TRIZIVIR 60 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozid analogları ATC kodu: JO5A R04

Etki Mekanizması:

Abakavir, lamivudin ve zidovudin nükleozid analoglarının revers transkriptaz inhibitörleridir ve HIV-1 ile HIV-2’in etkili seçici inhibitörleridir.

Bu üç tıbbi ürün de sırayla intraselüler kinazlar tarafından 5’-trifosfat (TP) biçimlerine metabolize olurlar. Lamivudin-TP, abakavir-TP ve zidovudin-TP HIV revers transkriptaz enzimi için birer substrat ve kompetitif inhibitördür. Ancak, bunların esas antiviral etkinlikleri monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek zincir yapısını sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Abakavir, lamivudin ve zidovudin trifosfatları konakçı hücrenin DNA polimerazları için çok daha az afinite göstermektedir.

Lamivudinin zidovudin ile birlikte son derece sinerjik olduğu ve hücre kültüründe HIV replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Abakavir in vitro olarak zidovudin ile birlikte sinerji göstermektedir ve abakavirin etkisi lamivudin ile birlikte kullanıldığında additiftir.

Farmakodinamik Etki: In vitro rezistansı:

Abakavire dirençli HIV-1 izole suşları in vitro olarak seçilmiş ve bunlarda revers transkriptaz (RT) kodon bölgesinde (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları) spesifik genotipik değişiklikler bulunmuştur. Abakavire karşı viral direnç in vitro ve in vivo olarak göreceli yavaş gelişmektedir. Bu doğal haldeki virüslere göre, klinik olarak anlamlı bir seviye olan, IC50 değerinde sekiz kat artış sağlayacak çok sayıda mutasyon gerektirmektedir. Abakavire karşı dirençli olan izole suşlar aynı zamanda lamivudine, zalsitabin’e ve/veya didanozine karşı da azalmış duyarlılık gösterebilir, fakat zidovudine ve stavudine karşı olan duyarlılıkları devam eder. Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile başlanan tedavideki olası başarısızlık sadece M184V ile ilişkilidir, bundan dolayı ikinci rejim olarak birçok terapötik opsiyon ile tedavi sürdürülebilir.

Abakavir, lamivudin ya da zidovudin ve proteaz inhibitörleri veya non nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz-direnç gelişme olasılığı yoktur. Diğer nükleozid inhibitörleri ile önceden tedavi edilen ve onlara karşı dirençli olan, kontrol edilmeyen viral replikasyonun bulunduğu hastalardan klinikte elde edilen izole edilmiş suşlarda abakavire karşı hassasiyetin azaldığı gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda abakavir, lamivudin ve zidovudin üçlü kombinasyonu, lamivudine ve zidovudine kıyasla 48 hafta boyunca viral yük yanıtının devamlılığı bakımından üstündür. Benzer hasta popülasyonunda hastaların yaklaşık %70’inde antiviral cevabın 120 hafta boyunca devam ettiği gösterilmiştir.

Abakavir, lamivudin, zidovudin ve efavirenz kombinasyonuyla tedavi edilen daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda viral yükün saptanamadığı (<400 kopya/ml) hastaların oranı yaklaşık %90’dı. Bunların %80’inin viral yükü 24 haftalık tedaviyi takiben 50 kopya/ml’den azdır.

Daha önce tedavi görmemiş olan hastalar üzerinde yapılan 48 haftalık çift kör klinik çalışmanın temel etkinlik analizlerinde abakavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonunun, indinavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu ile eşdeğer antiviral etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. Başlangıç plazma HIV-1 RNA seviyeleri 100.000 kopya/ml’nin üzerinde olan hastalarda yapılan sekonder analizlerde, indinavir içeren kombinasyonu alan hastalarda daha kuvvetli yanıt elde edilmiştir. Başlangıç plazma HIV-1 RNA seviyeleri 100.000 kopya/ml’nin altında olan hastalar, her iki tedaviye de eşdeğer yanıt vermiştir.

Daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde yapılan 16 haftadan uzun süren klinik çalışmada abakavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu, nelfinavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu ile benzer antiviral etki göstermiştir.

Başlangıç viral yükü düşük hastalarda (5000 kopya/ml’den az) ve antiretroviral tedaviye orta derecede maruz kalanlarda, daha önceki lamivudin ve zidovudin içeren tedaviye abakavir ilave edilmesi 48 haftada viral yük üzerinde orta derecede etki meydana getirmiştir. Daha önce yoğun tedavi gören hastalarda, diğer tedavilerde başarı sağlayamayan hastalarda

3 ...

veya hastalığı ilerlemiş olanlarda (CD4 hücreleri 50 hücre/mm ’ten az olan) TRİZİVİR kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Daha önce yoğun tedavi gören hastalarda bu nükleozid kombinasyonunun yararlarının derecesi, abakavire, lamivudine ve zidovudine çapraz direnci olan HIV varyantları için seçilmiş olan önceki tedaviye ve onun süresine bağlı olacaktır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Abakavir, lamivudin ve zidovudin oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan çabuk ve iyi biçimde absorbe edilir. Oral lamivudinin, abakavirin ve zidovudinin yetişkinlerdeki mutlak biyoyararlanımı sırasıyla yaklaşık %80-85, %83 ve %60-70’dir.

HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar ile yapılan bir farmakokinetik çalışmada, abakavir, lamivudin ve zidovudinin kararlı durum farmakokinetik parametreleri, yalnızca TRİZİVİR ya da Combivir ve Ziagen kombinasyonu uygulanmış olsa da benzer çıkmış ve bu değerler sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen TRİZİVİR’in biyoeşdeğerlilik çalışmasında elde edilen değerlerle aynı bulunmuştur.

Combivir ile birlikte alınan lamivudin 150 mg ve zidovudine 300 mg’ı karşılaştıran bir biyoeşdeğerlilik çalışması yapılmıştır. Absorpsiyon üzerinde yiyeceğin etkisi de çalışılmıştır. Combivirin aç karnına hastalara verildiğinde ayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg’a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Bir biyoeşdeğerlilik çalışmasında TRİZİVİR birlikte alınan lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg ve abakavir 300 mg ile karşılaştırılmıştır. Yiyeceğin absorpsiyon hızı ve büyüklüğü üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. EAA^ ve Cmaks bakımından TRİZİVİR’in ayrı ayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg ve abakavir 300 mg’a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Yiyecek TRİZİVİR’in absorpsiyon hızını azaltmış (Cmaks’ta hafif azalma (ortalama %18-32) ve Tmaks’ı arttırmış (yaklaşık 1 saat), fakat absorpsiyon büyüklüğünü değiştirmemiştir (EAA,). Bu değişikliklerin klinik olarak önemi yoktur ve TRİZİVİR yiyecekle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin sırasıyla 0.8, 1.3 ve 1.6 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin tedavi dozu aralığında lineer farmakokinetik özellikler ve majör plazma proteini olan albümine sınırlı bir bağlanma (<%36 serum albümin in vitro) göstermektedir. Zidovudinin plazma proteinine bağlanması %34 ila %38 arasında değişir. In vitro plazma proteinine bağlanma çalışmaları, abakavirin tedavi konsantrasyonlarında insan plazması proteinlerine yalnızca düşük veya orta derecede (yaklaşık %49) bağlandığını göstermektedir. Bu da diğer tıbbi ürünlerin plazma proteinine bağlanmasını engelleyerek etkileşim gösterme ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir. TRİZİVİR’in, proteinlerin bağlanmasını engelleyerek ilaç etkileşimine yol açması beklenmez.

Veriler, abakavir, lamivudin ve zidovudinin santral sinir sistemine (SSS) geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama BOS/serum lamivudin ve zidovudin konsantrasyonları oranları sırasıyla 0.12 ve 0.5’tir. Lamivudinin MSS’ne ne oranda geçtiği ve bunun klinik etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir.

HIV ile enfekte hastalarda yapılan çalışmalar BOS’un, plazma EAA’ya oranının %30 ila %44 arasında olan değeri ile abakavirin serebrospinal sıvıya (BOS) iyi penetre oluduğunu göstermektedir. Bir faz I farmakokinetik çalışmada, günde 2 kez 300 mg abakavir uygulanmasını takiben abakavirin BOS’a penetrasyonu araştırılmıştır. Uygulamadan 1.5 saat sonra BOS’ta ulaşılan ortalama abakavir konsantrasyonu 0.14 ^g/ml olmuştur. Günde 2 kez 600 mg kullanılan başka bir farmakokinetik çalışmada, abakavir BOS konsantrasyonu zamanla artış göstererek dozdan 0.5-1 saat sonra 0.13 ^g/ml’dan 3-4 saat sonra 0.74 ^g/ml’ye artmıştır. Doruk konsantrasyonlara her zaman 4 saatte ulaşılmamakla beraber gözlenen değerler 0.08^g/ml veya 0.26 ^M abakavir IC50’sinden 9 kat fazladır.

Biyotransformasyon:

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yolunu oluşturur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş olarak renal yolla elimine edilir. Lamivudinin hepatik metabolizmasının küçük oranda olması (%5-10) ve plazmaya düşük oranda bağlanması nedeniyle, lamivudin ile diğer ilaçlar arasında metabolik etkileşim gelişmesi ihtimali düşüktür.

Zidovudinin hem plazmadaki, hem de idrardaki majör metaboliti 5’-glukuronid’dir. Uygulanan dozun yaklaşık %50-80’i idrarla atılır. İntravenöz dozun uygulanmasından sonra zidovudinin bir metaboliti olarak 3’-amino-3’-deoksitimidin (AMT) saptanmıştır. Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur ve uygulanan dozun yaklaşık %2’si değişmeyen bir bileşen şeklinde böbrek yoluyla atılır. İnsandaki primer metabolizma yolları alkol dehidrojenaz ve glukuronidasyondur. Bu metabolik yollarla 5’-karboksilik asit ve 5’-glukuronid oluşur. Bunlar idrarla atılan dozun yaklaşık %66’sını oluşturmaktadırlar.

Eliminasyon:

Lamivudin eliminasyonu yarı ömrünün 5 ila 7 saat arasında olduğu görülmüştür. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi yaklaşık 0.32 l/saat/kg’dır ve ağırlıklı olarak organik katyonik transport sistemi yoluyla renal klirens (>%70) ile sağlanır. Böbrek bozukluğu olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda böbrek fonksiyonu bozukluğunun lamivudin eliminasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

İntravenöz zidovudin ile yapılan çalışmalarda, ortalama terminal plazma yarı ömrü 1.1 saat ve ortalama sistemik klerens 1.6 l/saat/kg olarak bulunmuştur. Zidovudinin renal klerensinin 0.34 l/saat/kg olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile böbrekler tarafından gerçekleştirildiğini gösterir. İlerlemiş böbrek yetmezliği bulunan hastalarda zidovudin konsantrasyonları artmıştır.

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü 1.5 saattir. Günde iki kez 300 mg dozunda oral yolla uygulanan abakavirin çoklu dozlarından sonra anlamlı bir ilaç birikimi olmamıştır. Abakavirin atılımı, oluşan metabolitlerin esas olarak idrarla atıldığı karaciğer metabolizması ile gerçekleşir. Uygulanan abakavir dozunun yaklaşık %83’ü idrarda metabolitler ile değişmemiş abakavir şeklindedir; gerisi feçesle atılır.

Hastalıklardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Böbrek bozukluğu olan hastalardaki çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun azalmış renal klerensten ötürü böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50ml/dak’dan az olan hastalarda doz azaltılması gerekir. İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonlarında artış gösterilmiştir. Abakavir başlıca karaciğerden metabolize olur, %2’den azı idrarla değişmeden atılır. Abakavirin farmakokinetiği son evre böbrek yetersizliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonlu hastalardaki gibidir.

Lamivudinin ve zidovudinin dozaj ayarlamaları gerekli olabileceği için böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalara (kreatinin klerensi 50 ml/dak’dan az olanlar) abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatlarının ayrı ayrı uygulanması gerekebilir.

Hepatik yetmezlik:

TRİZİVİR’in karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı hakkında veri yoktur. Sirozlu hastalardan elde edilen sınırlı veriler, azalmış glukuronidasyon nedeniyle, karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi oluşabileceğini düşündürmektedir. Orta ve şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli derecede etkilenmediğini göstermektedir.

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur. Abakavirin farmakokinetiği hafif karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh skoru 5-6) hastalarda çalışılmıştır. Sonuçlar, abakavir EAA değerinde ortalama 1.89 misli bir artış ve abakavir yarılanma ömründe 1.58 misli artış olduğunu göstermiştir. Metabolitlerin EAA değerleri karaciğer hastalığında değişmemiştir. Bununla beraber, bunların oluşum ve eliminasyon hızları azalmıştır. Bu nedenle hafif karaciğer bozukluğu olanlarda abakavir dozunun azaltılması gerekmektedir.

Orta ve şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda abakavir farmakokinetiği çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta grubunda uygulanması kontrendikedir. (bkz. Kontrendikasyonlar).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanların lamivudin, abakavir ve zidovudin kombinasyonu ile yapılan tedavileri ile ilgili preklinik veri yoktur. Bu üç tıbbi ürünün klinik olarak ilişkili toksikolojik etkileri anemi, nötropeni ve lökopenidir.

• Karsinojenez, mutajenez

Bakteriyel testlere göre ne lamivudin ve abakavir ne de zidovudin mutajeniktir ancak birçok nükleozid analoğu gibi fare lenfoma testi gibi in vitro memeli testlerinde aktivite gösterirler. Bu diğer nükleozid analoglarının bilinen aktiviteleri ile uyumludur.

İn vivo çalışmalarda lamivudin herhangi bir genotoksik aktivite göstermemiştir. Bununla birlikte abakavir ve zidovudin farelerde yapılan mikronükleus testinde klastojenik etki göstermişlerdir. Zidovudin tedavisi gören AIDS’li hastalarda alınan perifer kan lenfositlerinde yüksek miktarda kromozom kırılması olduğu gözlenmiştir. Bir pilot çalışma, zidovudinin HIV-1 enfeksiyonunun tedavi etmek amacıyla ya da anneden çocuğa viral bulaşmayı önlemek amacıyla alan hamile kadınlar dahil yetişkinlerde lökosit nükleer DNA’sına yerleştiğini göstermiştir. Zidovudin ile tedavi edilen annelerin bebeklerinde zidovudin kordon kanı lökositlerinin DNA’sına da yerleşmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Lamivudin herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemektedir.

Fare ve sıçanlarda zidovudin ile yapılan oral karsinojenite çalışmalarında geç oluşan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Ardından yapılan intravajinal karsinojenite çalışması vajinal tümörlerin rodent vajina epitelyumunun uzun süre yüksek konsantrasyonda metabolize olmamış zidovudin içeren idrara maruz kalmasının sonucu olarak oluştuğu hipotezini doğrulamaktadır. Bunun dışında iki türün her iki cinsinde de zidovudin ile ilişkili başka tümör oluşumları gözlenmemiştir.

İlave olarak, farelerde iki transplasental karsinojenite çalışması yapılmıştır. US Ulusal Kanser Enstitüsünde yapılan çalışmaların birinde gebe farelere gebeliğin 12. gününden 18. gününe kadar tolere edilebilen maksimum dozda zidovudin uygulanmıştır. Yüksek doz seviyesine (420 mg/kg vücut ağırlığı) maruz kalan yavrunun doğumdan 1 yıl sonra akciğer, karaciğer ve dişi üreme kanalındaki tümör insidansında artış olmuştur.

İkinci çalışmada, farelere gebeliğin 10. gününden başlanarak 24 ay boyunca 40 mg/kg dozuna kadar zidovudin uygulanmıştır. Tedavi ile ilişkili bulgular, standart oral karsinojenitesi çalışmasında görülen insidansı ve başlangıç zamanı benzer olan, geç görülen vajinal epitelyal tümörlerle sınırlıdır. Bu yüzden ikinci çalışma zidovudinin transplasental karsinojen olarak aktivite gösterdiğine dair kanıt sağlamamıştır.

Fare ve sıçanlarda abakavirin oral yolla uygulandığı karsinojenisite çalışmaları, malignant ve malignant olmayan tümörlerin insidansında bir artış olduğunu göstermiştir. Malignant tümörler her iki türde de erkeklerde preputial bezlerde dişilerde de klitoris bezlerinde ve dişi sıçanlarda karaciğer, mesane, lenf düğümleri ve deri altında oluşmuştur. Bu tümörlerin büyük çoğunluğu, farelerde 330 mg/kg/gün ve sıçanlarda 600 mg/kg/gün olan yüksek abakavir dozlarında oluşmuştur. Bu doz düzeyleri insanlarda beklenen sistemik maruziyetin 24 - 32 katına eşittir. 110 mg/kg dozunda oluşan preputial bez tümörü istisnadır. Bu insanda beklenen sistemik maruziyetin 6 katına eşdeğerdir. İnsanlarda bu bezin yapısal karşılığı yoktur. İnsanlarda karsinojenik potansiyeli bilinmediğinden, bu veriler klinik yararlarının insanlardaki karsinojenik risk potansiyelinden daha ağır bastığını ortaya koymaktadır.

• Üreme toksikolojisi

Hayvanlarda yapılan reproduktif toksisite çalışmalarında, lamivudin, abakavir ve zidovudinin plesentayı geçtikleri gösterilmiştir.

Yapılan hayvan çalışmalarında lamivudinin teratojenik olmadığı ancak tavşanlarda insanlarda elde edilene kıyasla nispeten daha düşük olan sistemik maruziyet seviyesinde erken embriyonik ölümlerde artışa neden olduğuyla ilgili kanıtlar gösterilmiştir. Sıçanlarda bu etki çok yüksek sistemik maruziyet seviyesinde bile gözlenmemiştir.

Zidovudinin her iki tür üzeride de benzer etkisi vardır ancak sadece çok yüksek sistemik maruz kalma seviyesindedir. Sıçanlara organojenez sırasında maternal olarak toksik dozda zidovudinin verilmesi malformasyon insidansında artış ile sonuçlanmıştır, ancak düşük dozlarda fötal anormalliklerle ilgili bir kanıt gözlenmemiştir.

Abakavir sadece sıçanlarda, 500 mg/kg/gün ve daha yüksek maternal toksik dozlarında verildiğinde gelişmekte olan embriyo ve fetüs üzerinde toksik etki göstermiştir. Bu doz EAA’ya göre insanlardaki terapötik maruziyetin 32-35 katına eşdeğerdir. Bulgular, fetal ödem, varyasyon ve malformasyonlar, rezorpsiyonlar, fetal vücut ağırlığında azalma ve ölü doğumlarda artışı içermektedir. Prenatal ve postnatal gelişme üzerinde etkinin olmadığı doz 160 mg/kg/gün’dür. Bu doz insanlardaki maruziyetin yaklaşık 10 katına eşdeğerdir. Benzer bulgular tavşanlarda gözlenmemiştir.

Sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmaları, lamivudinin, abakavirin ve zidovudinin dişi veya erkek sıçanlarda fertilite üzerine etkisinin olmadığını göstermiştir.

• Hayvan toksisitesi ve /veya farmakolojisi

2 yıl abakavir uygulanmasını takiben sıçan ve farelerin kalplerinde hafif miyokardiyal dejenerasyon gözlenmiştir. Sistemik maruziyet, insanlarda beklenen sistemik maruziyetin 7 -24 misline eşdeğerdir. Bu bulgunun klinik ilişkisi saptanmamıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.