TURKOVAC 3 mcg/0.5 ml IM enjeksiyonluk süspansiyon (10 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Viral aşılar, Covid-19 aşıları ATC kodu: J07BN03

Faz I ve Faz II çalışma verileri ile Klinik Etkinlik Değerlendirmeleri; “Sağlıklı Gönüllülerde İki Doz İnaktif COVID-19 Aşısına (TURKOVAC) Karşı İki Doz CoronaVac (Sinovac) Aşısının Etkililiğinin, İmmünojenisitesinin ve Güvenliliğinin Değerlendirildiği, Randomize, Gözlemci Kör Faz III Klinik Çalışmaâ€� başlıklı çalışma kapsamında toplam 1.251* kişiye en az 1 doz, 1.041 kişiye ise 2 doz uygulama sonrasında elde edilmiştir. Toplam 2.292 doz uygulanmıştır. 0. gün ve

28. günlerde olmak üzere 2 doz uygulama yapılmıştır.

Ayrıca, İnaktif Rapel Faz III çalışmasına aşı kolu CoronaVac olan 258, TURKOVAC olan 2617 olmak üzere toplam 2875 gönüllü ile değerlendirilmiştir.

İmmünojenite ve Klinik Etkililik Değerlendirmesi

Faz I: TURKOVAC aşısının, yan etki takibi yaparak araştırma ürününü güvenliliğini araştırmak amacı ile, çalışmaya toplam 44 gönüllü alınmış ve 31 gönüllü sonucu değerlendirilmiştir. 13 gönüllü çeşitli nedenlerle (çalışma ürününden bağımsız) çalışmadan erken ayrılmıştır. Toplam Çalışmanın ilk 43 gününde toplam 25 yan etki görülmüştür. Bunların 10 tanesi aşı yerinde ağrı ve hassasiyet, 6 tanesi ise baş ağrısı olmuştur. Görülen diğer yan etkiler birer tane olmak üzere aşı gruplarında görülürken plasebo alan hiçbir gönüllüde yan etki görülmemiştir. Çalışma boyunca kontrol edilen hayati bulgular(nabız,tansiyonveateş)velaboratuvar kan sonuçları ile çalışma

aşı dozları arasında güvenlilik açısından bir fark görülmemiştir. Çalışmanın 43. gününde her iki doz ERUCOV-VAC Aşısı uygulanan tüm gönüllülerde (%100) IgG antikor oluşumunu gözlenmiştir. Sayısal olarak IgG oranları arasında her iki aşı arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Plasebo alan gönüllülerde IgG antikor oluşumu gözlenmemiştir. Aşı uygulanan gönüllülerden sadece 5 tanesinde ve plasebo uygulanan hiçbir gönüllüde nötralizan antikor ölçülememiştir. Aşı uygulanan toplam 32 gönüllünün 27'sinde, 1. dozdan 35 gün sonra 2'den yüksek titre ölçülmüştür. Bu sonuçlar, aşı dozları arasında istatistik olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Çalışmanın asıl amacı olan güvenlilik bu çalışma ile gösterilmiştir.

Faz II: Yeni geliştirilen inaktif COVID-19 aşısının etkililik ve immunojenisitesini göstermek için, Çalışmaya 250 gönüllü dahil edilmiş olup bunlardan 100 tanesine düşük doz aşı, 100 tanesine yüksek doz aşı ve karşılaştırma amacıyla 50 tanesine plasebo 2 doz şeklinde uygulanmıştır. Gönüllüler belli zaman aralıklarında merkeze çağrılmış ve toplamda 12 ay boyunca izlenmişlerdir. Sonradan çalışmaya yapılan bir ek ile, düşük doz aşı uygulanan gönüllülerden kabul edenlere aynı doz ile, çalışmanın 4. ayında 3. aşı uygulanmıştır. Çalışmanın 43. gününde her iki doz ERUCOV- VAC Aşısı uygulanan tüm gönüllülerde (%100) IgG antikor oluşumunu gözlenmiştir. Sayısal olarak IgG oranları arasında her iki aşı arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Plasebo alan gönüllülerde IgG antikor oluşumu gözlenmemiştir.

Aşı uygulanan gönüllülerden sadece 6 tanesinde ve plasebo uygulanan hiçbir gönüllüde nötralizan antikor ölçülememiştir. 2 aşı uygulanan toplam 188 gönüllünün 182'sinde, 1. dozdan 43 gün sonra 8'den yüksek titre ölçülmüştür. Bu sonuçlar, aşı dozları arasında istatistik olarak anlamlı bir fark olmadığını ancak plaseboya göre anlamlı bir şekilde antikor üretimine neden olduğunu göstermiştir.

4. ayda, kabul eden gönüllülere uygulanan 3. 3µg/0,5 mL aşısından sonra, kontrol grubuna göre aşı uygulanan grupta hem IgG hem de nötralizan antikorda, istatistiksel açıdan anlamlı artışlar gözlenmiştir. Çalışmanın sonraki aşamalarında özellikle sadece 2 doz alan gönüllülerde antikor oranları hem IgG hem de nötralizan antikorlar için hızlı bir şekilde düşüş göstermiştir.

1. ve 2. aşılamadan 14 gün sonrasına kadar 244 yan etki görülmüştür. Bu yan etkilerden 84 tanesi hafif şiddetli (derece 1) olarak, 159 tanesi orta şiddetli (derece 2) ve 1 tanesi şiddetli (derece 3) olarak değerlendirilmiştir. Buna ek olarak 43. güne kadar 32 yan etki daha görülmüştür. 9 tanesi hafif şiddetli ve 23 tanesi orta şiddetli olarak değerlendirilmiştir.

Çalışmanın 43. gününe kadar 3 ciddi yan etki gözlemlenmiştir. Bunlar, kayak yaparken düşme, ilk araştırma aşısı uygulandıktan 20 gün sonra kalp krizi sonucunda ölüm ve COVID-19 hastalığı nedeniyle hastaneye yatış olmuştur. Çalışmanın 43. gününden sonra 2 tane daha ciddi advers olay (böbrek taşı ve yüksekten düşme nedeniyle ayak bileğinin kırılması) görülmüştür. Bu yan etiklerde birincil neden olarak aşılardan şüphelenilmemiştir.

ve 2. aşılamanın sonrasında görülen en önemli yan etki aşıların uygulama bölgesinde ağrı olmuştur. Çalışma boyunca kontrol edilen hayati bulgular (nabız, tansiyon ve ateş) ve laboratuvar kan sonuçlarında herhangi bir problem görülmemiştir. Genel olarak aşı dozları arasında güvenlilik açısından bir fark görülmemiştir.

3. doz aşıdan 2 ay sonrasına kadar, booster aşıyı alan gönüllülerde toplam 16 yan etki görülmüştür. Çalışma sonuna kadar toplam 250 gönüllüden 149'unda 425 advers olay kaydedilmiştir.

2 ciddi advers olay (kayak sırasında düşme, kalp krizi) dışında tüm advers olaylar sekel bırakmaksızın iyileşmiştir. Bunlara ek olarak 2 gönüllü COVID-19 enfeksiyonu sonrasında PCR testlerinin tekrarlanması için kliniğe geri dönmemiştir. O nedenle PCR testlerinin negatife dönüp dönmediği bilinmemektedir.

TURKOVAC aşısının her iki dozu da sağlıklı gönüllülerde iyi tolere edilmiş olup 18 – 62 yaş aralığında yeteri kadar immunojenisite oluşturduğu gözlemlenmiştir. Her iki doz ile birlikte görülen advers olayların oranıbenzerbulunmuştur.

Aşının her iki dozu sonrasında oluşan hümoral immün cevaplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Faz III: İki dozun etkinlik, immünojenisite ve güvenliğine ilişkin ilk elde edilen ara sonuçlara göre TURKOVAC ve CoronaVac aşıları, randomize, gözlemci-kör, non-inferierite çalışmasında; Gönüllüler 18-55 yaş arasında ve 1:1 oranında randomize edildi. 0. günde ve 28. günde ya TURKOVAC ya da CoronaVac her ikisi de 3 g/0,5 mL alüminyuma adsorbe edilmiş inaktif aşısı uygulandı Birincil etkinlik sonucu, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) pozitifliği olan vakaların önlenmesiydi. İkinci dozdan en az 14 gün sonra doğrulanmış semptomatik koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) vakaları protokol başına (mPP) her iki aşı grubunda değerlendirildi. Çalışmaya 22 Haziran 2021 ile 7 Ocak 2022 arasında 1290 katılımcı randomize edildi. Ortalama 90 (IQR 86–90) günlük takip sırasında, TURKOVAC ile göreceli risk azalması CoronaVac ile karşılaştırıldığında PCR ile doğrulanmış semptomatik vakaları önlemek için %41,03 (%95 GA 12,95–60,06) idi. Genel olarak advers olay (AE) insidansları TURKOVAC'ta %58,8 ve CoronaVac %49,7 idi. Çalışmada ölüm veya ciddi dördüncü derece advers olay tespit edilmedi. Etkinlik açısından TURKOVAC, CoronaVac tan daha aşağı değildi ve iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili gösterdi.

Sağlıklı Yetişkinlerde SARS-CoV-2 Aşısının Klinik Çalışmaları:

Tablo 1: Faz I Sonuçları
Faz	Farklı Antikor Yanıtları	Zaman	Grup 3 mcg	Grup 6 mcg	Plasebo	P1 değeri	P2 değeri
	0.gün (Referans). Aşılamadan sonra 14. ve 28. gün.
		Referans
		GM (%95	2.0 (2.4-1.5)	1.8 (2.0-1.6)	1.6 (2.0-1.3)	0.4410	0.3988
		GA)
	Nötralizan antikor (MN)	14.gün GM (%95 GA)	9.3 (11.2-7.5)	9.1 (11.0-7.9)	1.8 (2.0-1.5)	0.9999	0.0001
		28.gün GM (%95	10.4 (14.2-6.6)	10.8 (13.5-9.5)	1.8 (2.0-1.6)	0.7021	0.0001
		GA)
Faz I	Nötralizan antikor (FRNT)	Referans GM (%95 GA)	1.8 (1.8-1.6)	1.7 (1.7-1.4)	1.4 (1.4-1.1)	0.5560	0.1688
		14.gün GM (%95 GA)	9.3 (11.-7.4)	9.2 (11.0-7.5)	1.8 (2.0-1.5)	0.7322	0.0001
		28.gün GM (%95 GA)	11.6 (15.4-7.8)	11.8 (13.8-9.9)	2.0 (2.4-1.5)	0.3986	0.0001
	S1-	Referans	47.2	4Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler	45.4	0.6701	0.4533

	antikor	GM			(48.4-
	cevabı	(%95			42.6)
		GA)
		14.gün GM (%95 GA)	437.2 (568.9- 305.4)	461.5 (501.8- 421.1)	48.0 (50.4- 45.6)	0.5840	0.0001
		28.gün GM (%95 GA)	488.8 (630.2- 347.3)	504.2 (539.7- 468.6)	47.0 (49.8- 44.2)	0.5404	0.0001
		Referans GM (%95 GA)	47.2 (49.8-44.7)	4Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler (49.2-43.6)	44.7 (47.6- 41.7)	0.6254	0.7065
	Tam antijene antikor cevabı	14.gün GM (%95 GA)	375.9 (428.8- 208.4)	395.6 (471.7- 319.4)	48.9 (50.7- 47.2)	0.5206	0.0001
		28.gün GM (%95 GA)	414.5 (525.3- 303.2)	442.0 (522.1- 361.8)	47.0 (49.8- 44.2)	0.6860	0.0001

Tablo 2: İkinci aşılamadan sonra 14.gün, 28.gün ve 3. ayda antikor yanıtları
	Faz II Klinik çalışma				Faz II Klinik çalışma
	Grup 3mcg	Grup 6mcg	Plasebo	P değeri*	Grup 3mcg	Grup 6mcg	Plasebo	P değeri*
Canlı SARS-CoV-2 virusuna karşı Nötralizan antikorlar (MN assay)					Canlı SARS-CoV-2 virusuna karşı Nötralizan antikorlar (FRNT assay)
14.gün Geometrik ortalama titre, %95 GA	30.0 (37.9- 22.0)	34.9 (47.6- 22.1)	1.96 (2.11- 1.88)	0.0666	28.9 (37.7- 20.0)	30.1 (41.6- 18.5)	2 (2.19- 2.1.90)	0.3366
28.gün, Geometrik ortalama titre, %95 GA	36.5 (49.9- 23.0)	43.5 (60.3- 26.6)	2 (2.12- 1.92)	0.2149	34.2 (44.5- 23.8)	40.4 (58.0- 20.7)	1.96 (2.23- 1.86)	0.0854
3. ay Geometrik ortalama titre, %95 GA	14.7 (18.5- 10.88)	14.8 (17.3- 12.2)	1.93 (2.09- 1.85)	0.8303	11.8 (14.4- 9.1)	11.4 (12.9- 9.8)	1.90 (2.19- 1.80)	0.8853
SI-RBD'ye karşı IgG cevabı sonlanım noktası					Tam SARS-CoV-2 antijenine karşı IgG cevabı sonlanım noktası
14.gün Geometrik	2561.5 (2969.8-	2549.6 (3349.4- 1749.7)	49.2 (50.07-	0.2301	1586.3	1964.2 (2139.6-	48.4 (49.6-	0.0226

titre, %95 GA
28.gün Geometrik ortalama titre, %95 GA	2710.7 (3143.5- 2277.8)	2688.0 (3531.4- 1844.5)	49.4 (50.17- 48.89)	0.3181	1738.7 (1954.3- 1538.6)	2056.5 (2264.1- 1848.8)	48.2 (49.4- 47.2)	0.0233
3. ay Geometrik ortalama titre, %95 GA	865.0 (1065.5- 664.4)	770 (897.3- 642.6)	49.7 (50.22- 49.31)	0.1154	493.8 (604.5- 383.0)	565.4 (627.8- 502.9)	48.8 (50.3- 47.7)	0.1319

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek, tekrarlayan ve yüksek doz akut toksisite testlerinde fare ve ferretlerde toksik etki rapor edilmemiştir. Lokal tolerans çalışmalarında irritasyon gözlenmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.