4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

UPTRAVİ, WHO fonksiyonel sınıfı (FS) II-III olan yetişkin hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH,WHO Grup 1) uzun süreli tedavisinde endotelin reseptör antagonisti (ERA) ve/veya fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörü ile tedavinin yetersiz olduğu hastalarda kombinasyon tedavisi şeklinde veya bu tedavileri kullanamayan hastalarda monoterapi olarak endikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji:

Kişiselleştirilmiş doz titrasyonu

Her hasta, günde iki defa verilen 200 mcg ile günde iki defa verilen 1600 mcg'ye (kişiselleştirilmiş idame dozu) kadar değişebilen doz aralığında, kişisel olarak tolere edilen en yüksek doza kadar titre edilmelidir.

Önerilen başlangıç dozu, yaklaşık 12 saat aralıkla günde iki defa verilen 200 mcg'dir. Sabah ve akşam dozu, genellikle haftada bir kez olmak üzere, 200 mcg'lik artışlarla yükseltilir.

Tedavinin başında ve her yukarı titrasyonda ilk dozun gece alınması önerilir. Doz titrasyonu sırasında, UPTRAVİ'nin etki mekanizmasını yansıtan bazı advers reaksiyonlar (baş ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma, çene ağrısı, miyalji, kol ve bacaklarda ağrı, artralji ve ateş basması gibi) meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar genellikle geçicidir veya semptomatik tedaviyle kontrol altına alınabilir (bkz. bölüm 4.8). Ancak, hasta tolere edilemez bir doza erişirse, doz bir önceki doz düzeyine indirilmelidir.

Yukarı titrasyonun, UPTRAVİ'nin etki mekanizmasını yansıtan advers reaksiyonlar dışındaki nedenlerle sınırlandırıldığı hastalarda, günde iki defa maksimum 1600 mcg dozu geçmemek kaydıyla, kişisel olarak tolere edilen en yüksek doza ulaşmak için, ikinci kez yukarı titrasyon denenebilir.

Kişiselleştirilmiş idame dozu

Doz titrasyonu sırasında tolere edilen en yüksek doz ile tedaviye devam edilmelidir. Belli bir dozda yapılan tedavi zamanla daha az tolere edilirse, semptomatik tedavi ve/ veya bir düşük doza doz azaltımı düşünülmelidir.

Tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi

Bir doz unutulursa mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Bir sonraki doza 6 saatten daha kısa bir süre kalmışsa unutulan doz alınmamalıdır.

Tedavi 3 gün veya daha uzun süre unutulursa UPTRAVİ'ye daha düşük bir dozda başlanılmalı ve ardından doz artırılmalıdır.

PAH hastalarında UPTRAVİ tedavisinin aniden kesilmesiyle ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut yoksunlukla (rebound) ilgili hiçbir kanıt gözlenmemiştir.

Ancak, UPTRAVİ kullanımının sonlandırılmasına karar verildiyse, alternatif bir tedavi başlanırken UPTRAVİ yavaş yavaş bırakılmalıdır.

Orta derecede CYP2C8 inhibitörlerle birlikte uygulamada doz ayarlaması

Orta derecede CYP2C8 inhibitörleri (ör. klopidogrel, deferasiroks ve teriflunomid) ile birlikte uygulandığında, UPTRAVİ dozu günde bir defa olacak şekilde azaltılmalıdır. Tedavinin belirli bir dozda tolere edilememesi halinde, semptomatik tedavi ve/veya dozun bir alt kademeye düşürülmesi düşünülmelidir. Orta derecede CYP2C8 inhibitörü ile birlikte uygulama sonlandırıldığında, UPTRAVI dozlama sıklığı tekrar günde iki defa olacak şekilde artırılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Film kaplı tabletler oral yolla sabah ve akşam alınmalıdır. Tolere edilebilirliği artırmak için UPTRAVİ'nin tok alınması ve her yukarı titrasyon fazı başlangıcında ilk artırılan dozun akşam alınması önerilir.

Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir ve suyla yutulmalıdır.

Görme kusuru olan ve kör olan hastaların titrasyon döneminde UPTRAVİ alırken başka bir kişiden yardım alması önerilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda UPTRAVİ'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri yoktur. Pediyatrik popülasyonda seleksipag uygulaması önerilmez. Hayvan çalışmaları intususepsiyon riskinde artışı belirtmektedir; fakat bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş):

Yaşlı kişilerde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle UPTRAVİ bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir değişikliğe gerek yoktur (tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dk./1,73 m2); bu hastalarda doz titrasyonu dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

UPTRAVİ şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygulanmamalıdır (Child-Pugh C Sınıfı; bkz. 4.4). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B Sınıfı) UPTRAVİ'nin başlangıç dozu günde bir kez olmak üzere 200 mikrogram olmalı ve seleksipagın etki mekanizmasını yansıtan, tolere edilemeyen veya tıbbi olarak yönetilemeyen advers reaksiyonlar görülene kadar, doz haftalık olarak günde 1 kez verilen 200 mikrogram artışlarla artırılmalıdır. Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A Sınıfı) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Şiddetli koroner kalp hastalığı veya stabil olmayan anjina.

Son 6 ay içinde miyokardiyal enfarktüs.

Yakın tıbbi gözetim altında olmayan dekompanse kalp yetmezliği.

Şiddetli aritmiler.

Son 3 ay içinde geçirilmiş serebrovasküler olay (ör. geçici iskemik atak, felç)

Klinik olarak belirgin miyokardiyal fonksiyon düzensizlikleriyle seyreden ve pulmoner hipertansiyonla ilişkili olmayan konjenital veya kazanılmış valvüler bozukluklar.

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile birlikte kullanımı (ör. gemfibrozil, bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon

UPTRAVİ'nin, kan basıncının düşmesiyle sonuçlanabilecek vazodilatör özellikleri vardır. UPTRAVİ reçete etmeden önce doktorlar, altta yatan belirli klinik koşullara sahip hastaların vazodilatör etkilerle olumsuz bir şekilde etkilenip etkilenmeyebileceğini dikkatlice değerlendirmelidir. (örn. antihipertansif tedavisi alan veya dinlenme halinde hipotansiyonu, hipovolemisi, şiddetli sol ventrikül çıkış yolu darlığı veya otonomik disfonksiyonu olan

hastalar) (bkz. Bölüm 4.8). Hipertiroidi

UPTRAVİ ile hipertiroidi gözlenmiştir. Hipertiroidi belirti veya semptomlarının bulunması halinde klinik olarak gerekli tiroit fonksiyon testleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması durumunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, PAH hastalarına UPTRAVİ uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı düşünülmelidir. Doğrulandığı durumda, tedavi kesilir.

Yaşlılar (≥ 65 yaş)

75 yaş üzeri hastalarda seleksipag ile ilgili klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle UPTRAVİ bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh C Sınıfı) seleksipag ile ilgili klinik deneyim yoktur, bu nedenle tedavi bu hastalarda uygulanmamalıdır. Seleksipag ve aktif metabolitine maruz kalma, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artmaktadır (Child-Pugh B Sınıfı; bkz. Bölüm 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda UPTRAVİ günde bir defa alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m2) doz titrasyonu sırasında dikkat edilmelidir. Diyaliz uygulanan hastalarda UPTRAVİ ile ilgili klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 5.2), dolayısıyla UPTRAVİ bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar seleksipag alırken etkili doğum kontrolü uygulamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin seleksipag üzerindeki etkileri

Seleksipag karboksilesterazlar ile aktif metabolitine hidrolize olur (bkz. Bölüm 5.2). Seleksipag ve aktif metabolitinin her ikisi de ağırlıklı olarak CYP2C8 ve daha az oranda CYP3A4 ile oksidatif metabolizmaya maruz kalır. Aktif metabolitin glukuronidasyonu UGT1A3 ve UGT2B7 ile katalize edilir. Seleksipag ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır. Seleksipag P-gp eflüks pompasının zayıf bir substratıdır. Aktif metaboliti, meme kanseri direnç proteininin (BCRP) zayıf bir substratıdır.

Varfarin, seleksipag ve aktif metabolitinin farmakokinetiğini etkilememektedir.

CYP2C8 inhibitörleri

Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozilin günde iki kere 600 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken, etkililiğe büyük katkı sağlayan aktif metabolitin maruziyeti yaklaşık 11 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.3). Uptravi'nin güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile (ör., gemfibrozil) birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

UPTRAVİ'nın, orta derecede bir CYP2C8 inhibitörü olan klopidogrel ile birlikte (300 mg yükleme dozu veya günde bir kez 75 mg idame dozu) uygulanması, seleksipag maruziyetine hiçbir anlamlı etki yapmamış, ancak yükleme dozundan ve idame dozundan sonra aktif metabolite olan maruziyeti sırasıyla yaklaşık 2,2 kat ve 2,7 kat artırmıştır. Orta derecede CYP2C8 inhibitörleri (ör. Klopidogrel, deferasiroks ve teriflunomid) ile birlikte uygulandığında, UPTRAVİ dozu günde bir defa olacak şekilde azaltılmalıdır. Orta derecede CYP2C8 inhibitörü ile birlikte uygulama sonlandırıldığında, UPTRAVI dozlama sıklığı tekrar günde iki defa olacak şekilde artırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

CYP2C8 indükleyicileri

CYP2C8'in (ve UGT enzimlerinin) bir indükleyicisi olan rifampisinin günde bir kez 600 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet değişmemiştir ancak aktif metabolitine maruziyet yarı yarıya azalmıştır. CYP2C8 indükleyicileri (ör., rifampisin, karbamazepin, fenitoin) ile birlikte verilmesi durumunda seleksipagın dozunun ayarlanması gerekebilir.

UGT1A3, ve UGT2B7 inhibitörleri

Güçlü UGT1A3 ve UGT2B7 inhibitörlerinin (valproik asit, probenesit ve flukonazol), seleksipag ve aktif metabolitine maruziyeti üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu tıbbi ürünler UPTRAVİ ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu UGT1A3 ve UGT2B7'nin güçlü inhibitörleri ile potansiyel farmakokinetik etkileşim dışlanamaz.

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan lopinavirin/ritonavirin günde iki kere 400 mg/100 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken seleksipag aktif metabolit maruziyeti değişmemiştir. Aktif metabolitin 37 kat yüksek potensi dikkate alındığında bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Güçlü CYP3A4 inhibitörü aktif metabolitin farmakokinetiğini etkilemediğinden, aktif metabolitin eliminasyonunda CYP3A4 yolağının önemli olmadığını göstererek, CYP3A4 indükleyicilerinin aktif metabolitin farmakokinetiği üzerinde etkili olmaması beklenmektedir.

PAH spesifik tedaviler

Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada PAH hastalarında, hem ERA hem de PDE-5 inhibitörü ile birlikte seleksipag kullanımı, aktif metabolite %30 daha düşük bir maruziyetle sonuçlanmıştır.

Taşıyıcı inhibitörler (lopinavir/ritonavir)

Güçlü bir OATP (OATP1B1 ve OATP1B3) ve P-gp inhibitörü olan lopinavirin/ritonavirin günde iki kere 400 mg/100 mg dozunda uygulanması sırasında seleksipaga maruziyet yaklaşık 2 kat artarken seleksipag aktif metabolitine maruziyet değişmemiştir. Farmakolojik etkinin çoğunluğunun aktif metabolit tarafından yönlendirildiği dikkate alındığında bu etki klinik olarak önemli değildir.

Seleksipagın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Seleksipag ve aktif metaboliti, klinik olarak önerilen dozlardaki konsantrasyonlarda sitokrom

P450 enzimlerini ve taşıyıcı proteinleri inhibe etmez ya da indüklemez.

Antikoagülanlar veya trombosit agregasyon inhibitörleri

Seleksipag, in vitro trombosit agregasyon inhibitörüdür. PAH hastalarıyla yapılan Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada, plaseboya kıyasla, seleksipagın antikoagülanlarla (heparin, koumarin-tipi antikoagülanlar) veya trombosit agregasyonu inhibitörleriyle birlikte uygulanması dahil seleksipag ile kanama riskinde hiçbir artış gözlenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, seleksipag (günde iki kere 400 mikrogram) 20 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyeti değiştirmemiştir. Seleksipag varfarinin uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir.

Midazolam

Günde iki kez 1600 μg seleksipaga titrasyon yapıldıktan sonraki kararlı durumda, midazolam, duyarlı bir bağırsak ve karaciğer substratı CYP3A4 veya midazolamın metaboliti olan 1 hidroksimidazolam maruziyetinde klinik açıdan önemli herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Seleksipagın CYP3A4 substratlar ile birlikte verilmesi durumunda doz ayarlamaya gerek yoktur.

Hormonal kontraseptifler

Hormonal kontraseptiflerle özel bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Seleksipag CYP3A4 substratları midazolam ve R-varfarin veya CYP2C9 substratı S-varfarine maruziyeti etkilemediğinden hormonal kontraseptiflerin etkililiğinin azalması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Veri mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar seleksipag alırken etkili doğum kontrolü uygulamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Seleksipag için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Seleksipag ve ana metaboliti, üreme toksisite testinde kullanılan hayvan türleri için, insanlarla karşılaştırıldığında in vitro 20 ila 80 kat daha düşük prostasiklin (IP) reseptör potensi göstermiştir. Bu nedenle, üreme üzerindeki potansiyel IP reseptör aracılı etkilerin güvenlilik sınırı, IP ilişkili olmayan etkilere göre daha düşüktür (bkz Bölüm 5.3).

Gebelerde kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Seleksipag veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda seleksipag veya metabolitleri süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuklara yönelik risk göz ardı edilemez. UPTRAVİ laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Sıçan çalışmalarında yüksek dozda seleksipag östrus döngüsünde fertiliteyi etkilemeyen geçici bozukluklara neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UPTRAVİ'nin otomobil ve makine kullanımı üzerinde etkisi azdır. Hastanın araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve seleksipagın advers reaksiyon profili (baş ağrısı veya hipotansiyon gibi, bkz. Bölüm 4.8) göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma, çene ağrısı, miyalji, kol ve bacaklarda ağrı, artralji ve yüzde kızarmadır. Bu reaksiyonlar yüksek doza titrasyon fazı sırasında daha sık görülür. Bu reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.

Seleksipagın güvenliliği, semptomatik PAH'ı olan 1.156 hastanın kaydolduğu uzun süreli, Faz 3 plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Seleksipag alan hastalarda ortalama tedavi süresi 76,4 hafta iken (medyan 70,7 hafta) plasebo alan hastalarda bu süre 71,2 haftadır (medyan 63,7 hafta). Seleksipaga maruziyet 4,2 yıla kadar çıkmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Pivot klinik çalışmada elde edilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir ve azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın değil
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi* Hemoglobin azalması*
Endokrin hastalıkları		Hipertiroidizm*

		TSH azalması
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah azalması Kilo kaybı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı*
Kardiyak hastalıkları			Sinüs taşikardisi*
Vasküler hastalıkları	Yüzde kızarma*	Hipotansiyon*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Nazofarenjit (enfektif kaynaklı olmayan)	Nazal konjesyon
Gastrointestinal hastalıkları	İshal* Kusma* Mide bulantısı*	Abdominal ağrı Dispepsi*
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Ürtiker Eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çene ağrısı* Miyalji* Artralji* Kol ve bacaklarda ağrı*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Ağrı
* Bkz. Seçili advers reaksiyonların açıklaması bölümü

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

Titrasyon ve idame tedavisiyle ilişkili farmakolojik etkiler

Seleksipagın etki mekanizmasıyla ilişkili advers reaksiyonlar, özellikle kişiselleştirilmiş doz titrasyonu sırasında olmak üzere sık sık gözlenmektedir ve aşağıda tablo halinde verilmektedir:

Prostasiklin benzeri ilişkili advers reaksiyonlar	Titrasyon		İdame
	Seleksipag	Plasebo	Seleksipag	Plasebo
Baş ağrısı	%64	%28	%40	%20
İshal	%36	%12	%30	%13
Mide bulantısı	%29	%13	%20	%10
Çene ağrısı	%26	%4	%21	%4
Miyalji	%15	%5	%9	%3
Kol ve bacaklarda ağrı	%14	%5	%13	%6
Kusma	%14	%4	%8	%6
Yüzde kızarma	%11	%4	%10	%3
Artralji	%7	%5	%9	%5

Bu etkiler genellikle geçicidir veya semptomatik tedaviyle yönetilebilirler. Seleksipag alan hastaların %7,5'i, bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Ciddi advers reaksiyonların oranı seleksipag grubunda %2,3 iken plasebo grubunda %0,5'dir. Klinik

uygulamada, gastro-intestinal olayların antidiyareik, antiemetik ve mide bulantısı giderici tıbbi ürünlere ve/veya fonksiyonel gastro-intestinal bozukluklara yönelik tıbbi ürünlere cevap verdiği gözlenmiştir. Ağrı ilişkili olaylar sıklıkla analjeziklerle (parasetamol gibi) tedavi edilmiştir.

Hemoglobin azalması

PAH hastalarıyla yapılan bir Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada, hemoglobindeki başlangıca göre ortalama mutlak değişim seleksipag grubunda -0,34 ─ -0,02 g/dL ve plasebo grubunda - 0,05 – 0,25 g/dL'dir. Seleksipag ile tedavi edilen hastaların %8,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %5'inde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıç düzeyine göre 10 g/dL'nin altına düşüş bildirilmiştir.

Yeni PAH tanısı konan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasında, düzenli vizitlerde başlangıca göre hemoglobinde meydana gelen ortalama mutlak değişimler, ikili tedavi grubunda (plasebo, masitentan ve tadalafil) -1,61 ila -1,28 g/dL'ye kıyasla üçlü tedavi grubunda (seleksipag, masitentan, tadalafil) -1,77 ila -1,26 g/dL arasında değişmiştir. Üçlü tedavi grubundaki hastaların %19'unda ve ikili tedavi grubundaki hastaların %14,5'inde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına bir düşüş bildirilmiştir. Anemi, üçlü tedavi grubunda çok yaygın sıklıkta (%13,4); ikili tedavi grubunda ise yaygın sıklıkta (%8,3) bildirilmiştir.

Tiroid fonksiyon testleri

PAH hastalarıyla yapılan bir Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada hipertroidizm seleksipag grubunda hastaların %1,6'sında görülmüşken plasebo grubunda hiçbir vaka görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Seleksipag grubunda birçok vizitte medyan TSH'de (tiroid uyarıcı hormon) bir azalma (medyan 2,5 MU/L olan başlangıç düzeyinden -0,3 MU/L'ya kadar) gözlenmiştir. Plasebo grubunda medyan değerlerde küçük değişiklikler görülmüştür. Her iki grupta da triiyodotironin veya tiroksinde ortalama değişiklik yoktur.

Kalp atım hızında artış

PAH hastalarıyla yapılan Faz 3 plasebo kontrollü çalışmada doz sonrası 2-4 saatte 3– 4 vuru/dk'lık geçici bir ortalama kalp hızı artışı gözlenmiştir. Elektrokardiyogram araştırmaları seleksipag grubunda hastaların %11,3'ünde ve plasebo grubunda hastaların %8,8'inde sinüs taşikardisi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Hipotansiyon

PAH hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü Faz 3 çalışmada, plasebo grubundaki hastaların

%3,8'ine kıyasla seleksipag grubundaki hastaların %5,8'inde hipotansiyon bildirilmiştir. Rutin vizitlerde başlangıca göre sistolik kan basıncında meydana gelen ortalama mutlak değişimler, plasebo grubu için -1,3 ila 0 mmHg'ye kıyasla seleksipag grubunda -2 ila -1,5 mmHg olmuş; diyastolik kan basıncında ise bunlar, plasebo grubu için -1,1 ila 0,3 mmHg'ye kıyasla seleksipag grubunda -1,6 ila -0,1 mmHg arasında bulunmuştur. Plasebo grubundaki hastaların

%6,7'sine kıyasla seleksipag grubundaki hastaların %9,7'si için sistolik kan basıncının 90 mmHg'nin altına düştüğü kaydedilmiştir.

Dispepsi

Yeni PAH tanısı konan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasında, dispepsi üçlü tedavi (seleksipag, masitentan, tadalafil) alan hastalarda çok yaygın sıklıkta (%16,8); ikili tedavi (plasebo, masitentan ve tadalafil) alan hastalarda ise yaygın sıklıkta (%8,3) bildirilmiştir.

Uzun süreli güvenlilik

Pivot çalışmada yer alan 1156 hastanın 709'u, açık etiketli uzun dönemli uzatma çalışmasına alınmıştır (GRIPHON çalışmasından seleksipaga devam eden 330 hasta ve GRIPHON çalışmasında plasebo alan ve seleksipaga geçiş yapan 379 hasta). Medyan 30,5 aylık tedavi süresi ve maksimum 103 ay boyunca seleksipag ile tedavi edilen hastaların uzun süreli takibi, yukarıda tanımlanan pivot klinik çalışmada gözlenene benzer bir güvenlilik profili göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

3200 mikrograma kadar aşırı doz istisnai vakada bildirilmiştir. Hafif, geçici mide bulantısı tek rapor edilen sonuçtur. Aşırı doz durumunda, gerekirse destekleyici önlemler alınmalıdır. Seleksipag ve aktif metabolitinin yüksek proteine bağlanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.