UNIRETIC 15 mg/ 25 mg 30 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörü, diüretik kombinasyonları

ATC Kodu: C09BA13

Moeksipril hidroklorür:

Moeksipril; non-sülfhidril, oral olarak alınabilen ve kuvvetli bir anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür.

ADE inhibitörlerinin hipertansiyon üzerindeki faydalı etkilerinin, temel olarak plazma renin-anjiotensin aldosteron sistemini bastırmasından kaynaklandığı sanılmaktadır. Renin, böbrekler tarafından sentezlenen ve dolaşım sistemine salınan endojen bir enzimdir; ve anjiotensinojeni, relatif olarak inaktif bir dekapeptit olan anjiotensin I’e dönüştürür. Anjiotensin I, daha sonra ADE tarafından bir peptidildipeptidaz olan anjiotensin II’ye dönüştürülür. Anjiotensin II, arteriyel vazokonstriksiyon ve kan basıncının arttırılmasından sorumlu kuvvetli bir vazokonstriktördür; aynı zamanda adrenal bezlerden aldosteron salgısının başlatılmasını sağlar. ADE inhibisyonu, anjiotensin II’nin plazma düzeyinin düşmesine neden olur; buna bağlı olarak da vazopresör aktivitesi azalır ve aldosteron salgılamasında azalma görülür. Sonuç olarak, sodyum ve sıvı kaybının yanı sıra, serum potasyum konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir. Anjiotensin II’nin renin salgısı üzerinde negatif geri besleyici etkisinin bulunmamasına bağlı olarak plazma renin aktivitesi artar.

ADE’nin bir diğer fonksiyonu da, kuvvetli vazodepresör peptid bradikininin inaktif metabolitlere indirgenmesidir. Böylece, ADE’nin inhibisyonuna bağlı olarak dolaşım sisteminin aktivitesi artar ve lokal kinin düzeyleri yükselir; bu da prostaglandin ve nitrik oksit sistemini harekete geçirerek periferal vazodilatasyona neden olur. ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisinin bu mekanizmaya katkıda bulunması mümkündür; ancak bir takım yan etkileri de bulunabilir.

Hipertansiyonlu hastalara moeksipril verilmesi, yatarken ya da ayaktayken kan basıncının kısmen azalmasına neden olabilir; ancak kalp atışı hızında kompanse edici bir artış olmaz. Periferal arteriyel direnç azalır.

Böbrek kan akışı artmasına rağmen, glomerüler filtrasyon hızı genellikle aynı kalır.

İncelenen hastaların çoğunda, oral olarak moeksipril verilmesinden yaklaşık 1 saat sonra antihipertansif aktivitenin başladığı görülmüştür ve kan basıncına bağlı pik azalması 3. - 6. saatler arasında elde edilmiştir. Moeksipril’in maksimum antihipertansif etkinliği, tedavinin 4. haftasından sonra gözlenmiştir ve tedavi süresince 24 aya kadar etkinliği devam etmiştir.

Tavsiye edilen günlük tek dozda, moeksiprilin antihipertansif etkinliği doz uygulanmasından sonra en az 24 saat süreyle korunmuştur; ancak 24. saatteki etkisinin, doz uygulanmasından sonra 4. saatteki etkisine oranla oldukça küçük olduğu görülmüştür. Tedavinin aniden kesilmesinin, kan basıncının hızla artmasıyla bağlantısı bulunmamıştır.

Moeksipril, düşük renin hipertansiyonlu hastalarda bile etkilidir. İncelenen bütün ırklarda antihipertansif etkiler gözlenmiş olmasına rağmen, siyahi hipertansif hastaların, moeksipril monoterapisine karşı siyahi olmayan hastalara oranla daha az tepki verdiği anlaşılmıştır. Hidroklorotiyazid ilave edilince bu farkın ortadan kalktığı görülmektedir.

Hidroklorotiyazid:

Tiazidlerin antihipertansif etkisinin tam mekanizması bilinmemekle beraber, diüretik hidroklorotiyazidin antihipertansif bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Elektrolit reabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasına etki eder ve böylece sodyum ve klorürün vücuttan atılmasını yaklaşık eşit miktarlarda artırır. Natriürez, sekonder potasyum ve bikarbonat kaybına yol açar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi dolaylı olarak plazma hacmini azaltır ve sonuç olarak plazma renin aktivitesi, aldosteron salgısı ve üriner potasyum kaybı artar; bunun yanı sıra serum potasyum düzeyi düşer. Renin-aldosteron ilişkisi anjiotensin ile düzenlenir. Bu nedenle, moeksipril hidroklorür gibi bir ADE inhibitörünün birlikte uygulanmasıyla; hidroklorotiyazid tedavisi sırasında görülen potasyum kaybının önüne geçilebilir.

Oral uygulamanın ardından, 2 saat içinde diürez başlar; pikler 3. - 6. saatler arasında gözlenir ve yaklaşık 6-12 saat sürer. Hidroklorotiyazidin antihipertansif etkinliği tedavinin başlangıcından sonraki 3-4 gün içinde kendini gösterir ve tedavinin kesilmesinden sonra 1 hafta süreyle devam eder.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25 mg) OR 3,9’a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100 mg) 7,7’ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir.

Moeksipril hidroklorür /Hidroklorotiyazid:

UNIRETIC’in olağan günlük dozu, 7,5 mg moeksipril hidroklorür / 12,5 mg hidroklorotiyazid veya 15 mg moeksipril hidroklorür / 25 mg hidroklorotiyazid’dir. 15 mg moeksipril hidroklorür /25 mg hidroklorotiyazid üzerindeki dozlar pek tavsiye edilmemektedir. Klinik bir deney, dozun günde 30 mg moeksipril hidroklorür / 50 mg hidroklorotiyazid’e çıkarılması halinde, hipertansif etken maddesinin 15 mg moeksipril hidroklorür / 25 mg hidroklorotiyazid uygulanmasının ardından görülen hipertansif etkiyle kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg hidroklorotiyazid ile kan basınçları yeterince kontrol altına alınan ancak bu rejim ile büyük miktarda potasyum kaybı yaşayan hastalar, UNIRETIC kombinasyon tedavisini uygulamaya başlarsa daha az elektrolit düzensizlik sağlanarak kan basıncı üzerinde aynı kontrol sağlanabilir.

Özel popülasyonlarda kullanım:

İzole sistolik hipertansiyonlu hastalar, ayrıca incelenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Her iki ilaç bir arada uygulandığında, moeksipril ve hidroklorotiyazidin farmakokinetik parametreleri değişmemiştir.

Emilim:

Bir önilaç olan moeksipril hidroklorür hızlı bir şekilde absorbe olmaktadır. Moeksiprilin tek veya çoklu dozlarından sonra, moeksipril ve moeksiprilat için farmakokinetik parametreler benzerdir ve 3,75 mg ila 30 mg moexipril doz aralığında doz ile orantılıdır.

Oral uygulamasının ardından, hidroklorotiyazid %60-80 oranında absorbe edilir.

Dağılım:

Moeksipril ve moeksiprilat, başta albumin olmak üzere plazma proteinlerine kısmen bağlanmaktadır (%50 - 70). Bu nedenle, moeksipril ve moeksiprilat ile eş zamanlı uygulanan ilaçların, moeksipril ve moeksiprilat bağlanmasını klinik olarak önemli oranda engellenmesi olasılığı yoktur. Hidroklorotiyazid zahiri dağılım hacmi 3,6 – 7,8 l/kg’dır ve plazma proteini bağlama oranı için ölçülen değer %65’tir.

Biyotransformasyon:

Moeksiprilatın pik plazma konsantrasyonları yaklaşık ½-1 saat içinde saptanır ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saat olarak hesaplanmaktadır. Bütün ADE inhibitörleri gibi, moeksiprilin terminal eliminasyon fazı uzun sürer; ki bu da ADE’ye bağlı ilacın yavaş salımını göstermektedir.

Hidroklorotiyazid metabolize edilmez. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle takip edildiğinde, plazma yarı ömrünün 5,6 – 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. En azından, oral dozun %50 - 70’i, 24 saat içinde değişmeden böbrek tarafından atılmıştır.

Eliminasyon:

Moeksipril ve moeksipril metabolitleri, idrar ve dışkıyla atılır. Oral uygulamanın ardından, verilen dozun %52’si moeksiprilat olarak dışkıda bulunmuştur. Verilen dozun sadece %1-2’si değişmemiş moeksipril olarak idrarda görülür.

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hidroklorotiyazid eliminasyon sürecinin yarı ömrü 21 saate uzamıştır.

Doğrusallık / Doğrusal Olamayan Durum:

Moeksipril ve moeksiprilatın farmakokinetik profili; hafif ile orta düzeyde renal fonksiyon bozukluğu bulunan hastalara, normal renal fonksiyona sahip hastalara oranla aynı dozajın tavsiye edilmesine imkan verir. Ciddi boyutta renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirensi <40 ml/dk) olan hastalara moeksipril verilmemelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, güvenlik farmakolojisi ve validasyon kinetiği ile metabolizma üzerine yapılan geleneksel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler, ilacın insanlar üzerinde olağandışı bir riski bulunmadığını göstermektedir. Olası tekrarlanabilir toksik etkiler için 4.3. ve 4.6. bölümüne bakınız.

• 6.

  Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

  Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.