TWYNSTA 80/10 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili ilaçlar,

anjiyotensin II antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu:    C09 DB04

TWYNSTA, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol altına almak amacı ile tamamlayıcı mekanizmalara sahip olan iki antihipertansif bileşiğin kombinasyonudur; bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin.

Bu maddelerin kombinasyonu additif bir antihipertansif etki gösterir ve tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla kan basıncı düşmesi sağlarlar.

Günde bir kez alman TWYNSTA, 24 saatlik terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve tutarlı bir düşme oluşturur.

Telmisartan:

Telmisartan, oral olarak etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (ATı) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin II*yi, anjiyotensin H’nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afınite ile ayırır. Telmisartanın AT] reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan ATı reseptörüne selektİf olarak bağlanır. Bu bağlanma uzun sürelidir. Telmisartanın AT2 ve daha az bilinen diğer reseptörler dahil diğer reseptörlere afınitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Aynca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin H’nin bu reseptörler üzerindeki olası aşın stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Plazma aldosteron düzeyleri telmisartan İle azalır. Telmisartan insanlarda plazma reninİni inhibe etmez veya iyon kanallanm bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

İnsanlarda 80 mg telmisartan, anjiyotensin Il’ye bağlı olarak oluşan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saatten fazla devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncında maksimum düşme genellikle tedaviye başladıktan sonra 4-8 hafta içinde ortaya çıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder.

Antihipertansif etki sürekli olarak, dozdan sonra 24 saat boyunca devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum, 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra, çukur-pik oranlan sürekli olarak %80’nin üzerinde görülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarla doğrulanmıştır. Doz ile başlangıçtaki sistolik kan basıncı düzeyine yeniden ulaşılma süresi arasında açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda diyastolik kan basıncına yönelik veriler tutarlı değildir.

Hipertansif hastalarda telmisaıtan, nabız hızını etkilemeden hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkilerinin, hipotansif etkisine katkısı hala açıklanması gereken bir konudur. Telmisartamn antihipertansif etkililiği, diğer sınıflardaki antihipertansif ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda, telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştınlmıştır).

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde, rebound hipertansiyon belirtisi olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra kan basıncı tedrici olarak tedavi öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, kuru öksürük insidansmın telmisartan ile tedavi edilen hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

İki büyük, randomize, kontrollü çalışmada (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Tedavide Global Sonlanım Noktaları Araştırması) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes- Veteranlar ve Diyabette Nefropati Durumları)) bir  ADE -ihhibitörü ile bir anjiyotensin II reseptör blokörünün kombine kullanımı araştırılmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda veya kanıtlanmış son organ haşan ile seyreden tip-2 diabetes mellitus hastalannda yürütülmüştür.

VA-NEPHRON-D çalışması, tip-2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlammlar ve mortalite ile ilgili anlamlı bir yarar göstermemiş, buna karşılık monoterapi ile kıyaslandığında, hiperkalemi, akut böbrek haşan ve/veya hipotansiyon riskinde artma gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar diğer ADE -inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de geçerlidir. Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri, diyabetik nefropatilİ hastalarda eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE çalışması, (Aliskiren Trial Type 2 Diabetes Using Cardİovascular and Renal Disease Endpoints / Aliskiren Çalışması, Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlanım Noktalarının £ Kullanıldığı Tip 2 Diyabet Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her iki hastalığı birden olan tip-2 diabetes mellitus hastalarında, standart bir ADE inhibitör veya anjiyotensin II reseptör blokör tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek üzere tasarlanmıştır. Çalışma, advers olay riskindeki artış nedeniyle erken sonlandınlmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha fazla görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu) plasebo grubuna göre aliskiren grubunda daha sık bildirilmiştir.

Amlodipin:

Amlodipin dihidropridin grubundan bir kalsiyum iyonu içeri akış inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyonu antagonisti) ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve damar düz kas hücrelerine transmembranÖz girişini İrihibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kaslarda oluşturduğu direkt gevşetici etkiye bağlıdır, böylece periferik vasküler direnci azaltır ve kan basıncım düşürür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin bağlanma bölgelerine hem de dihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermiştir. Amlodipin göreceli olarak damar seçicidir, vasküler düz kas hücreleri üzerinde kardiyak kas hücrelerine göre daha fazla etkilidir.

Hipertansiyonlu hastalarda, günde bir kez uygulama, 24 saatlik interval boyunca hem supin pozisyonda hem ayakta ölçülen kan basınçlarında klinik olarak anlamlı düşmeler sağlamıştır. Etkisi yavaş başladığı için akut hipotansiyon amlodipin uygulamasında beklenen bir özellik değildir.

Renal fonksiyonları normal olan hipertansiyonlu hastalarda terapötik dozlarda amlodipin uygulanması fıltrasyon fraksiyonunda değişiklik yapmadan veya proteinüriye yol açmadan renal damar direncinde azalma ve glomeruler fıltrasyon hızında artış ve efektif renal plazma akımı İle sonuçlanır.

Amlodipin plazma lipidlerinde herhangi bir advers metabolik etkiye veya plazma lipitlerinde değişikliğe yol açmaz ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanım için uygundur.

Kalp yetmezliği hastalarında kullanım:

NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar, amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomatoloji ile değerlendirilen klinik durumda bir kötüleşme oluşturmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretik ve ADE inhibitörü kullanan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarını değerlendirmek amacı İle tasarlanan bir ptasebo kontrollü çalışma (PRAISE), amlodipinin mortalite riskini veya kombine mortalite ve morbidite riskini arttırmadığım göstermiştir.

Stabil dozlarda ADE inhibitörü, digital ve diüretik kullanan, altta yatan bir iskemik hastalığı düşündürecek objektif bulgulan veya klinik semptomlan bulunmayan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalannda yapılan uzun dönemli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE-2), amlodipin total kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etki oluşturmamıştır. Aynı popülasyonda, plasebo İle karşılaştırdığında kalp yetmezliğini kötüleştirme insidensinde anlamlı bir fark olmamasına rağmen, amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkili bulunmuştur.

T elmisartan/Amlodipin

Hafif-şİddetli hipertansiyonu (oturarak Ölçülen ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <119 mmHg) olan 1461 hastada yapılan 8 hafta süreli, çok merkezli, randomize, çift kor, plasebo kontrollü, paralel grup faktöriyel çalışmada, ilgili bileşiklerle yapılan monoterapi ile karşılaştırıldığında, TWYNSTA her kombinasyon dozunda diyastolik ve sistolik kan basıncım anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüş ve daha yüksek kontrol oranlan sağlamıştır.

TWYNSTA, terapötik doz aralıklannda uygulandığında, sistolik/diyastolik kan basıncında doz bağımlı düşmeler oluşturmuştur: -21.8/-16.5 mmHg (40/5 mg), -22.1/-18.2 mmHg (80/5 mg), -24.7/-20.2 mmHg (40/10 mg) ve -26.4/-20.1 mm Hg (80/10 mg). Diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nm altında olmasını sağlayan kan basıncı düşmelerine sırası ile hastaların %71.6, %74.8, %82.1 ve %85.3’nde ulaşılmıştır. Değerler başlangıç değerlerine ve ülkeye göre uyarlanmıştır.

Antİhipertansİf etkinin çoğunluğuna tedavi başlangıcından 2 hafta sonra ulaşılmıştır. Orta-şiddetli hipertansiyonu (DBP >100 mmHg) olan 1050 hastanın yer aldığı bir altgrubun %32.7-51.8’inde telmisartan veya amlodipin İle yapılan monoterapilere yeterli cevap alınmıştır. 5 mg amlodipin içeren kombinasyonla yapılan tedavide sistolik/diyastolik kan basıncında gözlenen ortalama değişiklikler (40/5 mg ile -22.2/-17.2 mmHg; 80/5 mg ile -22.5/-19.1 mmHg), 10 mg amlodipin ile gözlenen değişikliklere (-21.0/-17.6 mmHg) benzer veya daha fazladır, ayrıca kombinasyon tedavisi ile ödem oranları da anlamlı olarak daha düşüktür (40/5 mg ile %1.4; 80/5 mg ile %0.5; 10 mg amlodipin ile %17.6).

562 hastayı içine alan bir altgrupta yapılan otomatik ambulatuar kan basıncı takibi, klinikte gözlenmiş olan, sistolik ve diyastolik kan basıncındaki 24 saatlik dozlama dönemi boyunca sabit ve tutarlı kan basıncı düşmesini doğrulamıştır.

Başka bir çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, 5 mg amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen hafif-şiddetli hipertansiyonu olan 1097 hastaya TWYNSTA (40/5 mg veya 80/5 mg) veya tek başına amlodipin (5 mg veya 10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, sistolik ve diyastolik kan basıncının düşürülmesinde, amlodipinin her iki monoterapi dozuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstünlük göstermiştir (40/5 mg ile -13.6/-9.4 mmHg, 80/5 mg ile -15.0/-10.6 mmHg, amlodipin 5 mgile -6.21-5.1 mmHg ve amlodipin 10 mg ile -11.1/-8.0 mmHg). Monoterapilerle karşılaştırıldığında, daha yüksek diyastolik kan basıncı kontrol oranlarına ulaşılmıştır (40/5 mg ile %56.7 mmHg ve 80/5 mg ile %63.8 mmHg’a karşılık amlodipin 5 mg ile %42 mmHg ve amlodipin 10 mg ile %56.7 mmHg). Ödem oranlan 40/5 mg ve 40/10 mg ile, amlodipin 10 mg ile karşılaştırdığında, anlamlı düzeyde daha düşüktür (sırası İle %4.4’e karşılık %24.9).

Başka bir çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, kan basıncı     10 mg amlodipin ile yeterince kontrol edilemeyen hafif-şiddetli hipertansiyonu olan 947 hastaya

W TWYNSTA (40/10 mg veya 80/10 mg) veya tek başına amlodipin (10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonlann her biri, amlodipinin monoterapi dozuna göre sistolik ve diyastolik kan basınçlannı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüştür (40/10 mg ile -11.1/-9.2 mmHg, 80/10 mg ile -11.3/-9.3 mmHg’a karşılık, amlodipin 10 mg ile -7.4/-6.5 mmHg) ve monoterapi ile karşılaştırıldığında daha yüksek diyastolik kan basıncı normalizasyon oranlarına ulaşılmıştır (40/10 mg ile %63.7 mmHg, 80/10 mg ile %66.5 mmHg’a karşılık amlodipin 10mgile%51.1 mmHg).

6 aydan uzun bir süre yürütülen açık, uzun dönemli, iki benzer izleme çalışmasında TWYNSTA’nın etkisi çalışma dönemi boyunca devam etmiştir. Ayrıca, TWYNSTA 40 mg/10 mg ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen bazı hastalarda TWYNSTA 80 mg /10 mg İle ek kan basıncı düşmelerinin sağlandığı gösterilmiştir.

Klinik çalışma programında TWYNSTA’mn genel advers etki insidensi insidansı düşüktür. Tedavi alan hastaların sadece %12.7’de advers etki görülmüştür. En sık gözlenen advers etkiler, periferik ödem ve baş dönmesidir (Bkz. 4.8). Bildirilen advers etkiler, telmisartan ve amlodipin bileşenlerinin £ güvenlİHk profillerinden beklenen etkilerle uyumludur. Yeni veya daha şiddetli advers etkiler gözlenmemiştir, ödem ile ilişkili olaylar (periferik ödem, jeneralize ödem ve ödem) 10 mg amlodipin alan hastalara göre TWYNSTA kullanan hastalarda tutarlı olarak daha düşüktür. Faktöriyel tasarımlı çalışmada, ödem oranlan TWYNSTA 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %1.3, TWYNSTA 40 mg/10 mg ve 80 mg/10 mg ile %8.8 ve amlodipin 10 mg ile %18.4’dür. 5 mg amlodipin ile kontrol edilemeyen hastalarda, ödem oranlan 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %4.4 ve amlodipin 10 mg ile %24.9’dur.

TWYNSTA’nm antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsızdır, ayrıca diyabeti olan ve olmayan hastalarda da benzerdir.

TWYNSTA hipertansiyon dışında başka bir hasta popülasyonunda incelenmemiştir. Telmisartan, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan 25.620 hastada yapılan geniş bir sonlamm çalışmasında incelenmiştir (ONTARGET). Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan kişiler üzerinde incelenmiştir.

Pedivatrik ponülasvon:

Avrupa İlaç Ajansı, TWYNSTA ile tüm hipertansiyonlu çocuk altgruplannda yapılan çalışmalara ait sonuçların verilmesi zorunluluğunu kaldırmıştır (Bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sabit doz kombinasyonunun farmakokinetiği:

TWYNSTA’mn absorbsiyon hızı ve miktarı, amlodipin ve telmisartanın tek başlanna uygulanması ile gözlenen biyoyararlanıma eşdeğerdir.

Emilİm:

Her ne kadar emilen miktar değişse de telmisartanın absorpsiyonu hızlıdır. Telmisartanın ortalama mutlak biyoyararlammı %50 civarındadır. Yiyeceklerle birlikte alındığında, telmisartan plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAAo-00) yaklaşık %6 (40 mg doz ile) ila %19 (160 mg doz) arasında azalma oluşur. İster aç kamına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonları benzer düzeylerdedir.

Amlodipin terapötik dozlarda, oral yoldan uygulandıktan sonra iyi absorbe edilir, pik plazma düzeylerine uygulamadan sonra 6-12 saat sonra ulaşır. Mutlak biyoyararlammı %64-80 arasında tahmin edilmektedir. Amlodipin biyoyararlammı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

Telmisartan, plazma proteinlerine büyük oranda bağlanır (>%99.5). Başlıca albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlere bağlanır. Ortalama kararlı durum görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık olarak 500 1’dİr.

Amlodipinin dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 1/kg’dır. İn vitro çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97.5’inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Bivotransformasvon;

Telmisartan ana bileşiğin glukuronide konjugasyonu ile metabolize edilir. Konjugat için farmakolojik bir aktivite gösterilmemiştir.

Amlodipin karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize edilir. Eliminasvon:

Telmisartan, terminal yanlanma ömrü >20 saattir ve bieksponansiyel azalma farmakokinetiği ile karakterizedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmats) ve daha az oranda da plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) dozla orantısız olarak artar. Önerilen dozda kullanıldığında, telmisartanın klinik olarak anlamlı birikimini gösteren bir kanıt yoktur. Plazma konsantrasyonları kadınlarda, erkeklere oranla daha yüksektir, ancak bu durumun etkililik üzerinde bir etkisi yoktur.

Telmisartan oral (ve intravenöz) uygulama sonrasında, esas olarak değişmeden, hemen hemen sadece feçes ile atılır. Kümülatif idrarla atılımı ise dozun %1’nden azdır. Hepatik kan akımı (yaklaşık 1.500 ml/dk) ile karşılaştırıldığında total plazma klerensi (Cl_tot) (yaklaşık 1.000 ml/dk) yüksektir.

Plazmadan amlodipin eliminasyonu bifaziktir. Günde bir kez dozlamayla tutarlı şekilde, terminal eliminasyon yarı ömrü 30-50 saattir. Kararlı durum plazma düzeylerine 7-8 günlük devamlı uygulama sonrasında ulaşılır. Orijinal amlodipinin %10’u ve amlodıpin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Dogrusallık/Do&rusal olmayan durum;

Telmisartan için EAA’dakİ küçük bir azalmanın terapötik etkililikte bir azalmaya yol açması beklenmez. Doz ve plazma düzeyleri arasında doğrusal bir ilişki yoktur. 40 mg’ın üzerindeki dozlarda ve daha az oranda EAA orantısız olarak artar.

Amlodipin doğrusal farmakokinetik sergiler.

Özel popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon (18 yaş altı):

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Cinsiyet:

Telmisartanın plazma konsantrasyonlarında farklılıklar gözlenmiştir. Cmaks ve EAA kadınlarda erkeklere göre sırası ile yaklaşık 3- ve 2- kat fazladır.

Yaşlılar:

Telmisartanın farmakokinetiğİ genç ve yaşlı hastalarda değişiklik göstermez.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi azalma eğilimindedir. Bu nedenle EAA ve eliminasyon yanlanma ömründe artış görülür.

Renal bozukluk:

Hafif-orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda telmisartanın plazma konsantrasyonlarının iki kat arttığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, diyalize giren renal yetmezlikli hastalarda daha düşük plazma konsantrasyonlan gözlenmiştir. Telmisartan renal yetmezliği olan hastalarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştınlamaz. Eliminasyon yanlanma ömrü renal bozukluğu olan hastalarda değişmez. Amlodipinin farmakokinetiğİ renal bozukluklarda önemli oranda etkilenmez.

£ Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, telmisartanın mutlak biyoyararlammında hemen hemen %100’e yakın oranda artış göstermiştir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda telmisartanın eliminasyon yanlanma ömrü değişmez.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalır ve bu azalmanın sonucunda EAA yaklaşık %40-60 oranında artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Telmisartan ve amlodipinin klinik dışı toksisite profili örtüşmediği için kombinasyon ile toksisitenin kötüleşmesi beklenmez. Bu durum, 3.2/0.8, 10/2.5 ve 4/10 mg/kg telmisartan ve amlodipin doz seviyeleri ile sıçanlarda yapılan subkronik (13 hafta) toksisite çalışmasında doğrulanmıştır.

Sabit doz kombinasyon bileşenleri İçin mevcut olan preklİnik veriler aşağıda bildirilmiştir.

Telmlsartan:

Preklİnik güvenlilik çalışmalarında normotansif hayvanlarda, klinik terapötik aralıkta maruziyet oluşturan dozlarda kırmızı hücre parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, renal hemodinamiklerde değişmeye (kan üre azotu ve kreatinin yükselmesi) ve aynı zamanda serum potasyum düzeylerinde yükselmeye yol açmıştır. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde gastrik mukozada hasar (erozyon, ülser veya inflamasyon) kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim İnhibitörleri gerekse anjiyotensin II reseptör antagonİstleri İle yapılan preklinİk çalışmalardan bilinen farmakolojik mekanizmaların aracılık ettiği bu advers etkiler oral şalin desteği İle önlenmiştir. Her iki türde de, plazma renin aktivitesinde artma ile renal jukstaglomeruler hücrelerde hİpertrofı/hiperplazi gözlenmiştir. Bu değişiklikler, aym zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve diğer anjiyotrensin II reseptör antagonistlerinin sımf etkisidir ve klinik olarak anlamı yok gibi görünmektedir.

Teratojenik etkisi ile igili net bir kanıt gözlenmemiştir ancak, telmisartanm toksik düzeylerinde düşük vücut ağırlığı ve gözlerin açılmasında gecikme gibi postnatal gelişim üzerinde etkiler gözlenmiştir.

İn vitro çalışmalarda, mutajenite ve ilgili klastojenik aktiviteyi ve aynı zamanda sıçan ve farelerde karsinojeniteyi gösteren net bir kanıt yoktur.

Amlodipin:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeyi işaret etmemiştir.

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda doğumda gecikme, zor doğum, fetus ve yavruların sağkalımında bozulmalar görülmüştür. 10 mg amlodipin/kg/gün (mg/m2 cinsinden insanlara önerilen maksimum doz olan 10 mg/gün dozunun yaklaşık 10 katı) dozlarına kadar oral amlodipin maleat (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce, dişilerde 14 gün önce) uygulanan sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki bulunmamıştır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.