TYKERB 250 mg 70 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Lapatinib 250 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Bir tarafında GS XJG baskısı bulunan, oval, bikonveks sarı renkli, film kaplı tabletler.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TYKERB, kapesitabinle kombine edilerek alınır.

Önerilen TYKERB dozu, aralıksız olarak günde birer kez 1250 mg’dır (5 tablet). TYKERB, yemekten en az 1 saat önce veya en az bir saat sonra alınmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler; Emilim).

Önerilen kapesitabin dozu, 21 günlük siklüsün 1 - 14. günleri boyunca, 12 saatlik aralarla günde 2’şer kez alınan 2000 mg/m2’dir (bkz. 5.1. Farmakodinamik Özellikler; Klinik etkinlik ve güvenlilik). Kapesitabin, yemek sırasında ya da yemekten sonraki 30 dakika içinde alınmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doz ertelenmesi ve doz azaltılması

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

GlaxoSmithKline

NCI CTCAE’ye (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) göre derecesi 3 veya daha büyük olacak şekilde LVEF azalması ile ilgili belirtileri olan hastalarda veya LVEF düşüşünün kurumsal normal alt sınırın altına inmesi ile ilişkili belirtileri olan hastalarda TYKERB tedavisi durdurulmalıdır. Aradan en az 2 hafta geçtikten sonra LVEF normale dönerse ve belirtiler ortadan kalkarsa TYKERB tedavisine azaltılmış dozla (günde 1000 mg) tekrar başlanabilir. Mevcut verilere göre LVEF’deki azalmaların büyük bölümü tedavinin ilk 9 haftası içinde ortaya çıkmaktadır, ancak uzun süreli maruz kalma ile ilgili veriler sınırlıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NCI CTCAE’ye göre derecesi 3 veya daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı/pnömoniyi işaret eden pulmoner belirtisi olan hastalarda, TYKERB tedavisine devam edilmemelidir.

Diğer toksisiteler

Hastada NCI CTCAE’ye göre derece 2 veya daha yüksek toksisite geliştiğinde, TYKERB tedavisinin durdurulması veya tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Toksisite derece 1’e indiğinde veya daha azaldığında tedaviye 1250 mg/gün dozla tekrar başlanabilir. Toksisite tekrar oluşursa, TYKERB tedavisine daha düşük dozla tekrar (günde 1000 mg) başlanmalıdır.

Kapesitabinin doz ertelenmesi ve doz azaltılması ile ilgili talimatlar için kendi reçete bilgilerine başvurulmalıdır.

Uygulama şekli:

TYKERB tedavisine yalnızca, anti kanser ilaçlarının uygulanmasında deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Lapatinib tedavisi süresince LVEF’nin

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TYKERB tedavisiyle ilgili herhangi bir deneyim yoktur ancak verilen dozun (lapatinib ve metabolitleri) % 2’sinden daha küçük bir bölümü böbrekler yoluyla atıldığından, böbrek yetmezliği olan hastalarda TYKERB dozunun değiştirilmesi gerekli değildir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler; Hastalardaki karakteristik özellikler).

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

GlaxoSmithKline

Lapatinib, karaciğerde metabolize edilir. Orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği sırasıyla, sistemik maruziyetteki % 56 ve % 85’lik artışla ilişkili bulunmuştur. Artan ilaç maruziyeti nedeniyle TYKERB, karaciğer yetmezliği olan hastalara dikkatli uygulanmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlaması ile ilgili tavsiyede bulunmak için yeterli güvenlik ve etkililik verisi bulunmamaktadır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda lapatinibin güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

TYKERB ile ilişkili bilinen bir kontrendikasyon yoktur.

TYKERB’in kapesitabin ile kombine edilerek kullanıldığı durumlarda görülebilecek kontrendikasyon ve güvenilirlik bilgileri için lütfen kapesitabinin Kısa Ürün Bilgileri’ne bakınız.

4.4.   Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

) TYKERB, sol ventrikül fonksiyonlarını bozabilecek hastalığı

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TYKERB kullanımıyla birlikte seyrek olarak ciddi olabilen hepatotoksisite oluşmuştur.
Tedaviye başlamadan önce, başladıktan sonra aylık olarak ya da klinik olarak gerekli olduğunda karaciğer fonksiyonları (transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfataz) izlenmelidir.

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

GlaxoSmithKline

Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddiyse TYKERB uygulamasına devam edilmemeli ve uygulamaya tekrar başlanmamalıdır. Hepatotoksisite diğer tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımıyla birlikte de bildirilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

; özel hasta popülasyonları ve 5.2

TYKERB tedavisi sırasında şiddetli olanlar da dahil olmak üzere diyare bildirilmiştir (bkz.

4.8. İstenmeyen etkiler

). Anti diyare ilaçlarıyla diyarenin proaktif tedavisinin yapılması

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte uygulandığında sırasıyla artan veya azalan lapatinib maruziyeti riskinden dolayı tedavi dikkatli uygulanmalıdır. (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Lapatinibin CYP3A4 veya CYP2C8 substratı olan ve terapötik penceresi dar olan ilaçlarla kombine edilerek kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lapatinib, çoğunlukla CYP3A tarafından metabolize edilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle bu enzimlerin inhibitörleri veya indüktörleri, lapatinibin farmakokinetiğini değiştirebilir.

Lapatinib bilinen CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol, itrakonazol veya greyfurt suyu) birlikte dikatli uygulanmalı ve klinik yanıt ve advers olaylar dikkatle izlenmelidir (bkz.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eğer lapatinibin hastalara güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekli ise, farmakokinetik çalışmalara dayanarak, lapatinibin EAA’sını inhibitör uygulanmadan önce gözlenen aralığa uydurmak için lapatinip dozunun 500 mg/gün’e indirilmesi öngörülmektedir. Ancak güçlü CYP3A4 inhibitörü alan hastalarda bu doz ayarlaması ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Eğer güçlü inhibitör

TYKERB 250 mg Film Tablet
Kısa Ürün Bilgisi

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

GlaxoSmithKline

uygulaması durdurulacaksa lapatinib dozu belirtilen doza yükseltilmeden önce yaklaşık 1 haftalık bir arınma periyodu bırakılmalıdır.

Lapatinib bilinen CYP3A4 indüktörleriyle (örneğin rifampin, karbamazepin veya fenitoin) birlikte dikkatli uygulanmalı ve klinik yanıt ve advers olaylar dikkatle izlenmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eğer lapatinibin hastalara güçlü bir CYP3A4 indüktörü ile birlikte uygulanması gerekli ise, farmakokinetik çalışmalara dayanarak lapatinib dozu kademeli olarak 1,250 mg/gün’den 4,500 mg/gün’e çıkarılmalıdır. Bu lapatinip dozunun lapatinibin EAA’sını indüktör uygulanmadan önce gözlenen aralığa uydurmak için öngörülmektedir. Ancak güçlü CYP3A4 indüktörü alan hastalarda bu doz ayarlaması ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Eğer güçlü indüktör uygulaması durdurulacaksa lapatinip dozu yaklaşık 2 hafta içinde belirtilen doza azaltılmalıdır.

Lapatinib klinik konsantrasyonlarda, in vitro ortamda CYP3A’yı ve CYP2C8’i inhibe eder.
TYKERB terapötik penceresi dar olan CYP3A4 veya CYP2C8 substratlarıyla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Lapatinib Pgp ve BCRP transport proteinleri için bir substratıtır. Bu proteinlerin inhibitörleri veya indüktörleri lapatinibin maruziyetini ve/veya dağılımını değiştirebilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Lapatinib in vitro ortamda Pgp, BCRP ve OATP1B1 transport proteinlerini inhibe eder. Bu etkinin klinik ilişkisi değerlendirilmemiştir. Lapatinibin Pgp (örneğin digoksin), BCRP (örneğin topotekan) ve OATP1B1 (örneğin rozuvastatin) substratılarının farmakokinetiğini etkilediği göz ardı edilemez (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

TYKERB’in kapesitabin ile veya trastuzumab ile birlikte uygulanması, bu ajanların (veya kapesitabin metabolitlerinin) veya lapatinibin farmakokinetiğinde anlamlı değişikliklere yol açmamıştır.

Lapatinibin biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmektedir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik Kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

TYKERB’ün gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

GlaxoSmithKline

TYKERB, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

TYKERB gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara yol açabilir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).Yapılan bir çalışmada gebe sıçanlara organogenez ve laktasyon sırasında 120 mg/kg/gün (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 6.4 katı) dozunda lapatinib uygulandığında yavruların % 91’i doğumdan sonra dördüncü günde ölürken, 60 mg/kg/gün dozunda lapatinib uygulandığında yavruların % 34’ü ölmüştür. Bu çalışmada hiç etki görülmeyen en yüksek doz 20 mg/kg/gün’dür (yaklaşık olarak insanlarda beklenen klinik maruziyete denktir).

TYKERB, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Lapatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Lapatinibin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

TYKERB, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri ile ilgili çalışma yapılmamıştır.
Lapatinib farmakolojisine bakıldığında, benzer aktiviteler üzerinde zararlı etkilerin görülmesi beklenmez. Hastanın karar verme, motor ve kognitif beceri yeteneği değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve TYKERB’in advers olay profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çeşitli kanserlerin tedavisinde monoterapi ya da diğer kemoterapilerle kombinasyon şeklinde kullanılan TYKERB’in güvenilirliği, 164’ü TYKERB’ü kapesitabinle birlikte alan hastalar olmak üzere 3000’den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Advers olay sıklığı: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 - < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000

- < 1/100), seyrek (> 1/10,000 - < 1/1000) ve çok seyrek (< 1/10,000) şeklinde değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar TYKERB kullanımı ile ilişkili olarak bildirilmiştir:

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

GlaxoSmithKline

Çok yaygın: Anoreksia

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; doz ertelenmesi ve doz azaltılması ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) azalması hastaların yaklaşık % 1’inde bildirilmiş olup, bunların % 90’ından fazlası asemptomatiktir. LVEF azalmaları, TYKERB tedavisi bırakıldığında vakaların % 60’ından fazlasında ortadan kalkmış ya da düzelmiştir.
TYKERB monoterapisi alan hastaların yaklaşık % 0.1’inde semptomatik LVEF azalmaları gözlenmiştir. Gözlenen belirtilere dispne, kalp yetmezliği ve palpitasyon dahildir. Tüm olaylar TYKERB tedavisi bırakıldığında hızla ortadan kalkmıştır.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: İnterstisyal akciğer hastalığı/pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Dehidrasyona yol açabilen diyare* (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; doz ertelenmesi ve doz azaltılması ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), bulantı, kusma

*Diyare vakalarının çoğu 1. veya 2. derecedir.

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatoksisite

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deride döküntü* (akneform dermatit dahil) (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; doz ertelenmesi ve doz azaltılması).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Bitkinlik

*Diyare ve deride döküntü genellikle düşük dereceli ve TYKERB tedavisinin bırakılmasını gerektirmez. Diyare proaktif tedaviye iyi yanıt vermektedir. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Deride döküntü hastaların çoğunda geçicidir.

Aşağıdaki ilave advers reaksiyonların TYKERB ve kapesitabin kombinasyonu kullanan hastalarda, yalnızca kapesitabin kullanan hastalara kıyasla %5 daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Bu veriler, bu kombinasyona maruz kalan 164 hastadan derlenmiştir.

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deride kuruluk

Ayrıca aşağıdaki advers olayların TYKERB ve kapesitabin kombinasyonu ile ilişkili olduğu, ancak yalnızca kapesitabin kolunda olanlarla benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir.

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Psikiyatrik hastalıkları

GlaxoSmithKline

Çok yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Stomatit, kabızlık, karın ağrısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Palmar - plantar eritrodizestezi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

EGFR (ErbB1) ve/veya HER2+/neu(ErbB2+) tirozin fosforilasyonu inhibisyonunun spesifik antidotu yoktur. Klinik çalışmalarda uygulanan maksimum lapatinib dozu, günde bir kez 1800 mg’dır.

Lapatinibin daha sık alınması, serum konsantrasyonlarının klinik çalışmalarda gözlenenden konsantrasyonları aşması ile sonuçlanabilir, bu yüzden unutulan dozların alınmaması ve bir sonraki dozun planlanan zamanda alınması gereklidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

10 gün boyunca günde 3000 mg lapatinib alan bir hastada 10. gün 3. derece diyare ve kusma görüldüğü bildirilmiştir. Belirtiler, intravenöz hidrasyon uygulanmasını ve TYKERB ve letrozol tedavilerinin durdurulmasını takiben kaybolmuştur.

Lapatinib böbrekler yoluyla vücuttan önemli ölçüde uzaklaştırılmaz ve yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır bu nedenle hemodiyalizin, lapatinib eliminasyonunu arttıracak, etkili bir yöntem olması beklenmemelidir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01X E07 Etki Mekanizması

TYKERB 250 mg Film Tablet
Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Lapatinib, EGFR (ErbB1) ve HER2+/neu(ErbB2+) reseptörlerinin intraselüler tirozin kinaz bölgelerini güçlü, tersinir ve seçici olarak, (sırasıyla 3 nM ve 13 nM olarak hesaplanan Kiapp değerleri) inhibe etmesi ve bu reseptörlerden yavaş yavaş (yarı ömrü 300 dakika veya daha uzun) ayrılması nedeniyle benzersiz bir etki mekanizmasına sahip, yeni bir 4-anilinokinazolin kinaz inhibitörüdür. Bu ayrılma hızının, incelenen diğer 4-anilinokinazolin kinaz inhibitörlere kıyasla daha yavaş olduğu bulunmuştur. Lapatinib in vitro ortamda ve çeşitli hayvan modellerinde, ErbB aracılı tümör hücresi çoğalmasını, inhibe eder.

GlaxoSmithKline

Tek ajan olarak sahip olduğu aktiviteye ilave olarak in vitro çalışmalarda 5 - FU (kapesitabinin aktif metaboliti) ile birlikte kullanıldığı 4 tümör hücresi hattında test edilmiş ve additif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro verilerin klinik anlamı bilinmemektedir.

Lapatinibin büyümeyi inhibe eden etkisi, trastuzumabla koşullandırılmış hücreler üzerinde değerlendirilmiştir. Lapatinib, in vitro ortamda trastuzumab içeren besi yerinde uzun süreli çoğalma için seçilen meme kanseri hücre sistemlerine karşı aktivitesini anlamlı düzeyde devam ettirmiştir. Bu bulgular, HER2+/neu(ErbB2+) aracılı iki ajan arasında çapraz direnç olmadığını göstermektedir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Lapatinibin kapesitabinle birlikte kullanıldığı meme kanseri tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği, randomize edilmiş bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışmaya katılmaya uygun olan hastalarda aşırı HER2+/neu(ErbB2+) ekspresyonu olan, lokal ilerlemiş veya metastatik meme kanseri vardır, meme kanseri daha önce uygulanan ve taksanlar, antrasiklinler ve trastuzumabın da dahil olduğu tedaviden sonra ilerlemiştir. Başlangıçtaki LVEF, TYKERB tedavisine başlamadan önce kurumsal normal sınırlar arasında olduğundan emin olmak için tüm hastalarda değerlendirilmiştir (ekokardiyografiyle ya da MUGA kullanılarak). Klinik çalışmalarda kurumsal normal alt sınırın altına inmediğinden emin olmak için TYKERB tedavisi sırasında LVEF yaklaşık 8’er haftalık aralıklarla izlenmiştir.
LVEF azalmalarının büyük bölümü (% 60’ından fazlası), tedavinin ilk 9 haftası içerisinde gerçekleşmiştir ancak, uzun süreli maruziyet konusundaki veriler sınırlıdır.

Hastalar günde bir kez (sürekli olarak) 1250 mg TYKERB ve kapesitabin (21 günlük her siklüsün ilk 14 günü boyunca 2000 mg/m2/gün) veya yalnız kapesitabin (21 günlük her siklüsün ilk 14 günü boyunca 2500 mg/m2/gün) alacak şekilde randomize edilmiştir. İlerleme kaydedilinceye kadar geçen sürenin (TTP) primer sonlanma noktası olarak değerlendirildiği bu çalışmada sonuçlar, bağımsız bir panel tarafından yapılan inceleme baz alınarak belirlenmiştir. Çalışma, daha önceden belirlen ara analiz sonuçlarının, TYKERB ve kapesitabin alan hastalardaki TTP değerinin önemli ölçüde (ilerleme nispi riskinin % 51 oranında azalması) iyileştiğini göstermesi üzerine durdurulmuştur.

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

TYKERB kapesitabinle birlikte uygulandığında, kapesitabinin yalnız uygulandığı gruba kıyasla progresyonsuz sağkalım süresini istatistiksel olarak anlamlı şekilde uzatmıştır.
TYKERB’in kapesitabinle birlikte uygulandığı grupta 36 hasta (% 22), yalnız kapesitabinin uygulandığı grubta 35 hasta (% 22) öldüğünden sağkalım verileri, ara analizlerin yapıldığı sırada, tedavi grupları arasında sağkalım bakımından mevcut genel bir farkı ortaya çıkaracak düzeyde olgunlaşmamıştır.

Kombinasyon kolunda 4 vakada, kapesitabinin yalnız uygulandığı kolda 11 vakada merkezi sinir sisteminde ilerleme kaydedilmiştir. Bu fark istatistiki yönden anlamlıdır.

QT uzaması

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lapatinib kinaz inhibitörleri grubuna dahil küçük bir moleküldür. Sarı renkli ve katı haldedir.
25 oC’de sudaki çözünürlüğü 0.007 mg/ml’dir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben lapatinibin emilimi tam olmayıp değişkendir. Serum konsantrasyonları ortalama 0.25 saatte (0 - 1.5 saat arasında) görülür. Lapatinibin doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks), uygulamayı takiben yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Her gün TYKERB uygulanmasıyla kararlı durum plazma seviyelerine 6 - 7 günde ulaşılması, etkili eliminasyon yarı ömrünün 24 saat olduğunu göstermektedir. Günde 1250 mg lapatinib uygulanarak kararlı durum geometrik ortalama (% 95 güven aralığı) Cmaks değerine 2.43 (1.57

- 3.77) p,g/ml ve EAA değerine 36.2 (23.4 - 56) ^g*saat/ml ulaşılır.

TYKERB’in günlük olarak tek doz şeklinde uygulandığı durumlara kıyasla bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında, kararlı durumda yaklaşık olarak 2 kat daha yüksek maruziyet (kararlı durum EAA’sı) sağlar.

Yiyeceklerle birlikte alındığında sistemik lapatinib maruziyeti artar. Lapatinibin EAA değeri, yağ bakımından fakir (% 5 yağ - 500 kalori) ya da yağ bakımından zengin (% 50 yağ - 1,000 kalori]) yiyeceklerle birlikte alındığında sırasıyla, yaklaşık 3 ile 4 kat (Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık 2.5 ile 3 kat daha yüksektir) daha yüksektir.

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Dağılım:

GlaxoSmithKline

Lapatinib, albümine ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek (% 99’dan fazla) oranda bağlanır. In vitro çalışmalar lapatinibin, BCRP (ABCG1) ve p-glikoprotein (ABCB1) transporterlerinin substratı olduğunu göstermiştir. Ayrıca lapatinibin klinik konsantrasyonlarda bu efflux transporterlerini ve OATP1B1 transporterinin karaciğer tarafından alınmasını, in vitro olarak inhibe ettiği de gösterilmiştir (IC50 değerleri = 2.3 p,g/ml). Bu etkilerin diğer ilaçların farmakokinetiği ya da diğer antineoplastik ilaçların farmakolojik aktivitesi üzerindeki klinik anlamı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lapatinib, öncelikle CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından olmak üzere, ayrıca CYP2C19 ve CYP2C8’in küçük katkılarıyla, farklı oksidatif metabolitlere geniş kapsamlı olarak metabolize edilir, bunların hiçbiri dozun dışkıdaki bölümünün % 14’ünden veya plazmadaki lapatinib konsantrasyonlarının % 10’undan daha fazlasını oluşturmaz.

Klinik konsantrasyonlarda lapatinib, CYP3A (Ki değerleri 0.6 - 2.3 p,g/ml) ve CYP2C8 (0.3 ^g/ml) izoenzimlerini in vitro olarak inhibe eder. Lapatinib, insan karaciğer mikrozomlarında CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, ve CYP2D6 veya UGT enzimlerini önemli ölçüde inhibe etmez (in vitro IC50 değerleri 6.9 ^g/ml’ye eşit veya fazla).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolü 7 gün boyunca günde 2 kez 200 mg dozunda alan sağlıklı gönüllülerde sistemik lapatinib maruziyeti yaklaşık 3.6 kat artmış, eliminasyon yarı ömrü de 1.7 kat uzamıştır.

Bir CYP3A4 indüktörü olan karbamazepini 3 gün boyunca günde 2 kez 100 mg ve 17 gün boyunca günde 2 kez 200 mg dozunda alan sağlıklı gönüllülerde sistemik lapatinib maruziyeti yaklaşık % 72 oranında azalmıştır.

Eliminasyon:

Klinik dozlarda, tek dozluk uygulamayı takiben terminal faz yarılanma ömrü 14.2 saattir; tekrarlayan dozlarda akümülasyon, etkili eliminasyon yarı ömrünün 24 saat olduğunu göstermektedir. Lapatinib eliminasyonu başlıca, CYP3A4/5 metabolizması üzerinden gerçekleşir ayrıca gözardı edilebilecek mikrtarda renal ekskresyon (< % 2) da olur. Oral dozun ortalama % 27’si (% 3 ile % 67 arasında) dışkıyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lapatinibin EAA değeri artan doz ile hafif oranda artar. Bununla birlikte, bu doğrusallıktan sapma klinik olarak belirgin değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda lapatinibin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir. Ancak verilen dozun % 2’sinden daha azı değişime uğramamış lapatinib ve lapatinib metabolitleri şeklinde böbreklerle atıldığından böbrek yetmezliğinun lapatinibin farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Lapatinibin farmakokinetiği, orta derecede (n = 8) veya şiddetli (n = 4) karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanları, sırasıyla 7 - 9 arasında değişen ya da 9’dan büyük) hastalarda ve

TYKERB 250 mg Film Tablet
Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

sağlıklı 8 kişiden oluşan kontrol grubunda incelenmiştir. 100 mg’lık tek bir oral dozu izleyen sistemik lapatinib maruziyeti (EAA değeri), orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 85 oranında yükselmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda lapatinib, dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

GlaxoSmithKline

Yaş, cinsiyet veya ırkın etkileri:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

TYKERB, günde 30, 60 ve 120 mg/kg’lık oral dozların verildiği gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Teratojen etki görülmemiştir ancak sıçanlarda, 120 mg/kg/gün’lük maternal yönden toksik dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 8 katı) lapatinib kullanıldığında minör anormallikler (arteria umblicalis’in sol tarafta bulunması, servikal kaburga ve erken ossifikasyon) ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda, 60 ve 120 mg/kg/gün dozlarında lapatinib (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla % 8 ve % 23’ü) maternal toksisite ile, 120 mg/kg/gün dozunda lapatinib de abort ile ilişkilidir. Maternal toksisite fötal vücut ağırlığında azalma ve minör iskelet değişiklikleri ile ilişkilidir.
Sıçanlardaki bir prenatal ve postnatal gelişme ile ilgili çalışmasında, 60 mg/kg/gün dozunda veya daha yüksek dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 5 katı) yavruların doğum ve doğumdan sonraki 21. gün arasında hayatta kalma oranları azalmıştır. Bu çalışmada, hiç etki görülmeyen en yüksek doz düzeyi 20 mg/kg/gün’dür.

Karsinojenez, mutajenez, Fertilite yetmezliği

TYKERB ile yapılan 2 yıl süren karsinojenite çalışmaları, devam etmektedir. TYKERB, Çin hamsteri kromozom aberrasyon testi, Ames testi, insan lenfositi kromozom aberrasyon testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozom aberrasyon testi gibi bir dizi teste göre klastojen veya mutajen değildir. Dişi veya erkek sıçanlarda 120 mg/kg/gün’e (dişiler) kadar ve 180 mg/kg/gün’e (erkekler) kadar dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla 8 ve 3 katı) uygulandığında gonad fonksiyonu, çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tabletler:

Mikrokristalize selüloz Povidon

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksit Makrogol/PEG 400 Polisorbat 80

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.