TYLOL HOT pediatrik 24 poşet granül Kısa Ürün Bilgisi

{ Parasetamol + Chlorpheniramine Maleate + Pseudoephedrine Hcl }

Solunum Sistemi > Diğer Soğuk Algınlığı Kombinasyonları
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi | 8 June  2012
TYLOL HOT pediatrik 24 poşet granül kullanma talimatı TYLOL HOT pediatrik 24 poşet granül arşivdeki ilaç prospektüsü TYLOL HOT pediatrik 24 poşet granül Kısa Ürün Bilgisi Adobe PDF Dosyası
ilaç hakkında iletişim Facebook da Paylaş Twitter da Paylaş

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TYLOL HOT PEDİATRİK 250mg+2mg+30mg/10g tek kullanımlık oral çözelti hazırlamak için toz

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Parasetamol………………….250 mg Psödoefedrin HCl30 mg Klorfeniramin maleat2 mg

Yardımcı maddeler

Sunset sarısı (E110)…………………0,05 mg Pudra şekeri..……………………...549,65 mg Rafine şeker……………………….8204,5 mg Sodyum bikarbonat………………..225 mg Sodyum benzoat (E211)……………..5 mg Sodyum karbonat (anhidr)………...22,5 mg

  • Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


    Lütfen PDF Dosyasına bakınız.


    4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    • 4.1. Terapötik endikasyonlar

      4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

      6 yaşın üzerindeki çocuklar 6 ya da 8 saat ara ile 1 tane alınmak üzere günde 3 ya da 4 kez 1 poşet kullanılır. Günde 4 dozdan fazla kullanılmamalıdır.

      Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

      Uygulama şekli:

      Ağız yolu ile kullanılır. Her bir poşetin içindeki ilaç 80 ml (yaklaşık 1 çay bardağı) sıcak su içerisinde karıştırılarak çözülmeli ve sıcak iken içilmelidir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

      4.3. Kontrendikasyonlar

      6 yaşın altındaki PEDİATRİK hastalarda kullanılmamalıdır.

      Geriatrik popülasyon:

      Sağlıklı, hareketli yaşlılarda normal yetişkin dozu uygundur fakat herhangi bir hastalığın eşlik ettiği durumlarda doz ve dozlam sıklığı uygun bir şekilde azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

      TYLOL HOT PEDİATRİK tablet aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

      • •  İlacın içindeki etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda

      • •  6 yaşın altındaki çocuklarda

      • •  Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) ve böbrek yetmezliği olan hastalarda

      • •   Şiddetli hipertansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastalıklarda

      • •   Şiddetli koroner arter hastalığı olanlarda

      • •  Diğer sempatomimetik ilaçlar (dekonjestanlar, trisiklik antidepresanlar, iştah baskılayıcı ilaçlar ya da amfetamin benzeri psikostimülanlar) ve beta-blokörler kullanan hastalarda

      • •  Monoamino oksidaz inhibitörleri ile tedavi olanlarda (TYLOL HOT PEDİATRİK kullanımından önceki 14 gün içinde MAOİ (bir antibakteriyel olan furazolidon dahil) / RIMA almış ve/veya almaya devam eden hastalarda) kontrendikedir. Psödoefedrin ve bu tip bir ilacın aynı zamanda kullanılması kan basıncında yükselmeye neden olabilir.

      • •  Miksiyon sonrası mesanede bir miktar idrarın kaldığı, prostat adenomu

      • •  Mesane boynunda obstrüksiyon

      • •  Piloroduodenal obstrüksiyon

      • •  Stenoz yapan peptik ülser

      • •  Akciğer hastalıkları (astım dahil)

      • •   Epilepsi

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        •  Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

      • •   Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 10 ml/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

      • •  Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12 – 48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1 – 6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

      • •  Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

      • •  Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir.

      • •  Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

      • •  Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

      • •  Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yol açabilir.

      • •  Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

      • •  Hematopoietik disfonksiyon durumunda dozun azaltılması ve/veya dozlar arasındaki sürenin uzatılması gibi önlemler alınmalıdır.

      • •  Astım, kronik rinit ve kronik ürtikeri olan ve özellikle antienflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı kişilerde propifenazon ve parasetamol içeren ilaçlarla nadiren astım krizleri ve anaflaktik şok bildirilmiştir.

      • •  Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

      • •  Anemisi olanlarda, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır.

      • •  Akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur.

      • •  Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

      • •  Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

      • •  Parasetamol, psödoefedrin hidroklorür veya klorfeniramin maleat içeren diğer ilaçların TYLOL HOT PEDİATRİK ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

      • •  3 – 5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

      • •  Aritmisi olanlarda,

      • •  Kardiyovasküler hastalığı olanlarda,

      • •  İskemik kalp hastalığı olanlarda,

      • •  Diabetes mellitusu olanlarda,

      • •  Hipertiroidizm veya tiroid fonksiyon bozukluğu olanlarda

      • •  Glokomu olanlarda,

      • •  Feokromositoma olanlarda,

      • •  Hipertansiyonu olanlarda,

      Normotansif hastalarda psödoefedrinin görünür hiçbir presör etkisi olmamakla beraber,

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      ). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda TYLOL HOT PEDİATRİK’un kan basıncı üzerindeki etkisi gözlenmelidir.

      •  Prostat hipertrofisi (hiperplazisi) ve mesane fonksiyon bozukluğu olanlarda

    • •  Halüsinasyonlar, huzursuzluk, uyku düzensizliği oluştuğunda kesilmelidir.

    • •  Şiddetli karaciğer yetmezliği ve böbrek yetmezliği olanlarda, özellikle birlikte kardiyovasküler bir hastalığı olanlarda,

    • •  60 yaş üzerindeki hastalarda

    • •  Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

    • •  Serebral ateroskleroz

    • •  İdiyopatik ortostatik hipotansiyon

    • •  Uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır. 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

    Seyrek olarak psödoefedrin dahil olmak üzere sempatomimetik ilaçlarla posterior geri dönüşlü ensefalopati (PRES)/ geri dönüşlü serebral vazokonstriksiyon sendromu (RCVS) bildirilmiştir. Bildirilen semptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma ve görme bozukluğudur. Olguların çoğu uygun tedavi ile birkaç günde düzelmiştir. PRES/RCVS semptomları gelişmesi halinde psödoefedrin hemen kesilmelidir.

    Çocuklar ve yaşlılar nörolojik antikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi belirtiler).

    Bu tıbbi ürün her bir poşette 225 mg sodyum bikarbonat, 22,5 mg sodyum karbonat (anhidr) ve 5 mg sodyum benzoat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

    Bu tıbbi ürün sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz- galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    Bu tıbbi ürün renklendirici olarak sunset sarısı içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

    • 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

    Parasetamol:

    Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

    Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

    Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

    Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini arttırabilir.

    Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki etkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR) değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oral antikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdır.

    5-hidroksitriptamin serotonin tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

    Parasetamol ve azidotimidin (AZT - zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

    Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen etkilerde artışa yol açmaktadır.

    Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

    St. John’s Wort (Hypericum perforatum - sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

    Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün absorpsiyon hızı azalabilir.

    Psödoefedrin hidroklorür:

    TYLOL HOT PEDİATRİK, MAOI/RIMA alanlarda kullanılmamalıdır. Trisiklik antidepresanlar, iştah bastırıcı ilaçlar, sempatomimetik ajanlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcılar ve amfetamin benzeri psikostimülanlar gibi) ve sempatomimetik aminlerin katabolizmasını etkileyen monoamin oksidaz inhibitörleri (furazolidon dahil) ile beraber kullanılması bazen kan basıncının yükselmesine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Moklobemid ve oksitosin ile birlikte kullanımı tansiyon yükselmesine sebebiyet verebilir. Psödoefedrin içermesinden dolayı TYLOL HOT PEDİATRİK, bretilyum, betanidin, guanetidin debrizokin, metildopa ve alfa ve beta adrenerjik blokör ilaçlar gibi sempatik aktiviteyi engelleyen hipotansif ilaçların etkisini kısmen tersine çevirir. Kardiyak glikozidler disritmi riskine, ergot alkaloidleri ise ergotizm riskine sebep olabilir.

    Klorfeniramin maleat:

    Klorfeniramin, santral etkili ilaçların (sempatomimetikler, antidepresanlar) etkilerini artırabilir.

    Alkol, barbitüratlar, hipnotikler, opioid analjezikler, anksiyolitikler ve antipsikotikler gibi santral sinir sistemi depresanlarının etkilerini artırabilir. Atropin, trisiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin antimuskarinik etkilerini artırabilir.

    Klorfeniramin, fenitoin metabolizmasını inhibe eder, bu nedenle fenitoin toksisitesine neden olabilir.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi C’dir.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

    Gebelik dönemi

    TYLOL HOT PEDİATRİK için, gebelikte maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyo-fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

    TYLOL HOT PEDİATRİK, gebelik döneminde yalnızca doktor tavsiyesi ile ve ilacın risk/fayda oranı göz önüne alınarak kullanılmalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Emzirme döneminde hekim tavsiyesi olmadan kullanılmamalıdır.

    Psödoefedrin anne sütüne az miktarda geçer, fakat bunun emzirilen bebeklerdeki etki derecesi bilinmemektedir. Ağız yoluyla tek doz psödoefedrin verilen annenin sütüyle 24 saat içinde bunun % 0.5-0.7’sinin atılacağı tahmin edilmektedir. Klorfeniramin maleat anne sütüne önemli miktarda geçer; bu düzeyde ilacın bebek için zararlı etki oluşturduğu bilinmemekle beraber kullanılmaması önerilir. Klorfeniramin maleat ve diğer antihistaminikler laktasyonu inhibe edebilir. TYLOL HOT PEDİATRİK, eğer hekim ilacın emziren anneye sağlayacağı yararın, emzirilen bebek üzerindeki riskini haklı göstereceğine inanıyorsa dikkatle kullanılmalıdır.

    Üreme yeteneği / Fertilite

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

    Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

    Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g’ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

    SİSTEM ORGAN SINIFI

    Advers reaksiyonlar

    SIKLIK

    Parasetamol

    Psödoefedrin

    Klorfeniramin

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Anemi

    Seyrek1

    Seyrek

    Hemolitik anemi

    Seyrek

    Seyrek

    Methemoglobinemi

    Seyrek1

    Seyrek

    Trombositopeni

    Seyrek2

    Seyrek

    Trombositopenik purpura

    Seyrek2

    Seyrek

    Lökopeni

    Seyrek2

    Seyrek

    Nötropeni

    Seyrek2

    Seyrek

    Pansitopeni

    Seyrek2

    Seyrek

    Agranülositoz

    Çok seyrek

    Seyrek

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Alerjik reaksiyonlar

    Seyrek

    Anaflaksi

    Seyrek

    Lyell sendromu

    Çok seyrek

    Bronkospazm

    Bilinmiyor

    Pozitif alerji testi

    Bilinmiyor

    İmmun

    trombositopeni

    Bilinmiyor

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Anoreksi

    Seyrek

    Psikiyatrik

    hastalıklar

    Sinirlilik

    Yaygın

    İnsomnia

    Yaygın

    Yorgunluk

    Yaygın olmayan

    Telaş hali

    Yaygın olmayan

    Ajitasyon

    Yaygın olmayan

    Halüsinasyon

    Seyrek3

    Paranoid delüzyon

    Seyrek

    Eksitabilite

    Seyrek

    Depresyon

    Seyrek

    Kabuslar

    Seyrek

    Sinir sistemi hastalıkları

    Baş ağrısı

    Yaygın

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Baş dönmesi

    Yaygın

    Seyrek

    Somnolans

    Yaygın

    Parestezi

    Yaygın

    Santral sinir sistemi stimülasyonu

    Bilinmiyor

    Ensefalopati

    Bilinmiyor

    İnsomnia

    Bilinmiyor

    Tremor

    Bilinmiyor

    Sersemlik

    Yaygın

    İrritabilite

    Bilinmiyor

    Seyrek

    Anksiyete

    Bilinmiyor

    Konsantre olamama

    Seyrek

    Sedasyon

    Bilinmiyor

    Çocuklarda paradoksikal eksitasyon

    Bilinmiyor

    Yaşlılarda konfüzyonel psikoz

    Bilinmiyor

    Göz hastalıkları

    Bulanık görme

    Seyrek

    Kulak ve iç kulak hastalıkları

    Tinnitus

    Seyrek

    Kardiyak hastalıklar

    Taşikardi

    Seyrek

    Seyrek

    Hipertansiyon

    Seyrek

    Diğer kardiyak disritmiler

    Seyrek

    Palpitasyon

    Seyrek

    Aritmi

    Seyrek

    Hipotansiyon

    Seyrek

    Vasküler hastalıklar

    Kan basıncı artışı

    Seyrek4

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

    Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

    Yaygın

    Analjezik astım sendromu da dahil astım

    Seyrek

    Bronkospazm

    Seyrek

    Bronşiyal sekresyonda kalınlaşma

    Seyrek

    Gastrointestinal hastalıkları

    Bulantı

    Yaygın

    Yaygın

    Seyrek

    Kusma

    Yaygın

    Yaygın

    Seyrek

    Dispepsi

    Yaygın

    Seyrek

    Flatulans

    Yaygın

    Karın ağrısı

    Yaygın

    Seyrek

    Konstipasyon

    Yaygın

    Gastrointestinal kanama

    Yaygın olmayan

    Diyare

    Seyrek

    Seyrek

    Ağız kuruluğu

    Yaygın

    Bilinmiyor

    Hepato-biliyer hastalıkları

    Hepatik bozukluk

    Seyrek1

    Sarılık dahil hepatit

    Seyrek

    Deri ve derialtı doku hastalıkları

    Deri döküntüsü

    Seyrek

    Kaşıntı

    Seyrek

    Ürtiker

    Seyrek

    Bilinmiyor

    Alerjik ödem

    Seyrek

    Anjiyoödem

    Seyrek

    Akut jeneralize eksantematöz püstülozis

    Seyrek*

    Eritema multiform

    Seyrek

    Stevens-Johnson sendromu

    Seyrek*

    Toksik epidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil)

    Seyrek*

    Deri döküntüleri

    Seyrek

    Hipersensitivite reaksiyonları

    Seyrek

    Diğer

    sempatomimetiklerle

    çapraz reaksiyon

    Seyrek

    Alerjik dermatit

    Seyrek5

    Eksfoliyatif dermatit dahil alerjik reaksiyonlar

    Bilinmiyor

    Fotosensitivite

    Bilinmiyor

    Deri reaksiyonları

    Bilinmiyor

    Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Kas seğirmesi ve inkoordinasyonu

    Bilinmiyor

    Böbrek ve idrar hastalıkları

    Papiller nekroz

    Yaygın olmayan2

    Dizüri

    Yaygın olmayan

    Üriner retansiyon

    Yaygın olmayan6

    Bilinmiyor

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin

    Halsizlik

    Seyrek

    Göğüs sıkışması


    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Analjezik-antipiretik (parasetamol), Sistemik nazal dekonjestan (psödoefedrin HCL) ve Sistemik antihistaminik (klorfeniramin maleat) kombine ATC kodu: R05X

    Etki mekanizması:

    Parasetamol

    Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve bu hücresel peroksitlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

    Psödoefedrin HCl

    Psödoefedrin, doğrudan veya dolaylı sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden daha az etkilidir, ayrıca merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır.

    60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde ve alerjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde, etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

    Klorfeniramin maleat

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Emilim:

    Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik

    boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

    Dağılım:

    Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.

    Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

    Biyotransformasyon:

    Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1,5-2,5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

    Eliminasyon:

    Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ye bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

    Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:

    Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

    Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

    Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama 12/16

    plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

    Yaşlılarda farmakokinetik: Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

    Çocuklarda farmakokinetik: Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, majör metabolitin glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

    Psödoefedrin hidroklorür

    Emilim:

    Psödoefedrin, oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan, gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60mg psödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1,5 saat sonra (Tmaks) yaklaşık 180 nanogram/mL’lik bir doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

    Dağılım:

    Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2,8 l/kg’dır.

    Biyotransformasyon:

    Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 5,5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık %90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık %1’i karaciğerde metabolize olur, N-demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

    Eliminasyon:

    Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun % 55 ile % 90’ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7,5 ml/dak/kg’dır. Sabit eliminasyon hızı yaklaşık 0,13sa-1’dir. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’si arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır.

    Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

    Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’sine bağlıdır. Düşük idrar pH’sine, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klerensini etkilemez.

    Yüksek pH’de (>7,0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tubülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar.

    Psödoefedrin ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin kapsüllerinin tek doz uygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere nazaran psödoefedrin Cmax değeri 1,5 misli artmıştır. Tmax değeri böbrek hastalarında değişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

    Karaciğer yetmezliği:

    Hepatik yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin ile yapılmış hiçbir spesifik çalışma yoktur.

    Yaşlı hastalarda:

    Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen t1/2 sağlıklı gönüllülerdekinin 1,4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklı gönüllülerdekinin 0,8 katı olmuştur ve Vd/F değişmemiştir. Psödoefedrin ile yaşlılarda yapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

    Klorfeniramin maleat

    Emilim:

    Klorfeniramin, mide-bağırsak kanalından nispeten yavaş emilir. Oral uygulama sonrası en yüksek plazma konsantrasyonlarına 2,5-6 saat içinde erişilir.

    Biyoyararlanımı %25-50 oranındadır.

    Dağılım:

    Dolaşımda bulunan klorfeniraminin %70’i proteinlere bağlı haldedir.

    Klorfeniramin vücutta, santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, geniş oranda dağılır.

    Biyotransformasyon ve eliminasyon:

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Akut Toksisite:

    Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

    Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

    Kronik Toksisite:

    Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

    Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

    Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

    Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

    Üreme Toksisitesi:

    İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

    Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

    Psödoefedrin hidroklorür

    Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

    Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

    Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

    Klorfeniramin maleat

    Yeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır.