UFT 36 kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinlerde : UFT Kapsül 300 mg/m2/gün tegafur ve 672 mg/m2/gün urasil, ile 90 mg/gün oral kalsiyum folinatın kombinasyonu olarak üçe bölünmüş eşdeğer dozlar şeklinde uygulanır (tercihen 8 saatte bir). Kalsiyum folinat da UFT ile aynı anda alınmalıdır. Dozlar 28 günlük tedavi evresi süresince öğünlerden en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

Sonraki tedavi evresine, UFT/kalsiyum folinat alınmadan geçen 7 günden sonra başlanmalıdır ( her bir tedavi döngüsü 35 gündür). Alınacak günlük doz vücut yüzey alanına göre aşağıda gösterilmiştir.

Doz ayarlama : toksisiteyi kontrol altında tutmak için, aşağıdaki doz azaltma ve; tedaviyi sonlandırma kılavuzları sunulmaktadır.

* UFT kapsül dozu günde < 3 kapsül olması gerekse bile, kalsiyum folinat dozu değiştirilmez, aynen korunur. UFT tedavisine ara verilecek olursa kalsiyum folinata da ara verilmelidir. UFT tedavisine ara verildiğinde, 28 günlük tedavi küründen eksik kalan dozlar daha sonra alınmamalıdır.

Ergenlik çağındaki gençler, çocuklar ve bebekler: UFT ve kalsiyum folinat kombinasyonunun güvenilirlik ve etkinliği bu grup hastalarda belirlenmediğinden kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.3).

Yaşlılarda :

İnceleme yapılan hastaların % 45’i 65 yaş ve üzeri, % 26’sı ise 75 ve üzeri yaşlarda olduğundan, yaşlı popülasyon hakkında çalışmalar bulunmaktadır. Ancak yaşlı hastalar yaşa bağlı böbrek, karaciğer veya kalp fonksiyon bozukluğu veya eşzamanlı tedavi ya da hastalıklar için izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği: UFT atılımında böbrek fonksiyon bozukluğunun etkisi değerlendirilmemiştir. UFT atılımının primer yolu böbrekler olmamakla birlikte, böbrek yetmezliği olan hastalarda önlemler alınmalıdır. Bu hastalar aniden ortaya çıkabilecek toksisiteler açısından yakından takip edilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

UFT aşağıdaki koşullardaki hastalarda kontrendikedir.

• 5-FU, tegafur, urasil veya UFT Kapsül’ün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olanlar;

• hamile veya hamile kalmayı planlayanlar;

• emzirenler ;

• ergenlik çağındaki gençler, çocuklar ve bebekler;

• ciddi karaciğer yetmezliği olanlar;

• daha önceki radyoterapi veya antineoplastik ajanlardan kemik iliği supresyonu kanıtlananlar;

• karaciğer CYP2A6 eksikliği olanlar;

• dihidroprimidin dehidrogenaz eksikliği olduğu bilinen veya şüphelenilenler;

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastanın oral tedavi ile uyumu: doktor hastaya bu ilacın kullanım ve dozu ile ilgili tüm uygulanacakların önemi hakkında yol göstermelidir. Acil toksisite durumlarında doz azaltma veya tedavinin kesilmesi hakkında doktor tavsiyelerine uyulmasının önemini belirten özel yönlendirme sağlanmalıdır. (bakınız bölüm 4.2 ve 4.8). Hasta uyumunu olumsuz etkileyebilecek olan bireysel hasta özellikleri, hastalığın tedavisinin seçiminde göz önünde bulundurulmalıdır.

UFT/kalsiyum folinat kombinasyonu alan hastalar, sitotoksik ajan kullanımı konusunda deneyimli ve kemoterapi uygulaması sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojik etkileri düzenli olarak takip edebilecek imkana sahip bir doktor tarafından takip edilmelidir. Herhangi bir toksisite durumunda doz modifikasyonlarında anlatıldığı şekilde hareket edilmelidir (bakınız bölüm 4.2).

UFT/kalsiyum folinat kombinasyonu renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda, bağırsak tıkanması belirti ve bulguları olanlarda ve yaşlı hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

UFT ile eşzamanlı olarak kumarin antikoagülanları (mesela varfarin) ile tedavi edilen hastalar, protrombin zamanı veya Uluslararası Normalize Oran değişiklikleri açısından düzenli olarak takip edilmelidir.

UFT ile eşzamanlı olarak fenitoin kullanan hastalar artmış fenitoin plazma konsantrasyonları açısından düzenli olarak takip edilmelidir.

Karaciğer hastalıklarında; Sadece UFT alan hastalarda ölümcül fulminan hepatit gibi karaciğer bozuklukları bildirilmiş olduğundan, UFT/kalsiyum folinat kombinasyonu alan ve hepatit bulgu ve belirtileri veya diğer karaciğer hastalıkları veya karaciğer yetmezliği bulgu ve belirtileri sergileyen hastalarda uygun testler yapılmalıdır. Hafif ile orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda UFT/kalsiyum folinat kombinasyonu ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalara UFT/kalsiyum folinat kombinasyonu uygularken doktorlar dikkatli olmalıdır.

İshal: UFT/kalsiyum folinat genellikle ishale yol açar. Ancak vakaların çoğunda ishal hafif derecededir. Şiddetli ishali olan hastalar dikkatli bir şekilde takip edilmelidir ve dehidratasyona bağlı ölümcül olabilecek komplikasyonların önüne geçilmesi için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.2). Grade 2 veya daha ciddi ishallerde UFT/kalsiyum folinat tedavisinin durdurulmasının gerekliliğine özellikle dikkat edilmelidir.

Önemli kalp hastalığı : Önemli kardiyak hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Zira fluropirimidin bazlı tedavi, miyokardiyal iskemi ve anjina ile ilişkilendirilmiştir ve UFT alan hastalarda ilaç ile ilişkisi belirlenemeyen kardiyak olaylar (mesela miyokart enfarktüsü) nadiren bildirilmiştir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçlarla eşzamanlı alındığında UFT ’nin farmakokinetik etkileşimi resmen incelenmemiştir.

5-florourasil veya pro-ilaçlarının, endojen ve florinlenmiş pirimidinlerin katabolizmasından sorumlu bir enzim olan dihidropirimidin dehidrojenazı (DPD) inhibe eden tıbbi ürünler ile bir arada uygulanması, potansiyel olarak fatal olabilecek floropirimidin toksisitesine yol açabilir.

Dolayısıyla UFT, dihidropirimidin dehidrojenaz inhibitörleri ile bir arada uygulanmamalıdır.

Bir DPD inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, enzim aktivitesinin düzelmesine izin vermek için UFT uygulamasından önce bir zaman aralığı bırakılmalıdır. Brivudin gibi geri dönüşümsüz DPD inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda 4 haftalık zaman aralığı ve gimerasil gibi geri dönüşümlü DPD inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda 7 günlük zaman aralığı bırakılmalıdır.

UFT ile tedavinin sonlanmasından sonra, tegafurun eliminasyonuna izin vermek için herhangi bir DPD inhibitörünün uygulanmasından önce 7 günlük zaman aralığı bırakılmalıdır.

UFT tedavisi başladıktan sonra Varfarin tedavisinde stabilize edilen hastalarda protrombin zamanı (PT) ve Uluslararası Normalize Oranın (INR) belirgin ölçüde yükseldiği bildirilmiştir.

Eşzamanlı olarak UFT ve fenitoin kullanan hastalarda, artmış fenitoin plazma konsantrasyonları ve buna bağlı olarak fenitoin intoksikasyonu belirtileri bildirilmiştir. (bakınız bölüm 4.4).

İn vitro olarak, tegafur kısmen CYP2A6 ile metabolize edilmektedir (bakınız bölüm 4.3). UFT’nin bu enzimin substratları ve inhibitörleri (mesela kumarin, metoksipsoralen, klotrimazol, ketokonazol, mikonazol) ile kombinasyonu dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Tegafur da urasil de, CYP3A4 veya CYP2D6’nin in vitro etkinliğini belirgin ölçüde inhibe etmemektedir. Ayrıca, in vitro olarak, tegafur CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1, veya -3A4 ile metabolize edilmemektedir ve bu da bu enzimlerle metabolize edilen ilaçlarla herhangi bir etkileşim olmayacağını düşündürmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: "X" .

Gebelik: UFT’ye maruz kalan gebeler üzerine herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Urasil/tegafurun gebelik sırasında uygulanması durumunda ciddi doğum defektlerine sebebiyet verdiğinden şüphe duyulmaktadır. Dolayısıyla gebelik sırasında UFT kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). Tedavi sırasında (ve tedaviden üç ay sonraya dek) erkek ve kadın hastalarda doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır. Eğer UFT tedavisi sırasında gebelik oluşursa, genetik danışmanlığa başvurulmalıdır.

Tedavi sırasında veya sonrasında baba olmayı düşünen erkek hastalar tedavi öncesinde sperm kriyokonservasyonu ile ilgili bilgi almalıdır zira UFT tedavisi geri dönüşümsüz infertiliteye yol açabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aksi belirtilmediği sürece, istenmeyen etki bilgisi, toplam 594 hastanın katıldığı ve ortalama 3 ile 3.5 kürlük tedavi içeren iki faz III çalışmadan elde edilmiştir. (bakınız bölüm 5.1).

Tüm sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, hastaların çoğunda advers reaksiyonlar beklenebilir. Gözlemlenen istenmeyen etkilerden pek çoğu (ishal, bulantı ve kusma dahil) geri dönüşümlüdür ve nadiren tedavinin tamamen kesilmesini gerektirmiştir, ancak bazı hastalarda doz azaltılmış veya tedaviye ara verilmiştir (bakınız bölüm 4.2). En yaygın şiddetli ve klinik olarak anlamlı advers olaylar, UFT/kalsiyum folinatla ilgisinden bağımsız olarak, ishal (%20), bulantı/kusma (%12), karın ağrısı (%12) ve astenidir (%9).

Bu hastaların yaklaşık % 45’i > 65 yaş olup, bunlardan da % 26 kadarı da >75 yaştır. Güvenlikte anlamlı klinik farklılıklar gözlemlenmemiştir ancak daha yaşlı olan hastalarda anemi, ishal ve stomatit/mukozit daha yüksek insidansa sahip olma eğilimindedir.

Aşağıdaki bilgiler herhangi bir şiddetteki, > %1 sıklıkta bildirilen ve UFT/kalsiyum folinata atfedilen istenmeyen etkileri belirtmektedir. Ayrıca, (*) belirteci, UFT/kalsiyum

folinatla tedavi ilişkisinden bağımsız olarak > % 0.1 sıklıkta tespit edilen şiddetli ve klinik olarak anlamlı istenmeyen etkiler söz konusu olduğunda kullanılmıştır. Aşağıdaki bilgiler, sıklık terminolojisinde kullanılmaktadır.

Çok yaygın (> 1/10) ,

Yaygın (> 1/100, < 1/10)

Yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100)

Seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000),

Çok seyrek (< 1/10,000,)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: moniliasis, faranjit

Yaygın olmayan: enfeksiyon *, sepsis *

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Çok yaygın: miyelosupresyon, anemi, trombositopeni, lökopeni, nötropeni Yaygın olmayan: koagülasyon bozukluğu *, febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Çok yaygın: anoreksi

Yaygın: dehidratasyon *, kaşeksi *

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın: insomnia, depresyon, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: tat alma bozukluğu *, tat kaybı, somnolans, baş dönmesi, paraestezi, baş ağrısı

Göz bozuklukları:

Yaygın: lakrimasyon, konjunktivit

Kardiyak bozukluklar:

^ * * *

Yaygın olmayan:aritmi , konjestif kalp yetmezliği , miyokart enfarktüsü , kalp durması *

Vasküler bozukluklar:

Yaygın: derin tromboflebit * Yaygın olmayan: şok *

Solunumsal, torasik ve mediastinal bozukluklar:

Yaygın: dispne *, öksürükte artış Yaygın olmayan: pulmoner embolizm*

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok yaygın: ishal , bulantı , stomatit , kusma , karın ağrısı Yaygın: kabızlık , gaz, dispepsi, mukozit , ağız kuruluğu, geğirme, intestinal tıkanma *

Yaygın olmayan: enterit , gastrit , ileit , intestinal perforasyon

Hepato-biliyer bozukluklar:

Yaygın olmayan: hepatit *, sarılık *, karaciğer yetmezliği *

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları:

Yaygın: alopesi, döküntü, eksfolyatif dermatit, derinin renk değiştirmesi, pruritus, fotosensitivite, terleme, kuru cilt, tırnak bozukluğu

Kas iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: miyalji, sırt ağrısı , artralji

Renal ve üriner hastalıklar:

Yaygın olmayan: anormal böbrek fonksiyonu *, üriner retansiyon *, hematüri *

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: impotans *

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları:

Çok yaygın: asteni

Yaygın: periferik ödem *, ateş *, kırıklık, üşüme, ağrı * Yaygın olmayan: göğüs ağrısı *

Tetkikler:

Çok yaygın: alkalin fosfataz artışı, ALT artışı, AST artışı, total bilirubin artışı Yaygın: kilo kaybı *

(**) Hiperbilirübinemi, bolus 5-FU/kalsiyum folinat kontrol kolunda bildirilenden iki misli kadar yüksektir. Bildirildiğinde, genellikle izoledir, geriye dönebilir ve advers klinik sonuç tespit edilmez.

Aşağıdaki ilave advers reaksiyonlar, pazarlama sonrasında tek başına UFT için bildirilmiştir. UFT ile kalsiyum folinatın beraber kullanımına ait klinik deneyimde tanımlanmamış olan advers reaksiyonlar belirtilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

çok seyrek: pnömoni

Neoplazmlar benign, malign ve belirtilmemiş (kistler ve polipler dahil):

çok seyrek: miyelodisplastik sendrom, akut miyeloik lösemi, akut promiyelositik lösemi

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

çok seyrek: hemolitik anemi, agranulositoz, pansitopeni, dissemine intravasküler koagülasyon

Sinir sistemi hastalıkları:

seyrek: anosmi, parosmi, lökoensefalopati

çok seyrek: hafıza yitimi, ekstrapiramidal belirtiler ve uzuvlarda paralizi de içeren hareket bozuklukları, konuşma bozukluğu, bilinç bozukluğu, hipaestezi

Kardiyak bozukluklar:

çok seyrek: angina

Solunumsal, torasik ve mediastinal bozukluklar:

seyrek: interstisyel pnömoni

Gastrointestinal bozukluklar:

çok seyrek: akut pankreatit, gastro/duodenal ülser, enterokolit, ileus paralitik, asit, iskemik kolit

Hepato-biliyer bozukluklar:

* ^ ***

çok seyrek: hepatik siroz, fulminant hepatit, hepatik fibroz***
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları:

çok seyrek: diskoid lupus eritematozus benzeri erüpsiyon, deri diskrazisi (kabartı ve dermatit dahil), urtiker, Stevens Johnson sendromu, palmar-plantar eritrodisestezi

Renal ve üriner bozukluklar:

çok seyrek: akut renal yetmezlik, nefrotik sendrom, üriner inkontinas

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları:

seyrek: halsizlik

çok seyrek: multi-organ yetmezliği, yürüme bozukluğu

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti artabilir ve ölümcül olaylar ortaya çıkabilir. Bu durumda bulantı, kusma, diyare, gastrointestinal ülserasyon, kanama ve kemik iliği supresyonu (trombositopeni, lökopeni ve agranülositoz) beklenebilir.Özel antidotu yoktur.Destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.