ULCURAN 25 mg/ml 2ml x 10 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: FL-Reseptör Antagonistleri ATC kodu: A02BA02

Ranitidin spesifik, hızla etki gösteren bir histamin H2-reseptör antagonistidir. Bazal ve stimüle gastrik asit salgısını, salgının hem hacmini hem de asit ve pepsin içeriğini azaltarak inhibe eder.

Mevcut klinik veriler, çocuklarda stres ülserlerini önlemek için ranitidin kullanımını vurgulamaktadır. Stres ülserlerinin önlenmesi hakkında direkt kanıt bulunmamaktadır. Bu hastaların tedavisi, ranitidin uygulamasından sonra pH’nm 4’ün üzerinde olduğunun gözlenmesine dayandırılmıştır. Stres ülserli çocuklardaki bu dolaylı ölçütün geçerliliği kanıtlanmamıştır.

Genel özellikler

Emilim:

İntramüsküler uygulama sonrasında ranitidinin emilimi hızlıdır ve genellikle uygulamadan sonra 15 dakika içerisinde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda dağılım hacmi (Vd) 1,7 L/kg; kreatinin klerensi (C1CT): 25-35 mL/dk’dır. Süte geçer. Serum proteinlerine bağlanma oranı %15’tir.

Biyotransformasyon:

Ranitidin büyük ölçüde metabolize edilmez. Metabolitlerine dönüşen kısım oral ve intravenöz dozlamadan sonra benzerdir ve dozun %6’sı oranında N-oksit, %2’si oranında S-oksit, %2 si oranında desmetilranitidin ve %l-2 oranında furoik asit analogu olarak idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Plazma konsantrasyonları 2-3 saatlik terminal yanlanma ömrü ile bi-eksponansiyel olarak azalır. Eliminasyon temel olarak böbrekler yoluyla gerçekleşir. 150 mg 3H-ranitidinin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra, dozun %93’nün idrar yolu ile %5’inin ise feçes yolu ile olmak üzere %98’inin elimine edildiği görülmüştür, bunun %70’i değişmemiş ana ilaçtır. Dozun %3’ünden azı safra ile atılır. Renal klerens yaklaşık 500 mL/dk’dır, bu değer net renal tübüler salgılamayı gösteren glomerüler fıltrasyonu aşmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

300 mg’a kadar oral dozlarda, uygulanan doz ile gastrik asit salgısı üzerindeki inhibitör etki arasında doğrusallık mevcuttur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yenidoğanlar (1 av altı):

Ekstrakorporeal Membran Oksijenasyonu (EMCO) tedavisi gören zamanında doğan (term) bebeklerden elde edilen sınırlı farmakokinetik veriler, yenidoğanlarda intravenöz uygulamayı takiben plazma klerenslerinin düşebileceğini (1,5-8,2 mL/dk/kg) ve yanlanma-ömrünün uzayabileceğini göstermiştir. Yenidoğanlarda ranitidin klerensinin tahmini glomerüler fıltrasyon hızı ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Çocuklar/infantlar (6 aylık ve daha büyük):

Sınırlı farmakokinetik veriler, vücut ağırlığına göre doz ayarlaması yapıldığı takdirde intravenöz ranitidin uygulanan çocuklar ve sağlıklı erişkinler arasında, yarılanma-ömrü (3 yaş ve üzeri çocuklar için aralık: 1,7-2,2 sa) ve plazma klerensi (3 yaş ve üzeri çocuklar için aralık: 9-22 mL/dk/kg) açısından önemli değişiklikler olmadığını göstermiştir. İnfantlardaki farmakokinetik veriler son derece sınırlıdır ancak daha büyük çocuklar için olan verilerler uyumlu gibi görünmektedir.

50 yas üzeri hastalar:

50 yaş üzeri hastalarda böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma ile bağlantılı olarak, yanlanma ömrü 3-4 saat uzamış ve klerens azalmıştır. Bununla birlikte sistemik maruziyet ve birikme %50 daha yüksektir. Bu fark, azalan böbrek fonksiyonlarına üstün gelmektedir ve yaşlı hastalarda biyoyararlanımın artmış olduğunu göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ranitidin hidroklorür, klinik kullammı ile ilişkili herhangi bir özel riski veya belirli bir hedef organ eksikliğini göstermek üzere geniş kapsamlı ve ayrıntılı toksikolojik testlere tabi tutulmuştur.

Akut Toksisite Çalışmaları

Fare ve sıçanlarda intravenöz LD50 değeri yaklaşık olarak 75 mg/kg’dır. Oral verildiğinde ise 1000 mg/kg’lık doz dahi letal bulunmamıştır.

Köpeklerde oral minimum letal doz 450 mg/kg/gün’dür. Ranitidinin yüksek tek dozlarında (oral 80 mg/kg’a kadar) sadece, bazıları geçici histamin şahmıyla ilişkili olan minimal ve geri dönüşlü toksisite belirtileri gözlenmiştir.

Uzun-Dönem Toksisite Çalışmalan

Uzun dönem toksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ranitidinin çok yüksek dozlan (2000 mg/kg/gün’e kadar) farelere normal ömürleri boyunca ve köpeklere de (450 mg/kg/gün e kadar)

1 yıla kadar belli periyotlarda günlük olarak verilmiştir.

Bu dozlar önerilen teröpatik dozlarda ranitidin alan hasta insanlann plazmasında bulunan konsantrasyonlardan çok daha yüksek plazma konsantrasyonlan üretmiştir.

Sıçanlarda 2000 mg/kg/gün kadar olan yüksek dozlar iyi tolere edilmiştir. Görülen tek morfolojik değişim akciğerlerdeki alveoler köpük makrofaj hücrelerinin birikme sıklığının artmasıdır.

Ranitidinin parenteral yoldan uygulandığı çalışmalarda ranitidine atfedilebilen herhangi bir lokal iritasyon belirtisi tespit edilmemiştir. Sıçanlarda intravenöz 20 mg/kg kadar yüksek doz seviyelerinde biyokimyasal ve histopatolojik değişiklikler gözlenmemiştir. Özellikle venlerde veya deri altı dokuda belirgin bir değişiklik bulunmamıştır. Bazı kas örneklerinde hafif lezyonlar gözlenmiştir. Tavşanlarda ise mononükleer hücreler tarafmdan paniküler kasın hafif infiltrasyonu saptanmıştır ancak bu minör subkutanöz reaksiyon yaygm olarak gelişmemiştir.

Üreme Çalışmalan (Fertilite Bozuklukları)

Üreme çalışmaları sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Sıçanlara çiftleşme öncesinde ve çiftleşme sırasında, gebelik, laktasyon ve sütten kesme periyodu boyunca ranitidin uygulanmıştır ve üreme süreçleri üzerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir. Antiandrojenik etkisine dair kanıt

yoktur. _ _ _

Ranitidin ile tedavi edilen sıçanlardan alınan toplam 2297 fetüs incelenmiştir ve ranitidinin bir

sıçan teratojeni olduğuna dair kanıt bulunmamıştır.

Ranitidin ile tedavi edilen tavşanlardan alınan toplam 944 fetüs incelenmiş ve fetüslerde ilaca bağlı advers olaylar veya anomaliler gözlenmemiştir.

Gebeliklerinin 2-29 günleri boyunca oral yoldan 100 mg/kg dozunda ranitidin uygulanan tavşanlarda maternal veya fetal toksisite geliştiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Oral yoldan uygulanan 100 mg/kg dozundan sonraki ranitidin doruk plazma seviyesi, intravenöz yoldan uygulanan 10 mg/kg dozundan (20-25 jıg/mL) bir dakika sonra elde edilen ranitidin doruk plazma seviyesi ile benzerlik göstermektedir. Buna bağlı olarak tavşanlarda 10 mg/kg (intravenöz) ve 100 mg/kg (tablet) dozlarında ranitidinin herhangi bir teratojenik etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Ranitidinin karsinojen olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Uzman dönem toksisite ve karsinojenisite çalışmaları, 2000 mg/kg’a kadar dozlarda 600 fare ve 636 sıçanın sırasıyla 2 yıl ve 129 hafta, 42 köpeğin ise 450 mg/kg/gün’e kadar olan dozlardabir yıla kadar belli periyotlarda tedavilerini kapsamıştır. Bu dozlar insanda terapötik olarak kullanılacak dozdan çok daha fazladır. Çalışmalar sonucunda hayvanların hiçbirinde herhangi bir intestinal metaplazi ortaya çıkmamıştır. Ranitidinin diğer dokulardaki tümörijenik etkisine dair bir kanıt yoktur.

Mutaienez

Ranitidin 30 mg/plak kadar yüksek dozlarda Salmoneila typhimurium (TA 1538, TA 98, TA 100 ve TA 1537) ya da 9 mg/plak dozunda Escherichia coli (WP2 ve WP2 uvrA) kullanılarak gerçekleştirilen Ames Testimde mutajenik bulunmamıştır. Ranitidinin 20-30 mg/plak konsantrasyonları S. typhimurium TA 1535 üzerinde, 9 mg/plak konsantrasyonu ise E. coli WP67 üzerinde doğrudan zayıf bir mutajenik etkiye neden olmuştur. Ancak bu zayıf doğrudan mutajenik etki klinik öneme sahip değildir; bu deneylerde kullanılan ranitidin miktarları, insan plazmasında terapötik seviyeye ulaşan konsantrasyondan binlerce kat daha büyürtür. Yapılan deneylerde ranitidinin başhca metabolitlerinin insanlarda önemli derecede mutajenik etkiye neden olmadığı saptanmıştır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen uzun dönem toksikoloji, karsinojenisite ve mutajenisite çalışmalan sonucunda, ranitidinin insanlarda terapötik dozlarda uygulanması ile zararlı etki oluşabileceğine dair bir kanıt bulunmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.