4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

TRULICITY yeterince kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus'lu yetişkin hastaların tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak endikedir:

intolerans ya da kontrendikasyonlar nedeniyle metformin kullanmaya uygun olmayan hastalarda monoterapi olarak

diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkiler ve çalışılan popülasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları için Bölüm 4.4, Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Monoterapi:

Önerilen doz haftada bir kez 0,75 mg'dır.

İlave tedavi:

Önerilen doz haftada bir kez 1,5 mg'dır.

Hassas durumdaki popülasyonlarda haftada bir kez 0,75 mg'lık doz başlangıç için uygun kabul edilebilir.

TRULICITY mevcut metformin ve/veya pioglitazon tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya pioglitazonun güncel dozu aynen sürdürülebilir. TRULICITY mevcut metformin ve/veya sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörleri (SGLT2i) tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya SGLT2i güncel dozu aynen sürdürülebilir. Mevcut sülfonilüre ya da insülin tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

TRULICITY kullanımı sırasında hastanın kan şekerini izlemesine gerek yoktur. Özellikle TRULICITY tedavisi başlatıldığında ve insülin azaltıldığında, sülfonilüre ya da insülin dozunu ayarlamak için kan şekeri izlemesi yapmak gerekir. İnsülin dozu azaltımı için aşamalı bir yaklaşım önerilmektedir.

Atlanmış dozlar

Bir doz atlandığında, bir sonraki planlı doza kadar olan süre 3 gün (72 saat) ya da daha fazla ise, dozun mümkün olduğunca kısa sürede alınması gerekir. Bir sonraki doza kadar 3 günden (72 saat) az süre kaldığında, kaçırılmış doz atlanmalı ve bir sonraki doz düzenli plana uygun şekilde uygulanmalıdır. Her iki durumda da, hastalar daha sonra haftada bir doz uygulama gerektiren düzenli doz çizelgesine geri dönebilirler.

Uygulama şekli:

TRULICITY karın, uyluk ya da üst koldan subkütan enjeksiyon ile uygulanır. İntravenöz ya da intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Doz günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına uygulanabilir.

Haftalık uygulama sırasında gerektiğinde uygulama günü değiştirilebilir; ancak bunun için son dozun en az 3 gün (72 saat) önce uygulanmış olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliğine (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı (eGFR)< 90 ila ≥15 ml/dak/1,73 m) sahip hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Son evre böbrek hastalığı (<15 ml/dak/1,73 m) bulunan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan, bu popülasyonda TRULICITY önerilmemelidir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki çocuklarda dulaglutidin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dulaglutid veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin

neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tip 1 diabetes mellitus ya da diyabetik ketoasidoz

Dulaglutid tip 1 diabetes mellitus hastalarında ya da diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

Dulaglutid, insülinin yerine geçmez. İnsüline bağımlı hastalarda hızlı bir şekilde kesildikten veya insülin dozunun düşmesinden sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.2).

Şiddetli gastrointestinal hastalık

Dulaglutid, şiddetli gastropareziyi de içeren şiddetli gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda önerilmemektedir.

GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı gastrointestinal advers reaksiyonlara yol açabilir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda bunun dikkate alınması gerekir, zira bu tür etkiler (örn. bulantı, kusma ve/veya diyare) dehidrasyona bağlı olarak böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesine neden olabilir. Ciddi gastroparezis dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda dulaglutid kullanımı değerlendirilmediğinden, bu hastalarda dulaglutid önerilmez.

Tiroid C-hücre tümörü riski:

Erkek ve dişi sıçanlarda, yaşam boyu maruz kalma sonrasında, tiroid C-hücre tümörü (adenom ve karsinom) insidansında dozla ilgili ve tedavi boyunca dulaglutide bağımlı artış görülür. GLP-1 reseptör agonisti, klinik olarak ilgili maruziyet durumunda fare ve sıçanlarda tiroid C- hücre adenom ve karsinomlarını indüklemektedir. Dulaglutidin neden olduğu rodent tiroid C- hücre tümörlerinin insanlarla ilişkisi belirlenmediğinden, TRULICITY'nin insanlarda medüller tiroid kanseri (MTC) dahil tiroid C-hücre tümörlerine neden olup olmadığı bilinmemektedir,

TRULICITY ile tedavi edilen bir hastada bir MTC vakası rapor edilmiştir. Bu hastanın tedavi öncesi kalsitonin seviyesi normal üst limitin (ULN) yaklaşık 8 katı kadardır. Liraglutid (diğer GLP-1 reseptör agonisti) ile tedavi edilen hastalardaki MTC vakaları pazarlama sonrası dönemde rapor edilmiştir; bu raporlardaki veriler insanlarda MTC ve GLP-1 reseptör agonisti kullanımı arasındaki nedensel ilişkiyi saptamak ya da göz ardı etmek için yeterli değildir.

TRULICITY kişinin kendisinde ya da aile öyküsünde medüller tiroid kanseri (MTC) olan hastalarda ya da multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN 2) olan hastalarda kontrendikedir. TRULICITY kullanımı ile birlikte MTC potansiyel riski ile ilgili hastalara tavsiyede bulunulmalı ve hastalar tiroid tümörleri semptomları (örneğin boyunda kitle, disfaji, dispne, kalıcı ses kısıklığı) ile ilgili bilgilendirilmelidir.

Serum kalsitoninin rutin izlemi ya da tiroid ultrasonu kullanımı, TRULICITY ile tedavi edilen hastalarda MTC'nin erken tespit edilmesi için anlamlılığı belirsizdir. Serum kalsitonin testinin spesifitesinin düşük olması ve yüksek tiroid hastalığı insidansı nedeniyle kalsitonin düzeyi takibi ya da ultrason ile izlem gereksiz prosedür riskini artırabilir. Önemli ölçüde yükselmiş serum kalsitonin değerleri MTC'yi gösterebilir ve MTC'li hastaların kalsitonin değerleri genellikle >50 ng/l olur. Eğer kalsitonin ölçüldüyse ve yüksek bulunduysa hasta ayrıca değerlendirilmelidir. Fizik muayenede ya da boyun görüntülemede tiroid nodülü saptanan hastalar da daha detaylı değerlendirilmelidir.

Dehidrasyon

Bazı zamanlarda akut böbrek yetmezliğine ya da böbrek yetmezliğinin kötüleşmesine yol açan

dehidrasyon, dulaglutid ile tedavi edilen hastalarda, özellikle tedavi başlangıcında bildirilmiştir. Bildirilen advers böbrek reaksiyonlarının çoğu, bulantı, kusma, ishal veya

dehidrasyon geçiren hastalarda meydana gelmiştir. Dulaglutid ile tedavi edilen hastalar, özellikle gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilgili olarak olası dehidrasyon riski konusunda bilgilendirilmelidir ve sıvı tükenmesinin önüne geçmek için önlem alınmalıdır.

Akut pankreatit

GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı ile akut pankreatit gelişim riski arasında ilişki kurulmuştur. Klinik çalışmalarda, dulaglutid ile ilişkili akut pankreatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar akut pankreatitin tipik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatit kuşkusu olan vakalarda dulaglutid kesilmelidir. Pankreatit olduğu teyit edildiğinde, dulaglutid tedavisine yeniden başlanmamalıdır. Diğer akut pankreatit bulgu ve belirtilerinin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerdeki artış akut pankreatit göstergesi değildir (bkz. Bölüm 4.8).

Hipoglisemi

Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte dulaglutid kullanan hastalarda hipoglisemi riski artabilir. Sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması hipoglisemi riskini de azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Sodyum

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermezâ€�.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dulaglutid gastrik boşalmayı geciktirir ve oral yolla eş zamanlı olarak kullanılan ilaçların emilim hızını etkileme potansiyeline sahiptir. Aşağıda açıklanan klinik farmakoloji çalışmalarında, 1,5 mg'a kadar dulaglutid, oral yoldan verilerek test edilen ilaçların emilimini klinik olarak önemli bir derecede etkilememiştir.

Hızlı gastrointestinal emilimli veya uzatılmış salımlı oral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde dulaglutid alan hastalarda, özellikle dulaglutid tedavisi sırasında tıbbi ürün maruziyetinin değişme potansiyeli vardır.

Sitagliptin

1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ile birlikte uygulandığında sitagliptinin maruziyetinde değişiklik olmamıştır. İki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutid ile birlikte uygulandığında sitagliptinin EAAve Cdeğerlerinde yaklaşık olarak sırasıyla % 7,4 ve % 23,1 azalma olmuştur. Tek başına sitagliptin ile karşılaştırıldığında, dulaglutid ile birlikte kullanımdan sonra sitagliptinin tdeğeri yaklaşık 0,5 saat artmıştır.

Sitagliptin 24-saatin üzerinde bir dönemde DPP-4 üzerinde % 80'e yakın inhibisyona yol açabilmektedir. Sitagliptin ile birlikte dulaglutid (1,5 mg) kullanımı sonrasında dulaglutidin maruziyeti ve Cdeğeri sırasıyla olmak üzere yaklaşık % 38 ve % 27 artış göstermiştir; medyan tdeğerinde ise yaklaşık 24 saat artış gözlenmiştir. Bu nedenle, dulaglutid DPP-4 inaktivasyonuna karşı yüksek derecede koruma sağlamaktadır (bkz. Bölüm 5.1, Etki mekanizması). Artmış maruziyet, dulaglutidin kan glukoz düzeyleri üzerindeki etkisini güçlendirebilir.

Parasetamol

1 ve 3 mg'lık ilk dulaglutid dozunun ardından, parasetamolün Cdeğerinde sırasıyla % 36 ve % 50 azalma olmuştur ve medyan t'a daha geç ulaşılmıştır (sırasıyla 3 ve 4 saat). Kararlı

durumda 3 mg'a kadar eşzamanlı dulaglutid kullanımı sonrasında parasetamolün EAA, Cya da tdeğerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Dulaglutid ile birlikte kullanıldığında parasetamol için doz ayarlaması gerekmez.

Atorvastatin

1,5 mg dulaglutidin atorvastatin ile birlikte kullanımı, atorvastatin ve majör metaboliti olan o- hidroksiatorvastatinin Cve EAAdeğerlerinde sırasıyla % 70 ve % 21'e kadar azalmaya yol açmıştır. Dulaglutid alımı sonrasında atorvastatin ve o-hidoksiatorvastatinin ortalama tdeğerlerinde sırasıyla % 17 ve % 41 artış olmuştur. Bu gözlemler klinik açıdan ilgili değildir. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında atorvastatin dozunda ayarlama gerekmez.

Digoksin

Kararlı durumda digoksin ve iki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutidin birlikte kullanımı sonrasında digoksinin genel maruziyet düzeyinde (EAA ) ve tdeğerlerinde değişiklik olmamıştır ve Cdeğeri % 22 azalmıştır. Bu değişikliğin klinik bir etkisi beklenmemektedir. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında digoksin dozunda ayarlama gerekmez.

Antihipertansifler

Çoklu 1,5 mg'lık dulaglutid dozları ile birlikte kararlı durumda lisinopril kullanımı, lisinoprilin EAA ya da Cdeğerinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Çalışmanın

3. ve 24. günlerinde lisinoprilin tdeğerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yaklaşık 1 saatlik gecikme gözlenmiştir. 1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ve metoprolol birlikte kullanıldıklarında, metoprololün EAA ve Cdeğerinde sırasıyla % 19 ve % 32 artış kaydedilmiştir. Metoprololün tdeğerinde 1 saatlik gecikme olsa da, bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bu değişiklikler klinik açıdan önemli olmadığından, dulaglutid ile birlikte kullanıldıklarında lisinopril ya da metoprolol için doz ayarlaması gerekmez.

Varfarin

Dulaglutid (1,5 mg) ile birlikte kullanımı sonrasında S- ve R-varfarinin maruziyet düzeylerinde ve R-varfarinin Cdeğerinde değişiklik olmamıştır; S-varfarinin Cdeğeri % 22 azalmıştır. EAA'de % 2'lik artış gözlenmiştir ve bunun klinik açıdan önem taşıma olasılığı düşüktür. Ayrıca, maksimum uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtında (INR) değişiklik olmamıştır. Uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtı süresinde (tINR) 6 saat gecikme olmuştur. Bu bulgu S- ve R-varfarinin tdeğerlerindeki sırasıyla yaklaşık 4 ve 6 saatlik gecikmeyle uyumludur. Bu değişiklikler klinik olarak önemli değildir. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında varfarin dozunu ayarlamak gerekmez.

Oral kontraseptifler

Dulaglutid (1,5 mg) ve bir oral kontraseptifin (norgestimat 0,18 mg/etinil östradiol 0,025 mg) birlikte kullanımı, norelgestromin ve etinil östradiolün genel maruziyet düzeylerini etkilememiştir. Norelgestromin ve etinil östradiolün Cdeğerlerinde sırasıyla % 26 ve % 13'lük istatistiksel olarak anlamlı azalma ve tdeğerlerinde sırasıyla 2 ve 0,30 saat'lik istatiksel olarak anlamlı gecikme olmuştur. Ancak bu gözlemler klinik önem taşımamaktadır. Dulaglutid ile birlikte kullanıldıklarında oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekmez.

Metformin

Kararlı durumda metformin (çabuk salımlı formülasyon [IR]) ile çoklu 1,5 mg'lık dozlarda dulaglutid uygulanmasının ardından, sırasıyla metforminin EAAdeğerinde % 15'e ulaşan artış

ve Cdeğerinde % 12'ye ulaşan azalma gözlenmiş ve tdeğeri değişmemiştir. Bu

değişiklikler, dulaglutidin gastrik boşalmayı geciktirmesiyle ilişkilidir ve metforminin

farmakokinetik değişkenlik sınırları içerisindedir. Bu nedenle klinik önemleri yoktur. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında metformin IR için doz ayarlaması önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar dulaglutid tedavisi sırasında doğum kontrolü (kontrasepsiyon) yöntemlerini kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dulaglutid kullanımı konusunda veri yoktur ya da çok sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gebelik sırasında dulaglutid kullanımı önerilmez.

Laktasyon dönemi

Dulaglutidin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dulaglutidin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. TRULICITY emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Dulaglutidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Sıçanlarda, dulaglutid tedavisi sonrasında çiftleşme ya da fertilite üzerinde doğrudan etkisi görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRULICITY'nin araç ya da makine kullanma becerisi üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilirdir. Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte kullanıldığında, hastalara araç ya da makine kullanımı sırasında hipoglisemiden kaçınmalarını sağlayacak önlemleri almaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutidin ruhsatlandırılmasını desteklemek amacıyla tamamlanan başlangıç, faz 2 ve 3 çalışmalarında 4.006 hasta tek başına ya da diğer glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birlikte dulaglutid kullanmıştır. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, kusma ve diyare dahil olmak üzere gastrointestinal etkilerdir. Genellikle bu reaksiyonların hafif-orta şiddette ve geçici bir yapıda oldukları gözlenmiştir. Dulaglutid ile randomize edilen ve medyanda 5,4 yıl boyunca takip edilen 4.949 hastanın uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasının sonuçları bu bulgular ile tutarlıdır.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar faz 2 ve faz 3 klinik çalışmaların tamamında gerçekleştirilen değerlendirmelerde, uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması ve pazarlama sonrası raporlarda belirlenmiştir. Advers reaksiyonlar azalan sıklıkta olmak üzere organ sistemine göre tercih edilen MedDRA terimleriyle ifade edilmiştir (çok yaygın: ≥ 1/10; yaygın: ≥ 1/100 ile < 1/10; yaygın olmayan: ≥ 1/1.000 ile < 1/100; seyrek: ≥ 1/10.000 ile < 1/1.000; çok seyrek: < 1/10.000; ve bilinmiyor: mevcut verilere göre tahmin edilemiyor). İnsidans gruplarının her birinde, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmuştur. Olaylar için sıklıklar, faz 2 ve faz 3 ruhsatlandırma çalışmalarındaki görülme sıklığına göre hesaplanmıştır.

Tablo 1: Dulaglutid advers reaksiyonlarının sıklığı

Sistem organ sınıfları	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi* (insülin, glimepirid, metformin ya da metformin + glimepirid ile birlikte kullanıldığında)	Hipoglisemi* (monoterapi olarak ya da metformin + pioglitazon ile birlikte kullanıldığında)	Dehidrasyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı, diyare, kusma, karın ağrısı	İştah azalması, dispepsi, konstipasyon, gaz, karında şişkinlik, gastroözofageal reflü hastalığı, geğirme		Akut pankreatit	Mekanik olmayan bağırsak tıkanıklığı
Hepato-bilier hastalıkları			Kolelitiyazis, kolesistit
Deri ve deri altı doku hastalıkları				Anjiyoödem
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Yorgunluk	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
Araştırmalar		Sinüs taşikardisi, birinci derece atrioventriküler blok (AVB)

* Belgelenmiş, semptomatik hipoglisemi ile kan glukozu ≤ 3,9 mmol/L (yaklaşık 70 mg/dl)

† Yalnızca 1,5 mg'lık dulaglutid dozu içindir. 0,75 mg'lık dozu için advers reaksiyon sıklığı bir sonraki düşük insidans grubu sıklığına denk gelmektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hipoglisemi

0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid monoterapi olarak veya yalnızca metformin ile birlikte ya da metformin ve pioglitazon ile birlikte kullanıldığında gözlenen semptomatik hipoglisemi insidansı % 5,9 ile % 10,9 arasında ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,14 ile 0,62 olay/hasta/yıl arasında bulunmuş ve ciddi hipoglisemi olayı rapor edilmemiştir.

0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte kullanıldığında saptanan

semptomatik hipoglisemi insidansları sırasıyla % 39,0 ve % 40,3 ve semptomatik hipoglisemi

oranları 1,67 ve 1,67 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Ciddi hipoglisemi olay insidansları ise % 0 ve % 0,7 ve ciddi hipoglisemi olay oranları ise her doz için sırasıyla 0,00 ve 0,01

olay/hasta/yıl'dır. Dulaglutid 1,5 mg yalnızca sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 11,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,90 olay/hasta/yıl'dır, ve ciddi hipoglisemi olayı yoktur.

Dulaglutid 1,5 mg ile birlikte insülin glarjin kullanımı sırasında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 35,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 3,38 olay/hasta/yıl'dır, ve ciddi hipoglisemi olay insidansı % 0,7 ve oranı ise 0,01 olay/hasta/yıl'dır.

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg ile birlikte prandiyal insülin kullanımı sırasında insidans yüzdesi sırasıyla % 85,3 ve % 80,0 iken oranlar ise 35,66 ve 31,06 olay/hasta/yıl olarak gerçekleşmiştir. Ciddi hipoglisemi olaylarının insidansı % 2,4 ve % 3,4 iken oranlar ise 0,05 ve 0,06 olay/hasta/yıl düzeyindedir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında 104 haftaya kadar saptanan kümülatif gastrointestinal olaylar arasında bulantı (sırasıyla % 12,9 ve % 21,2), diyare (sırasıyla % 10,7 ve % 13,7) ve kusma (sırasıyla % 6,9 ve % 11,5) bulunmaktadır. Bu olaylar genellikle hafif-orta şiddettedir, en çok tedavinin ilk 2 haftasında ortaya çıkmaktadır ve sonraki 4 hafta içerisinde hızla azalarak, daha sonra oran göreceli olarak sabit kalmaktadır.

Tip 2 diabetes melllitus hastalarında 6 haftaya kadar gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, gastrointestinal olayların büyük bölümü ilk dozu izleyen 2-3 gün içerisinde bildirilmiş ve sonraki dozlarda azalmıştır.

Akut pankreatit

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda bildirilen akut pankreatit insidansı dulaglutid için % 0,07, plasebo için % 0,14 ve karşılaştırılan ilaçlar için (arka planda ek antidiyabetik tedavi varlığında ya da yokluğunda) % 0,19'dur. Pazarlama sonrası dönemde akut pankreatit ve pankreatit de rapor edilmiştir.

Pankreatik enzimler

Dulaglutid tedavisi sırasında pankreatik enzim düzeylerinde (lipaz ve/veya pankreatik amilaz) başlangıca göre ortalama % 11 ile % 21 arasında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Akut pankreatit düşündüren diğer bulgu ve belirtilerin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerde artış olması akut pankreatit göstergesi değildir.

Kalp atım hızı artışı

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında kalp atım hızında dakikada, sırasıyla olmak üzere ortalama 2 ve 4 atımlık küçük bir artış kaydedilmiş ve sinüs taşikardi insidansı (kalp atım hızında ≥ 15 atım/dk artış ile birlikte) sırasıyla olmak üzere % 1,3 ve % 1,4 olarak belirlenmiştir.

Birinci derece AV blok/PR aralığında uzama

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında PR aralığında başlangıca göre 2- 3 ms artış kaydedilmiş ve birinci derece AV blok insidansı sırasıyla % 1,5 ve % 2,4 olarak gözlenmiştir.

İmmünojenisite

Ruhsatlandırma çalışmalarında dulaglutid tedavisi sırasında ortaya çıkan tedavi ilişkili dulaglutid anti-ilaç antikor insidansı % 1,6 olarak belirlenmiştir; bu bulgulara göre GLP-1'deki yapısal modifikasyonlar ve dulaglutid molekülünün modifiye IgG4 bölgeleri, yüksek homoloji

ile doğal GLP-1 ve doğal IgG4 ile birlikte, dulaglutide karşı bağışıklık yanıtı riskini en aza

indirmektedir. Dulaglutid anti-ilaç antikoru olan hastalardaki titreler genellikle düşük

bulunmuş ve dulaglutide karşı anti-ilaç antikoru gelişen hasta sayısı düşük olmasına rağmen, faz III verilerin incelenmesi sırasında dulaglutid anti-ilaç antikorlarının HbA1c değişimleri

üzerinde belirgin etkisi saptanmamıştır. Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastaların hiçbirinde dulaglutid anti-ilaç antikoru saptanmamıştır.

Aşırı duyarlılık

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda dulaglutid kullanan hastaların % 0,5'inde sistemik aşırı duyarlılık olayları (örn. ürtiker, ödem) belirlenmiştir. Anafilaktik reaksiyon vakaları dulaglutid pazara sunulduktan sonra seyrek olarak raporlanmıştır.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Dulaglutid kullanan hastaların % 1,9'unda enjeksiyon bölgesiyle ilişkili advers olaylar bildirilmiştir. Hastaların % 0,7'sinde enjeksiyon bölgesinde immün-aracılı olabilecek ve genellikle hafif advers olaylar (örn. döküntü, eritem) bildirilmiştir.

Advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma

26 hafta süreli çalışmalarda advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı, plasebo grubunda % 3,7'ye karşı dulaglutid grubunda; 0,75 mg için % 2,6 ve 1,5 mg için % 6,1 olarak bulunmuştur. Çalışmanın tüm süresi boyunca (104 haftaya kadar) advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları 0,75 mg dulaglutid için % 5,1 ve 1,5 mg dulaglutid için % 8,4'tür. Dulaglutid 0,75 mg ve 1,5 mg gruplarında tedavinin bırakılmasına en sık yol açan advers reaksiyonlar bulantı (sırasıyla % 1,0, % 1,9), diyare (sırasıyla % 0,5, % 0,6) ve kusmadır (sırasıyla % 0,4 ve % 0,6) ve bu etkiler genellikle ilk 4-6 haftada bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda dulaglutid doz aşımına bağlı etkiler arasında gastrointestinal bozukluklar ve hipoglisemi bulunmaktadır. Doz aşımı gerçekleştiğinde hastanın klinik bulgu ve belirtilerine göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.