile sonuçlanmıştır. İn vitro plazma proteinine bağlanma çalışmaları, abakavirin terapötik konsantrasyonlarında insan plazması proteinlerine yalnızca düşük ila orta derecede (yaklaşık %49) bağlandığını göstermektedir. Lamivudin ise, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellikler gösterir ve düşük plazma protein bağlanma kapasitesi sergiler (<%36).

Direnç:

In vitro direnç: (dolutegravir)

In vitro direnç gelişimini çalışmak üzere seri pasajlar kullanılmıştır. 112 günlük pasaj sırasında HIVIII laboratuvar suşu kullanıldığında, seçilen mutasyonlar yavaşça görünmüştür ve S153Y ve S153F pozisyonlarında substitüsyon gözlenmiştir. Bu mutasyonlar, klinik çalışmalarda dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmemiştir. NL432 suşu kullanılarak, E92Q (3 kat değişiklik) ve G193E (3 kat değişiklik) mutasyonları seçilmiştir. Bu mutasyonlar, daha önce mevcut raltegravir direnci olan ve daha sonra dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmiştir (dolutegravirin sekonder mutasyonları olarak listelenmiştir).

Alt tip B klinik izolatları kullanılarak yapılan daha ileri seleksiyon deneylerinde, beş izolatın tümünde (20. haftadan sonra ve devamında) R263K mutasyonları görülmüştür. C alt tipinde (n=2) ve A/G (n=2) izolatlarında, bir izolatta integraz R263K sübstitüsyonu ve iki izolatta ise G118R sübstitüsyonu seçilmiştir. Antiretroviral tedavi klinik programına katılan ve İNİ tedavisi almamış Alt tip B ve C bulunan iki hastada, in vitro olarak dolutegravir duyarlılığına ilişkin herhangi bir etki görülmeksizin, R263K bildirilmiştir. G118R, yönlendirilmiş mutasyon bölgesinde dolutegravir duyarlılığını azaltmıştır (10 kat değişiklik), ancak Faz III programında dolutegravir verilen hastalarda saptanmamıştır.

Raltegravir/elvitegravirin primer mutasyonları (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T661), tek mutasyon olarak dolutegravirin in vitro duyarlılığını etkilemez. Sekonder integraz inhibitör ile ilişkili mutasyonlar olarak listelenen mutasyonlar (raltegravir/elvitegravir için) bölgeye yönlendirilmiş mutantlarla yapılan deneylerde primer mutasyonlara ilave edildiğinde (Q148 hariç), dolutegravir duyarlılığı yabanıl tip düzeyinde ya da yakınında kalır. Q148 mutasyon virüslerinin mevcut olması durumunda, dolutegravirin kat değişikliğindeki artış sekonder mutasyon sayısında artış olarak yansır. Q148 bazlı mutasyonların (H/R/K) etkisi, bölgeye yönlendirilmiş mutasyonlarla yapılan in vitro pasaj deneylerinde elde edilen sonuçlar ile de uyumlu bulunmuştur. N155H veya E92Q'da NL432 suşu bazlı yönlendirilmiş mutantlar ile çalışılan seri pasajlarda, başka direnç seçimi saptanmamıştır (yaklaşık 1 değişmemiş kat değişikliği). Buna karşın, Q148H mutasyonu ile pasaja başlandığında (1 kat değişiklik), sekonder mutasyonlar ile ilişkili çok sayıda raltegravirin biriktiği görülmüştür ve bu da kat değişikliğinde >10 kat artış ile sonuçlanmıştır. Klinik olarak ilişkili fenotipik kesim değeri (yabanıl tip virüse kıyasla kaç kat değiştiği) henüz belirlenmemiş olup, genotipik direnç sonuç için daha iyi bir gösterge olmuştur.

Raltegravir kullanan hastalarda 705 raltegravir dirençli izolat, dolutegravir duyarlılığı açısından incelenmiştir. Bu klinik izolatların %94'üne karşı dolutegravir <10 kat değişiklik göstermiştir.

In vivo direnç (dolutegravir)

Faz IIb ve Faz III çalışmalarda daha önce dolutegravir + 2 nükleozit analoğu revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ) kullanan ve daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integraz sınıfına veya NRTİ sınıfına karşı direnç gelişmemiştir (n=876, 48-96 haftalık takip).

Daha önce tedavi edilmiş fakat başarılı olunmamış, integraz sınıfı ile tedavi edilmemiş hastalarda (SAILING çalışması), araştırmacının uygun gördüğü temel bir rejim (BR) ile kombine edilen dolutegravir ile tedavi edilen 354 hastanın 4'ünde integraz inhibitör substitüsyonları gözlenmiştir (48 haftalık takip). Bu dört hastanın ikisinde benzersiz bir R263K integraz sübstitüsyonu mevcuttur ve maksimum kat değişikliği 1,93 olmuştur, bir

hastada polimorfik V151V/I integraz sübstitüsyonu mevcuttur ve maksimum kat değişikliği 0,92 olmuştur, bir diğerinde ise önceden mevcut olan integraz mutasyonlarına rastlanmıştır ve bu hastanın integraz kullanmış veya bulaş yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekte olmuş olabileceği varsayılmaktadır. R263K mutasyonu da in vitro olarak seçilmiştir (yukarıya bakınız).

In vitro ve in vivo direnç (abakavir ve lamivudin)

In vitro ve in vivo olarak abakavire dirençli HIV-1 izolatları seçilmiştir ve bunlar revers transkriptaz (RT) enziminin kodon bölgesindeki (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları) spesifik genotip değişiklikleriyle ilişkilidir. In vitro abakavir seçiminde, önce M184V mutasyonu oluşmuştur ve bu da ICdeğerinde yaklaşık 2 kat artış ile sonuçlanmıştır. Bu, abakavirin klinik kesim değerinde görülen 4,5 kat değişikliğin altındadır. İlacın artan konsantrasyonlarında devam eden pasajda ikili RT mutantları 65R/184V ve 74V/184V veya üçlü RT mutantı 74V/115Y/184V için seçim yapılmıştır. İki mutasyonun abakavir duyarlılığında 7-8 kat değişiklik gözlenmiştir ve duyarlılıkta 8 kattan fazla değişiklik olması üç mutasyonun kombinasyonu için gerekmiştir.

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral RT'nin aktif bölgesine yakın M184I veya M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesini içerir. Bu varyant hem in vitro ortamda hem de lamuvidin içeren ART ile tedavi edilen HIV-1 ile enfekte hastalarda artar. M184V mutasyonlarının in vitro ortamda lamivudin duyarlılığı önemli düzeyde azalmıştır ve in vitro viral replikatif kapasitesi de düşmüştür. M184V, abakavir direncinde yaklaşık 2 kat artış ile ilişkili olup, abakavirin klinik direncini etkilememektedir.

Abakavire karşı dirençli izolatların da lamivudin duyarlılığı azalmıştır. Abakavir/lamivudin kombinasyonunun M184V/I sübstitüsyonu ile veya olmaksızın K65R sübstitüsyonu ve L74V artı M184V/I sübstitüsyonu olan virüslere karşı duyarlılığı da azalmıştır.

Dolutegravir veya abakavir veya lamivudin ve Pİ veya NNRTİ'ler gibi diğer sınıf

antiretroviraller arasında çapraz direnç olası değildir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkileri:

Dolutegravirin, klinik dozunun yaklaşık 3 katı fazlasında QTc aralığı üzerinde tedavi ile ilişkili bir etki gözlenmemiştir. Abakavir veya lamivudin ile benzer çalışmalar yapılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

HIV ile enfekte, daha önce tedavi almamış hastalarda TRIUMEQ etkililiği birkaç çalışmadan elde edilen verilerin analizine dayanmaktadır. Bu analize; randomize, uluslararası, çift kör, aktif kontrollü iki çalışma (SINGLE (ING114467) ve SPRING-2 (ING113086)), uluslararası, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma (FLAMINGO (ING114915)) ve randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, eşit etkililik çalışması (ARIA (ING117172)) dahil edilmiştir.

STRIIVING çalışması (201147), hiçbir sınıfa karşı belgelenmiş direnci olmayan virolojik olarak süprese olgularda yürütülen randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, eşit etkililik tedavi değişimi çalışmasıdır.

SINGLE çalışmasında 833 hasta, sabit abakavir-lamivudin (DTG+ABC/3TC) dozu veya sabit efavirenz-tenofovir-emtrisitabin (EFC/TDF/FTC) dozu ile birlikte günde bir kere 50 mg

dolutegravir ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35'tir; katılımcıların %16'sı kadın, %32'si beyaz olmayan ırktandır; %7'sinde hepatit C koenfeksiyonu vardır ve %4'ü CDC Sınıf C'dir. Bu özellikler tedavi grupları arasında da benzerdir. 48. haftada alınan sonuçlar (ana başlangıç eş değişkenleri ile elde edilen sonuçlar dahil), Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: 48. haftada SINGLE çalışmasının randomize tedavi kolunun virolojik sonuçları (anlık algoritma)

	48. hafta
	DTG 50 mg + ABC/3TC günde bir kere n=414	EFV/TDF/FTC günde bir kere n=419
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%88	%81
Tedavi farklılığı*	%7,4 (%95 GA: %2,5, %12,3)
Virolojik yanıtsızlıkâ€	%5	%6
48. hafta penceresinde virolojik veri yok	%7	%13
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmanın/çalışma ilacının sonlanması‡	%2	%10
Başka bir nedene bağlı olarak çalışmanın/çalışma ilacının sonlanması§	%5	%3
Çalışma devam ederken çalışma penceresinde eksik veriler	0	<%1
Başlangıç kovaryanslarına göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıç plazma viral yükü ile HIV-1 RNA <50 kopya/mL (kopya/mL)	n/N (%)	n/N (%)
≤100.000 >100.000	253/280 (%90) 111/134 (%83)	238/288 (%83) 100/131 (%76)
Başlangıç CD4+ (hücre/mm)
<200 200 ila <350 ≥350	45/57 (%79) 143/163 (%88) 176/194 (%91)	48/62 (%77) 126/159 (%79) 164/198 (%83)
Cinsiyet
Erkek Kadın	307/347 (%88) 57/67 (%85)	291/356 (%82) 47/63 (%75)
Irk
Beyaz ırk Afrikalı-Amerikalı/Afrika kalıtımlı/Diğer	255/284 (%90) 109/130 (%84)	238/285 (%84) 99/133 (%74)
Yaş (yıl)
<50 ≥50	319/361 (%88) 45/53 (%85)	302/375 (%81) 36/44 (%82)
*Başlangıç sınıflandırma faktörlerine göre düzenlendi. †Etkililik eksikliği veya etkililik kaybı nedeniyle 48. haftadan önce çalışmadan ayrılan hastaları ve 48. hafta penceresinde kopya sayısı ≥50 olan hastaları içermektedir. ‡Analiz penceresi sırasında tedaviye ilişkin virolojik veri yoksa, 1. günden 48. haftaya kadar herhangi bir zaman noktasında gerçekleşen advers olay veya ölüme bağlı çalışmadan çekilen

hastaları içermektedir.

§Hastanın bilgilendirilmiş onamını geri çekmesi, takip dışı kalması, taşınması ve protokol

sapması gibi nedenleri kapsar.

Not: ABC/3TC=KIVEXA/EPZICOM sabit doz kombinasyonu (FDC) formunda abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg.

EFV/TDF/FTC=Atripla FDC formunda efavirenz 600 mg, tenofovir disoproksil 245 mg, emtrisitabin 200 mg.

N=her tedavi kolunda bulunan hasta sayısı

Birincil 48 haftalık analizde dolutegravir + ABC/3TC grubunda virolojik baskılama yapılan hastaların oranı EFV/TDF/FTC grubundakinden üstündür (p=0,003). Başlangıç HIV RNA seviyesine (< veya >100.000 kopya/mL) göre tanımlanan olgularda aynı tedavi farklılığına rastlanmamıştır. ABC/3TC + DTG ile viral baskılamaya kadar geçen medyan süre daha kısadır (28'e karşı 84 gün, p <0,0001). CD4+ T hücresi sayısında başlangıca göre ayarlanan ortalama değişimin sırasıyla 267 hücreye karşı 208 hücre/mm olduğu saptanmıştır (p

<0,001). Hem viral baskılamaya kadar geçen süre hem de başlangıca göre değişim analizleri önceden belirlenmiştir ve çokluluk ayarlaması yapılmıştır. 96. haftada alınan yanıt sırasıyla

%80'e karşı %72 olmuştur. Sonlanım noktasındaki farklılık istatistiksel açıdan anlamlı kalmaya devam etmiştir (p=0,006). DTG+ABC/3TC ile istatistiksel açıdan daha yüksek yanıtlar, viral yük sınıflandırmasından bağımsız olarak, EFV/TDF/FTC grubundaki AE'lerden kaynaklanan yüksek çalışmayı bırakma oranı nedeniyle alınmıştır. 96. haftadaki genel tedavi farklılıkları yüksek ve düşük başlangıç viral yükü olan hastalar için geçerli olmuştur. SINGLE çalışmasının açık etiketli fazının 144. haftasında virolojik süpresyon devam etmiştir, DTG + ABC/3TC kolu (%71), EFV/TDF/FTC koluna (%63) daha üstün olmuştur ve tedavi farkı %8,3'tür (2,0, 14,6).

SPRING-2 çalışmasında 822 hasta günde bir kez 50 mg dolutegravir veya günde iki kez 400 mg raltegravir 400 mg (körlenmiş) ile tedavi edilmiştir ve her ikisi de sabit dozlu ABC/3TC (%40 civarında) veya TDF/FTC (%60 civarında) ile açık etiketli olarak verilmiştir. Başlangıç demografi bilgileri ve alınan sonuçlar Tablo 4'te özet olarak verilmektedir. Dolutegravirin, abakavir/lamivudin ile geçmiş tedavi programı olan hasta alt seti içindekiler dahil, raltegravirle eşdeğer olduğu saptanmıştır.

Tablo 4: SPRING-2 çalışmasında randomize tedavinin demografi bilgileri ve virolojik sonuçları (anlık algoritma)

	Günde bir kez 50 mg DTG + 2 NRTİ N=411	Günde iki kez 400 mg RAL + 2 NRTİ N=411
Demografi bilgileri
Medyan Yaş (yıl)	37	35
Kadın	%15	%14
Beyaz olmayan ırk	%16	%14
Hepatit B ve/veya C	%13	%11
CDC sınıf C	%2	%2
ABC/3TC omurga tedavisi	%41	%40
48. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL		%85

Tedavi farkı*	%2,5 (%95 GA: %-2,2, %7,1)
Virolojik yanıt yokâ€	%5	%8
48.hafta aralığında virolojik veri yok	%7	%7
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi ‡	%2	%1
Diğer nedenlerden dolayı çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi §	%5	%6
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%86	%87
96. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%81	%76
Tedavi farkı*	%4,5 (%95 GA: %-1,1, %10,0)
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%74	%76
*Başlangıç katmanlandırma faktörlerine göre ayarlanmıştır. †48. haftadan önce etkililik kaybı nedeniyle çalışmayı bırakan olgular ve 38. hafta aralığında ≥50 kopya olan olguları içerir. ‡Birinci günden 48. haftaya kadar olan süreyi kapsayan analizin herhangi bir zaman aralığında advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmadan ayrılan olguları, eğer bu durum analiz aralığı sırasındaki tedaviyle ilgili herhangi bir virolojik veriye neden olmadıysa, içerir. §Protokol ihlali, takip edilememe ve onamını geri çekme gibi nedenleri içerir. Notlar: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

FLAMINGO çalışmasında 485 hasta günde bir kez 50 mg dolutegravir veya günde bir kez 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir (DRV/r) ile ve her ikisi de ABC/3TC (%33 civarında) veya TDF/FTC (%67 civarında) olacak şekilde tedavi edilmiştir. Tedavilerin hepsi açık etiketli olarak verilmiştir. Başlıca demografi özellikleri ve alınan sonuçlar Tablo 5'te özet halinde verilmektedir.

Tablo 5: FLAMINGO çalışmasında randomize tedavinin demografi bilgileri ve virolojik sonuçları (anlık algoritma)

	Günde bir kez 50 mg DTG + 2 NRTİ N=242	Günde bir kez 800 mg + 100mg DRV+RTV + 2 NRTİ N=242
Demografi bilgileri
Medyan yaş (yıl)	34	34
Kadın	%13	%17
Beyaz olmayan ırk	%28	%27
Hepatit B ve/veya C	%11	%8
CDC sınıf C	%4	%2
ABC/3TC omurga tedavisi	%33	%33
48. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%90	%83
Tedavi farkı*	%7,1 (%95 GA: %0,9, %13,2)
Virolojik yanıt yokâ€	%6	%7

48.hafta aralığında virolojik veri yok	%4	%10
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi‡	%1	%4
Diğer nedenlerden dolayı çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi§	%2	%5
Aralık sırasında veri eksik ama çalışmada var	<%1	%2
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%90	%85
Viral baskılamaya kadar geçen medyan süre**	28 gün	85 gün
*Başlangıç katmanlandırma faktörlerine göre ayarlanmıştır, p=0,025. †48. haftadan önce etkililik kaybı nedeniyle çalışmayı bırakan olgular ve 38. hafta aralığında ≥ 50 kopya olan olguları içerir. ‡Birinci günden 48.haftaya kadar olan süreyi kapsayan analizin herhangi bir zaman aralığında advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmadan ayrılan olguları, eğer bu durum analiz aralığı sırasındaki tedaviyle ilgili herhangi bir virolojik veriye neden olmadıysa içerir. §Protokol ihlali, teakip edilememe ve onamını geri çekme gibi nedenleri içerir. ** p< 0,001. Notlar: DRV + RTV= darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir

96. haftada, dolutegravir grubunda virolojik süpresyon (%80) DRV/r grubuna (%68) üstün olmuştur (ayarlanmış tedavi farkı [DTG-(DRV+RTV)]: %12,4; %95 GA: [4,7, 20,2]). 96. haftada cevap oranları DTG+ABC/3TC için %82 ve DRV/r+ABC/3TC için %75 olmuştur.

Randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, paralel grup, eşit etkililik çalışması ARIA'da (ING117172), daha önceden ART almamış HIV-1 ile enfekte 499 kadın 1:1 oranında DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg veya atanavir 300 mg + ritonavir 100 mg + tenofovir disproksil/emtrisitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Tüm ilaçlar günde bir kez uygulanmaktadır.

Tablo 6: ARIA randomize tedavisinin demografikleri ve 48. hafta virolojik sonuçları (anlık algoritma)

	DTG/ABC/3TC FDC N=248	ATV+RTV+ TDF/FTC FDC N=247
Demografi bilgileri
Medyan Yaş (yıl)	37	37
Kadın	%100	%100
Beyaz olmayan	%54	%57
Hepatit B ve/veya C	%6	%9
CDC sınıfı C	%4	%4
48. Hafta etkililik sonuçları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%82	%71
Tedavi farkı	10,5 (%3,1 ila %17,8) [p=0,005]
Virolojik başarısızlık	%6	%14

Nedenler
Pencere içindeki veriler 50 c/mL eşiğinin altında değildir.	%2	%6
Etkililik olmadığı için bırakılmıştır.	%2	<%1
Eşik altında olmanın dışında nedenlerle bırakma	%3	%7
Virolojik veriler yok	%12	%15
AO ya da ölüm nedeniyle ayrılma	%4	%7
Diğer nedenlerle bırakma	%6	%6
Pencere sırasında çalışma içinde eksik veriler	%2	%2
AO: Advers olay HIV-1: insan immün yetmezlik virüsü tip 1 DTG/ABC/3TC FDC: abakavir/dolutegravir/lamivudin sabit doz kombinasyonu ATV+RTV+TDF/FTC FDC: atazanavir + ritonavir + tenofovir disproksil/emtrisitabin sabit doz kombinasyonu

STRIIVING (201147), daha önce herhangi bir tedavi başarısızlığı olmayan ve herhangi bir sınıfa karşı raporlanmış bir direnç bulunmayan hastalarda yapılan 48 haftalık, randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli eşit etkinlik çalışmasıdır. Virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 c/mL) gönüllüler randomize olarak (1:1) güncel ART rejimine (2 NRTI artı bir PI, NNRTI ya da INI) devam etmek ya da günde bir kez ABC/DTG/3TC FDC'ye geçmek üzere (Erken Geçiş) randomize edilmiştir. Eş zamanlı Hepatit B enfeksiyonu temel hariç tutulma kriterlerinden biri olmuştur.

Hastalar çoğunlukla beyaz (%66) ya da siyah (%28) erkek cinsiyetli (%87) meydana gelmiştir. Önceki temel bulaşma yolları homoseksüel (%73) ya da heteroseksüel (%29) temas olmuştur. Pozitif HCV serolojisi bulunanların oranı %7 bulunmuştur. İlk ART başlangıcının medyan süresi yaklaşık 4,5 yıl olmuştur.

Tablo 7: STRIIVING randomize tedavisinin sonuçları (anlık algoritma)

24. haftada ve 48. haftada çalışma sonuçları (plazma HIV-1 RNA <50 c/mL) – anlık analiz (ITT-E popülasyonu)
	ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%)	Güncel ART N=278 n (%)	Erken Geçiş ABC/DTG/3TC FDC N=275 n (%)	Geç Geçiş ABC/DTG/3TC FDC N=244 n (%)
Sonuç zaman noktası	1. gün ila 24. hafta	1. gün ila 24. hafta	1. gün ila 48. hafta	24. hafta ila 48. hafta
Virolojik başarı	%85	%88	%83	%92
Virolojik Başarısızlık	%1	%1	<%1	%1
Nedenler
Pencere içindeki veriler eşiğin altında değildir	%1	%1	<%1	%1
Virolojik veri yok	%14	%10	%17	%7

AO ya da ölüm nedeniyle ayrılma	%4	%0	%4	%2
Diğer nedenlerle bırakma	%9	%10	%12	%3
Pencere sırasında çalışma içinde eksik veriler	%1	<%1	%2	%2
ABC/DTG/3TC FDC=abakavir/dolutegravir/lamivudin sabit-doz kombinasyonu; AO=advers olay; ART=antiretroviral tedavi; HIV-1=insan bağışıklık yetmezliği virüsü tip 1; ITT-E = tedavi amaçlı maruziyet

ABC/DTG/3TC FDC grubundaki virolojik baskılanma (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) (%85),

24. haftada güncel ART gruplarından (%88) istatistiksel olarak daha kötü olmamıştır. Orandaki düzeltilmiş fark ve %95 GA [güncel ART'ye karşı ABC/DTG/3TC] %3,4, %95 GA [-9,1, 2,4] olmuştur. 24 haftadan sonra geriye kalan tüm gönüllüler ABC/DTG/3TC FDC'ye geçmiştir (Geç Geçiş). 48. haftada Erken ve Geç Geçiş gruplarında benzer virolojik baskılanma düzeyleri korunmuştur.

SINGLE, SPRING-2 ve FLAMINGO çalışmalarında tedavisi başarısız olan hastalarda

yeniden (de novo) direnç:

Bahsedilen bu üç çalışmada dolutegravir + abakavir/lamivudin ile tedavi edilen hastaların herhangi birinde integraz sınıfı veya NRTİ sınıfına karşı yeniden direnç geliştiği tespit edilmemiştir.

Karşılaştırma grubunda ise TDF/FTC/EFZ ile (SINGLE; NNRTİ'ye bağlı direnç görülen altı, önemli NRTI direnci görülen bir) ve 2 NRTİ'ler + raltegravir ile (SPRING-2; önemli NRTİ direnci görülen dört, raltegravir direnci görülen bir) tipik direnç tespit edilirken, 2 NRTİ'ler + DRV/RTV ile tedavi edilen hastalarda yeniden direnç saptanmamıştır (FLAMINGO).

Pediyatrik popülasyon:

48 haftalık çok merkezli, açık etiketli Faz I/II çalışmada (P1093/ING112578), dolutegravirin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiği, HIV-1 ile enfekte yenidoğanlarda, çocuklarda ve adolesanlarda kombine rejim olarak değerlendirilmiştir.

24. haftada, günde bir kere dolutegravir ve OBR ile tedavi edilen (35 mg, n=4; 50 mg, n=19) 23 adolesan hastanın 16'sında (%69) (12-17 yaş) 50 kopya/mL'den daha düşük viral yük elde edilmiştir. Toplam 23 çocuk ve adolesanın 20'sinin (%87) başlangıç HIV-1 RNA veya HIV-1 RNA <400 c/mL'sinde 24. haftada >1 log10 c/mL düşüş gözlenmiştir. Dört hastada ise virolojik yanıtsızlık mevcuttur. Bu hastaların hiçbirinde virolojik yanıtsızlık zamanında İNİ direncine rastlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

TRIUMEQ tabletin dolutegravir monoterapisine ve abakavir/lamivudin sabit doz kombinasyon tabletine (ABC/3TC FDC) biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu, sağlıklı kişilerde (n=66) 1x50 mg dolutegravir tablet ile 1x600 mg abakavir/300 mg

lamivudin tablete (aç karnına) kıyasla, tek doz 2 yönlü TRIUMEQ çapraz biyoeşdeğerlik çalışmasında elde edilmiştir. TRIUMEQ tablet üzerinde çok yağlı yiyeceklerin etkisi, bu çalışmada bir alt grup içerisinde değerlendirilmiştir (n=12). Aç karına alınan tablete kıyasla, TRIUMEQ'in çok yağlı yiyecekler ile birlikte alınmasından sonra dolutegravirin plazma Cve EAA değeri, sırasıyla %37 ve %48 oranında artmış olup, bu durum klinik olarak anlamlı değildir (bkz. Emilim). Çok yağlı yiyecekler ile birlikte TRIUMEQ uygulamasını takiben abakavir ve lamivudin plazma maruziyeti üzerindeki etkisi, ABC/3TC FDC ile gözlenen etkilere benzerdir. Bu bulgular, TRIUMEQ'in yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabileceğini göstermektedir.

Dolutegravir, lamivudin ve abakavirin farmakokinetik özellikleri aşağıda açıklanmaktadır. Emilim:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudin oral uygulamayı takiben hızlıca emilir. Dolutegravirin

mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir. Oral abakavir ve lamivudinin mutlak biyoyararlanımı, erişkinlerde sırasıyla yaklaşık %83 ve %80-85'tir. Maksimum serum konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dolutegravir için yaklaşık 2-3 saat (tablet formülasyonu için doz sonrası), abakavir için 1,5 saat ve lamivudin için 1,0 saattir.

Sağlıklı kişiler ve HIV-1 ile enfekte hastalar arasında dolutegravir maruziyeti genel olarak benzer olmuştur. HIV-1 ile enfekte erişkinlerde günde bir kere dolutegravir 50 mg'yi takiben, kararlı hal farmakokinetik parametreleri, popülasyon farmakokinetik analizlerine göre (geometrik ortalama [%CV]), EAA= 53,6 (27) mcg.saat/mL, C= 3,67 (20) mcg/mL ve C= 1,11 (46) mcg/mL'dir. Tek doz abakavir 600 mg'yi takiben ortalama (CV) C= 4,26 mcg/mL (%28) ve ortalama (CV) EAA= 11,95 mcg.saat./mL (%21) şeklindedir. Yedi gün boyunca günde bir kere 300 mg lamivudinin çoklu oral uygulamasını takiben, ortalama (CV) kararlı hal C= 2,04 mcg/mL (%26) ve ortalama EAA= 8,87 mcg.saat./mL (%21)'dir.

TRIUMEQ'in yağ açısından zengin bir öğünle uygulanmasını takiben dolutegravirin plazma

Cve EAA değeri, aç karnına TRIUMEQ uygulamasını takiben olana kıyasla, sırasıyla

%37 ve %48 daha yüksektir. Abakavir için Cdeğerinde %23 azalma görülürken, EAA değişmemiştir. Lamivudin maruziyeti aç ve tok karnına benzerdir. Bu bulgular TRIUMEQ'in aç veya tok karnına alınabileceğini göstermektedir.

Dağılım:

Dolutegravirin görünen dağılım hacmi (süspansiyon formülasyonunun uygulamasını takiben, Vd/F), 12,5 L olarak hesaplanmıştır. Abakavir ve lamivudin ile yapılan intravenöz çalışmalarda, bu maddelerin ortalama görünen dağılım hacmi sırasıyla 0,8 ve 1,3 L/kg olarak bildirilmiştir.

In vitro verilere dayanarak, dolutegravir insan plazma proteinlerine yüksek oranda (>99) bağlanır. Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması dolutegravir konsantrasyonundan bağımsızdır. İlaç ile ilişkili total kan ve plazma radyoaktivite konsantrasyon oranı 0,441 ila 0,535 arasında değişmektedir. Bu durum kan hücre komponentlerinde minimum düzeyde radyoaktivite ilişkisi olduğunu göstermektedir. Dolutegravirin plazmada bağlanmamış fraksiyonu, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda görüldüğü üzere, düşük serum albümin düzeylerinde (<35 g/L) artar. In vitro plazma proteinine bağlanma çalışmaları, abakavirin tedavi konsantrasyonlarında insan plazması proteinlerine yalnızca düşük veya orta

derecede (yaklaşık %49) bağlandığını göstermektedir. Lamivudin ise, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellikler gösterir ve in vitro ortamda düşük plazma protein bağlanma kapasitesi sergiler (<%36).

Dolutegravir, abakavir ve lamivudin beyin-omurilik sıvısında (BOS) mevcuttur.

Daha önce tedavi edilmemiş ve dolutegravir ve abakavir/lamivudin rejimi verilen 13 hastada, beyin-omurilik sıvısındaki ortalama dolutegravir konsantrasyonu 18 ng/mL olarak bulunmuştur (bu oran bağlanmamış plazma konsantrasyonu ile kıyaslanabilir düzeyde olup, IC'den fazladır). Abakavir çalışmaları, BOS-plazma EAA oranının %30 ile %44 arasında değiştiğini göstermektedir. Pik konsantrasyonların gözlenen değeri, günde iki kere abakavir 600 mg ile 0,08 mcg/mL ila 0,26 mcM'lik abakavirin ICdeğerinden 9 kat fazladır. Oral uygulamayı takiben 2-4 saatte ortalama BOS/serum lamivudin konsantrasyon oranı yaklaşık

%12 olarak bildirilmiştir. Lamivudinin merkezi sinir sistemine (MSS) gerçek penetrasyon derecesi ve bunun ilacın klinik etkililiği ile olan ilişkisi bilinmemektedir.

Dolutegravir hem kadın hem de erkek genital yolunda bulunmuştur. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajina dokusundaki EAA değeri, kararlı durumda karşılık gelen plazmadaki değerin %6-10'u olmuştur. Meni ve rektal dokudaki EAA değeri ise, kararlı durumda karşılık gelen plazmadaki değerin, sırasıyla %7 ve %17'si olmuştur.

Biyotransformasyon:

Dolutegravir primer olarak minör CYP3A bileşiği ile UGT1A1 aracılığıyla metabolize olur (insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si). Dolutegravir, plazma dolaşımında bulunan ana bileşiktir; değişmemiş etkin maddenin renal atılımı düşüktür (dozun

<%1'i). Toplam oral dozun %53'ü feçes ile değişmeden atılır. Bunun tümünün veya bir kısmının emilmeyen etken maddeye veya bağırsak lümeninde ana bileşiği oluşturmak için bozunabilen glukuronidat konjügatının biliyer atılımına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Dolutegravirin eter glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun %3,6'sı) ve benzilik karbon oksidasyonu ile meydana gelen metabolit ile (toplam dozun %3,0'ı) gösterildiği üzere, toplam oral dozun %32'si idrar ile atılır.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize olur ve uygulanan dozun yaklaşık

%2'si değişmeden renal yolla atılır. İnsanlarda metabolizmanın primer yolakları, dozun yaklaşık %66'sına denk gelen, 5'-karboksilik asit ve 5'-glukuronid üretimi için alkol dehidrogenaz ve glukuronidasyondur. Bu metabolitler idrar ile atılır.

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yolunu oluşturur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş olarak renal yolla elimine edilir. Lamivudinin hepatik metabolizmasının küçük oranda olması (%5-10) nedeniyle, lamivudin ile diğer ilaçlar arasında metabolik etkileşim gelişmesi ihtimali düşüktür.

İlaç etkileşimi:

In vitro olarak dolutegravirin, sitokrom P(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 ya da UGT2B7 enzimleri veya Pgp, BCRP,

BSEP, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, çoklu ilaç direnci ilişkili protein 2 (MRP2) veya MRP4 taşıyıcıları için doğrudan inhibisyon göstermemiştir ya da zayıf inhibisyon (IC>50 μM) göstermiştir. In vitro olarak dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 ya da CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu verilere dayanarak, dolutegravirin

majör enzimlerin ya da taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiklerini etkilemesi beklenmez (bkz. Bölüm 4.5).

In vitro olarak dolutegravir, insan OATP 1B1, OATP 1B3 ya da OCT 1 substratı değildir.

In vitro olarak abakavir CYP enzimlerini (CY1A1 ve CYP3A4'ten (sınırlı potansiyel) dışında, bkz. Bölüm 4.5) inhibe etmemiş veya indüklememiştir; OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP ve P-gp veya MATE2-K'ye zayıf inhibisyon göstermiş veya hiç inhibisyon sergilememiştir. Bu nedenle, abakavirin bu enzim veya taşıyıcıların substratı olan ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Abakavir önemli ölçüde CYP enzimleri tarafından metabolize edilmez. In vitro olarak

abakavir; OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 veya

MRP4'ün substratı değildir. Bu nedenle, bu taşıyıcıları etkileyen ilaçların abakavir plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

In vitro olarak lamivudin, CYP enzimlerini (örneğin; CYP3A4, CYP2C9 veya CYP2D6) inhibe etmemiş veya indüklememiştir; OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 veya MATE2-K'ye zayıf inhibisyon göstermiş veya hiç inhibisyon sergilememiştir. Bu nedenle, lamivudinin bu enzim veya taşıyıcıların substratı olan ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Lamivudin önemli ölçüde CYP enzimleri tarafından metabolize edilmez. Eliminasyon:

Dolutegravirin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Popülasyon farmakokinetik analizinde görünen oral klirens (CL/F), HIV ile enfekte hastalarda yaklaşık 1 L/saat'tir.

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü 1,5 saattir. İntraselüler aktif kısım karbovirtrifosfatın (TP) geometrik ortalama terminal yarılanma ömrü kararlı durumda 20,6 saattir. Günde iki kez oral yolla abakavir 300 mg'nin çoklu dozlarını takiben anlamlı bir ilaç birikimi olmamıştır. Abakavirin atılımı, oluşan metabolitlerin esas olarak idrarla atıldığı karaciğer metabolizması ile gerçekleşir. Uygulanan abakavir dozunun yaklaşık %83'ü idrarda metabolitler ile değişmemiş abakavir şeklindedir; gerisi feçesle atılır.

Gözlemlenen lamivudin eliminasyon yarı ömrü 18 ila 19 saattir. Günde bir kere lamivudin 300 mg verilen hastalarda, lamivudin-TP'nin terminal intraselüler yarılanma ömrü 16 ila 19 saattir. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi yaklaşık 0,32 l/saat/kg'dır ve ağırlıklı olarak organik katyonik transport sistemi yoluyla renal klirens (>%70) ile sağlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda, böbrek fonksiyon bozukluğunun lamivudin eliminasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <30 ml/dk olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doz ve formülasyona bağlıdır. Tablet formülasyonun oral uygulamasını takiben genel olarak dolutegravir doğrusal olmayan bir farmakokinetik sergilemiştir; 2'den 100 mg'a kadar plazma maruziyetinde dozla orantılı artışlardan daha düşük değerler gözlenmiştir; diğer yandan, tablet formülasyonu için dolutegravirde 25 mg'dan 50 mg'a kadar olan dozlarda maruziyet dozla orantılı

görünmektedir. Lamivudin ve abakavir terapötik doz aralığının üzerinde doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

Randomize, doz aralığı çalışmasında, dolutegravir monoterapi alan HIV-1 enfekte olgularda (ING111521), 50 mg dozun 11. gününde, HIV-1 RNA'da ortalama 2,5 logazalmayla hızlı ve doza bağımlı antiviral aktivite görülmüştür. 50 mg grubun son dozundan 3 ila 4 gün sonrasına kadar bu antiviral cevap devam etmiştir.

İntraselüler farmakokinetikler:

Terminal karbovir-TP geometrik ortalama intraselüler yarılanma ömrü 20,6 saat olmuştur. Abakavirin geometrik ortalama plazma yarılanma ömrü ise, 2,6 saat olmuştur. Günde bir kere lamivudin 300 mg ile tedavi edilen hastalarda, plazma yarılanma ömrü 5-7 saat iken, lamivudin-TP'nin terminal intraselüler yarılanma ömrü 16-19 saate yükselmiştir. Bu veriler, HIV ile enfekte hastaların tedavisinde günde bir kere lamivudin ve abakavir'in kullanımını destekler niteliktedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetik verileri ayrı ayrı elde edilmiştir.

Dolutegravir primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve atılır. 50 mg'lik tek bir dolutegravir dozu orta düzeyde (Child-Pugh kategori B) karaciğer yetmezliği olan 8 hastaya ve eşleştirilmiş 8 sağlıklı erişkin kontrole verilmiştir. Plazmadaki toplam dolutegravir konsantrasyonu benzer olsa da, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dolutegravir maruziyetinde 1,5 ila 2 kat artış gözlemlenmiştir. Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin dolutegravir farmakokinetikleri üzerindeki etkisi henüz çalışılmamıştır.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif düzeyde (Child-Pugh skoru 5-6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda 600 mg'lik tek doz abakavirin farmakokinetikleri araştırılmıştır. Elde edilen bulgular, abakavir EAA değerinde ortalama 1,89 [1,32; 2,70] katlık, yarılanma ömründe ise 1,58 [1,22; 2,04] katlık bir artış olduğunu göstermiştir. Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda, abakavir maruziyetinin çok değişken olması nedeniyle, dozun azaltılmasına ilişkin herhangi bir öneride bulunmak mümkün değildir.

Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiklerinin karaciğer fonksiyon bozukluğu ile anlamlı düzeyde etkilenmediğini göstermektedir.

Abakavire ilişkin elde edilen verilere dayanarak, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan

hastalarda TRIUMEQ kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetik verileri ayrı ayrı elde edilmiştir.

Değişmemiş etkin maddenin renal klirensi, dolutegravirin atılımının minör bir yolunu oluşturur. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dk) olan hastaların katıldığı dolutegravir farmakokinetik çalışmasında, şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dk) olan ve eşleştirilmiş sağlıklı kontroller arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik farklılığa rastlanmamıştır. Dolutegravir diyaliz hastaları üzerinde çalışılmamış olmakla birlikte, maruziyet farklılıkları beklenmez.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve uygulanan dozun yaklaşık

%2'si değişmeden renal yolla atılır. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda abakavirin farmakokinetikleri böbrek fonksiyonu normal olan hastalarınkine benzerdir.

Lamivudin çalışmaları, plazma konsantrasyonlarının (EAA) azalmış klirense bağlı olarak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda arttığını göstermektedir.

Lamivudine ilişkin elde edilen verilere göre, kreatinin klirensi <30 mL/dk olan hastalarda

TRIUMEQ'in kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

HIV-1 ile enfekte olan erişkinlerdeki veriler kullanılarak yapılan dolutegravirin popülasyon farmakokinetiği analizi, yaşın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanımı üzerine sınırlı farmakokinetik verisi mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1 ile enfekte olan ve daha önce ART verilmiş 10 adolesanın (12-17 yaş) katıldığı dolutegravir farmakokinetik çalışmaları günde bir kere 50 mg dolutegravirin, günde bir kere dolutegravir 50 mg verilen erişkinlerde gözlenen düzeyde maruziyete neden olduğu belirlenmiştir.

Günde bir kere 600 mg abakavir ve 300 mg lamivudin ile tedavi edilen adolesan popülasyona ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Farmakokinetik parametreler erişkinlerde bildirilen veriler ile kıyaslanabilir düzeydedir.

İlaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmler:

İlaç metabolize eden enzimlerde dolutegravir farmakokinetiklerinin klinik olarak anlamlı düzeyde değiştiğini gösteren ortak polimorfizm varlığına ilişkin bir kanıt yoktur. Sağlıklı kişilerin katıldığı klinik çalışmalardan elde edilen farmakogenomik verilerinin kullanıldığı bir meta-analizde, UGT1A1 ile normal metabolizma ile ilişkili genotipe sahip olanlara (n=41) kıyasla, zayıf dolutegravir metabolizmasına işaret eden UGT1A1 (n=7) genotipli katılımcılarda dolutegravir klirensi %32 oranında düşerken, EAA değeri %46 oranında yükselmiştir.

Cinsiyet:

Faz IIb ve Faz III erişkin çalışmalarından havuzlanmış farmakokinetik verilerle gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Cinsiyetin farmakokinetik

parametreler üzerindeki etkisine göre dolutegravir, abakavir veya lamivudin dozlarının

ayarlanması gerekmemektedir.

Irk:

Faz IIb ve Faz III erişkin çalışmalarından toplanmış farmakokinetik verilerle gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, ırkın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Tek doz oral uygulamayı takiben izlenen dolutegravir farmakokinetikleri, Japon katılımcılarda ve Batılı (ABD) katılımcılarda benzer bulunmuştur. Irkın farmakokinetik parametreler üzerindeki etkisine göre dolutegravir, abakavir veya lamivudin dozlarının ayarlanması gerekmemektedir.

Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, eş zamanlı HCV enfeksiyonunun dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Eş zamanlı HBV enfeksiyonuna ilişkin sınırlı sayıda farmakokinetik veri mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.