URSOFALK 250 mg 100 kapsül Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir URSOFALK, etkin madde olarak 250 mg ursodeoksikolik asit (sığır safrasından üretilen bir safra asididir) içerir.

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül

Sıkıştırılmış beyaz toz veya granüller içeren, opak sert jelatin beyaz kapsül, kapsül boyutu 0.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

-    Dekompanse karaciğer sirozunun    olmadığı    durumlarda primer biliyer sirozun (primer

biliyer kolanjit) tedavisinde,

Safra taşı bulunmasına rağmen, safra kesesi fonksiyonlarının devam ettiği hastalarda, çapı 15 mm’den küçük ve X ışını görüntülerinde gölgeli olmayan (radiolusent) kolesterol safra taşlarının eritilmesinde,

-    Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profılaksisinde,

Gebeliğin intrahepatik kolestazında,

-    Kistik fıbroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji:

Farklı endikasyonlar için önerilen günlük dozlar şunlardır:

-    Primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde:

Günlük dozaj 14±2 mg ursodeoksikolik asit/kg (vücut ağırlığı) (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

-    Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

10 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (Akşamları yatmadan önce tek seferde)

-    Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profılaksisinde:

10-15 mg/kg/gün (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

Gebeliğin intrahepatik kolestazında:

10-20 mg/kg/gün (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

-    Kistik fıbroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde:

6 yaş üzeri çocuklar ve erişkinlerde 20 mg/kg/gün (2-3 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde) gerektiğinde 30 mg/kg/gün’e çıkartılabilir.

Yutma zorluğu olan hastalarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formu kullanılabilir. Uygulama sıklığı ve süresi:

-    Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Her gece yatmadan önce kapsüller bir miktar su veya sıvı ile çiğnemeden yutulmalıdır.

Kolesterol safra kesesi taşlarının erimesi için genellikle 6 -24 ay arasında süreye ihtiyaç vardır. Eğer 12 aylık tedaviyi takiben safra taşı büyüklüğünde azalma olmamış ise, tedaviye devam edilmemelidir.

6 aylık aralarla, ultrason veya X ışını ile tedavinin başarısı kontrol edilmelidir.

-    Primer biliyer sirozu (PBS) semptomatik tedavisinde:

İlk 3 aylık tedavide, URSOFALK gün içinde bölünmüş olarak alınmalıdır. Karaciğer değerlerinde iyileşme olduğunda, günlük doz gece yatmadan önce bir defada alınabilir.

Primer biliyer sirozda URSOFALK’ın kullanımı için bir süre kısıtlaması yoktur.

Primer biliyer sirozlu hastalarda, seyrek vakalarda, tedavi başlangıcında hastalığın semptomlarında (kaşıntı v.b gibi) kötüleşme görülebilir. Böyle bir durum meydana gelir ise URSOFALK tedavisine günde 1 kapsül ile devam edilir ve her hafta günlük doz 1 kapsül artırılarak önerilen doza kadar çıkılır.

Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profılaksisinde, gebeliğin intrahepatik kolestazında, kistik fıbroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde kullanma sıklığı ve süresi hekimin kararma göre planlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Kapsüller düzenli olarak alınmalıdır.

-    Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Kapsüller, gece yatmadan önce bir miktar sıvı ile çiğnemeden yutulmalıdır.

-    Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde:

Kapsüller, bir miktar sıvı ile çiğnemeden yutulmalıdır.

Vücut ağırlığı 47 kg’dan az olan hastalar ve yutma zorluğu olan hastalarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formu kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

‘Pozoloji ve uygulama şekli’ bölümünde yer alan “Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde” başlıklı dozaj önerilerine bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir öneri bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon:

URSOFALK’ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik konusunda yeterli kanıt mevcut değildir. URSOFALK kullanımı vücut ağırlığına ve hastanın durumuna bağlıdır. 6 yaşın altındaki çocuklarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formu kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

URSOFALK’ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Yetişkinler için verilen pozoloji ve uygulama şekli geriyatrik popülasyon için de geçerlidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

URSOFALK aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

-    Ursodeoksikolik asit gibi safra asitlerine veya URSOFALK’ın yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

Safra kesesi veya yollarının akut inflamasyonu,

Safra yolları tıkanıklığında (ana safra kanalı veya sistik kanal tıkanıklığı),

Sık biliyer kolik ataklan,

-    Radyoopak kalsifıye safra kesesi taşı,

Safra kesesi kontraktilite bozukluğu,

-    Aktif gastrik veya duodenal ülserleri olan hastalarda veya safra asitlerinin enterohepatik dolaşımını engelleyen barsak veya hepatik bozuklukları olan hastalarda örn. ileal rezeksiyon ve stoma, rejyonel ileit, ekstrahepatik kolestaz, ciddi ve akut karaciğer hastalıklan.

6-18 yaş arası çocuklarda kistik fıbrozis ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

Safra atrezisi olan çocuklarda başansız portoenterostomi veya safra akışının iyi geri kazanımı olmadığı durumlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

URSOFALK doktor kontrolü altında kullanılmalıdır.

Tedavinin ilk üç ayında, karaciğer fonksiyon testleri [AST (SGOT), ALT (SGPT) ve y-GT] 4 haftalık aralıklarla, daha sonra 3 ayda bir kez olmak üzere hekim tarafından kontrol edilmelidir. Bu izlem, primer biliyer siroz için tedavi edilen hastaların tedaviye yanıt verip vermeyeceğini hızlı bir şekilde göstermekle beraber özellikle ileri aşamalardaki hastalarda herhangi bir karaciğer fonksiyon bozukluğunun erken teşhisini sağlayacaktır.

Kolesterol safra taşlarının kullanıldığında:

Safra taşının terapötik gelişimini değerlendirmek ve büyüklüğüne bağlı olarak, safra taşlarında kalsifıkasyon oluşumunu zamanında saptamak amacıyla, tedavinin başlangıcından 6-10 ay sonra oral kolesistografı ile safra kesesi görülmeli; ayakta ve yatarak ultrasonografık inceleme ile tıkanıklık açısından izlenmelidir.

URSOFALK, safra kesesi X ışını görüntülemesinde görülemeyen veya kalsifıye safra kesesi taşı olan, safra kesesi kontraktilitesi bozuk ya da sık biliyer kolik atakları geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.

Safra taşlarının eritilmesi için URSOFALK alan kadın hastalar, hormonal doğum kontrol ilaçları, safra taşı oluşumunu artırabileceğinden, hormonal olmayan doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

İleri evre primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde kullanıldığında:

Çok seyrek vakalarda, hepatik sirozun dekompansasyonu görülebilir. Tedavi kesildiğinde kısmen geri döner.

PBS olan hastalarda, seyrek vakalarda klinik belirtiler, tedavinin başlangıcında kötüleşebilir; örneğin kaşıntı artabilir. Bu durumda, URSOFALKTn dozu günde bir kapsüle indirilmeli ve daha sonra kademeli olarak Bölüm 4.2’de belirtildiği gibi tekrar artırılmalıdır.

Hastada ishal ortaya çıkarsa doz azaltılmalı, ishal devam ederse tedavi sonlandırılmalıdır.

Diyetle aşırı miktarda kalori ve kolesterol alımından kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

URSOFALK, kolestiramin, kolestipol veya alüminyum hidroksit ve/veya smektit (alüminyum oksit) içeren antiasitler ile eş zamanlı kullanılmamalıdır. Çünkü bu ürünler barsakta ursodeoksikolik asidi bağlar ve bu nedenle emilimini ve etkisini engeller. Eğer bu ilaçlardan birinin kullanılması gerekliyse, URSOFALK’tan en az 2 saat önce veya 2 saat sonra kullanılmalıdır.

URSOFALK, siklosporinin barsaktan emilimini etkileyebilir. Bu yüzden siklosporin tedavisi gören hastaların, siklosporinin kan seviyeleri doktorları tarafından kontrol edilmeli ve gerek görülürse siklosporin dozu ayarlanmalıdır.

URSOFALK, izole vakalarda siprofloksasinin emilimini azaltabilir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, ursodeoksikolik asit (500 mg/gün) ile rosuvastatinin (20 mg/gün) birlikte kullanımı, rosuvastatinin plazma seviyelerinde hafifçe yükselmeye neden olmuştur. Diğer statinler ile ilgili bu etkileşimin klinik ilişkisi de bilinmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde, ursodeoksikolik asidin, kalsiyum antagonisti nitrendipinin pik plazma konsantrasyonlarını (Cmaks) ve eğri altında kalan alanını (EAA) azalttığı görülmüştür. Nitrendipin ve ursodeoksikolik asidin birlikte kullanımına ait sonuçların yakın takibi önerilmektedir.

Nitrendipin dozunda artış gerekebilir. Dapsonun terapötik etkisinin de azaldığı ile ilgili bir etkileşim bildirilmiştir.

Bu gözlemler ile birlikte in vitro bulgular, ursodeoksikolik asidin sitokrom P450 3 A enzimlerini indüklediğini göstermiştir. Bununla birlikte indüksiyon, bilinen bir sitokrom P450 3A substratı olan budesonid ile iyi tasarlanmış etkileşim çalışmasında gözlemlenmemiştir.

Östrojenik hormonlar ve klofıbrat gibi kan kolesterol düşürücü ilaçlar, hepatik kolesterol salimim artırabilir ve böylece safra taşının eritilmesinde kullanılan ursodeoksikolik asidin karşıt etkisi olan safra taşı oluşumunu tetikleyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, sadece güvenilir doğum kontrolü kaydı ile tedavi edilmelidir.

Hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri veya düşük doz östrojen içeren doğum kontrol ilaçları önerilir. Safra taşının eritilmesi için URSOFALK alan hastalar, hormonal oral doğum kontrol ilaçlan safra taşı oluşumunu artırabileceğinden, hormonal olmayan etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Açıkça gerekli olmadıkça, gebelik döneminde ursodeoksikolik asit kullanılmamalıdır.

Tedaviye başlanmadan önce gebelik söz konusu olmadığından emin olunmalıdır.

ETRSOFALKTn gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebeliğin erken fazında üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eirsodeoksikolik asidin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sımrlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da URSOFALK tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve URSOFALK tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Az sayıdaki yayında, anne sütüne geçen ursodeoksikolik asit düzeyleri, çok düşük çıkmıştır ve muhtemelen emzirilen bebekler üzerinde herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, ursodeoksikolik asidin fertilite üzerine bir etkisini göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Ursodeoksikolik asit ile tedaviyi takiben, ilacın fertilite üzerine etkisini gösteren insan çalışması yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

URSOFALKTn araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında dışkıda yumuşama ve ishal.

Çok seyrek: Primer biliyer sirozun tedavisi sırasında; şiddetli sağ üst karın ağrısı.

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında safra taşlarının kalsifıkasyonu, ileri evre PBS tedavisi sırasında dekompanse hepatik siroz (ileri evredeki primer biliyer sirozun tedavisi kesildikten sonra kısmi gerileme görülmüştür).

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok seyrek: Ürtiker.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirimleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;    e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımında ishal meydana gelebilir. Genellikle ursodeoksikolik asidin emilimi, doz arttıkça azaldığı için, alınan miktarın çoğu dışkı ile atılır, bu nedenle doz aşımının diğer belirtileri beklenmemektedir.

Spesifik önlem gerekmemektedir ve ishal, sıvı ve elektrolit dengesinin yeniden sağlanmasıyla semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Primer sklerozan kolanjiti olan hastalarda (endikasyon dışı kullanımı) uzun dönem yüksek doz ursodeoksikolik asit tedavisi (28-30 mg/kg vücut ağırlığı/gün), daha yüksek oranda ciddi advers olayla ilişkilidir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim sistemi ve metabolizma/ Safra asitleri ve türevleri ATC kodu: A05 AA 02

Ursodeoksikolik asit düşük miktarlarda insan safrasında mevcuttur.

Ağızdan alınan ursodeoksikolik asit; barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek ve safraya kolesterol atıhmım azaltarak, safranın kolesterolle doymasını azaltır. Kolesterol safra taşları, kolesterolün dağılımına ve likit kristal oluşumuna bağlı olarak, zaman içerisinde kademeli olarak çözünür.

Güncel bililere göre, ursodeoksikolik asidin hepatik ve kolestatik hastalıklardaki etkisinin lipofılik, deteıjan benzeri ve toksik özellikteki safra asitlerinin yerini hidrofılik, sito-protektif, non-toksik ursodeoksikolik asidin alması, hepatositlerin salgılama kapasitelerinin artması ve immünolojik düzenleyici süreçler sayesinde olduğu düşünülmektedir.

6-18 yaş arası çocdklarda kistik fıbrozis ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

Safra atrezisi olan ç uçuklarda başarısız portoenterostomi veya safra akışının iyi geri kazanımı olmadığı durumlarda

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Oral alınan ursodeoksikolik asit jejunumdan ve ileumun üst kısmından pasif transport ile terminal ileumdan ise aktif transport ile hızla emilir. Emilim, genellikle uygulanan dozun % 60-80’i oranındadır. Karaciğerden ilk geçiş klerensi % 60’a yakındır.

Dağılım:

Emilimden sonra safra asidinin hemen hemen hepsi glisin ve taurin amino asidi ile karaciğerde konjuge edilir ve safra ile atılır.

Günlük doza ve altta yatan karaciğer bozukluğuna veya karaciğerin durumuna bağlı olarak safrada, daha hidrofılik olan ursodeoksikolik asit birikir. Aynı zamanda, diğer daha lipofılik olan safra asitlerinde de relatif bir düşüş gözlenmiştir.

Biyotransformasvon:

Ursodeoksikolik asit, barsak bakterilerinin etkisi ile kısmi yıkıma uğrayarak ve 7-ketolitokolik asit ve litokolik aside dönüşür. Litokolik asit karaciğer için toksik bir asit olup, bazı hayvan türlerinde karaciğer parenkim hasarına neden olur. İnsanda litokolik asidin sadece çok az bir kısmı emilir ve önce karaciğerde sülfatlanarak, detoksifıye edilir.

Eliminasvon:

Safra ile ve sonuç olarak dışkıyla atılır.

Ursodeoksikolik asidin biyolojik yarı ömrü 3,5 ile 5,8 gün arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

a)    Akut toksisite

Hayvanlardaki akut toksisite çalışmaları herhangi bir toksik hasar göstermemiştir.

b)    Kronik toksisite

Maymunlar üzerinde yapılan subkronik toksisite çalışmaları; yüksek doz verilen gruplarda, fonksiyonel değişiklikler (karaciğer enzim değişiklikleri) ve safra kanalı proliferasyonu, portal inflamatuvar odak ve hepatoselüler nekroz gibi morfolojik değişiklikleri içeren hepatotoksik etki oluştuğunu göstermiştir. Bu toksik etkilerin pek çoğu, ursodeoksikolik asit metaboliti olan litokolik aside bağlanabilir. Litokolik asit maymunlarda, insanlardan farklı olarak detoksifıye edilemez. Klinik tecrübeler, tanımlanan hepatotoksik etkilerin, insanlarda önem taşımadığını göstermiştir.

c)    Karsinoj eni site ve mutajenik potansiyel

Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun dönemli çalışmalar, ursodeoksikolik asidin karsinojenik potansiyeli ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

Ursodeoksikolik asit ile yapılan in-vitro ve in-vivo genetik toksikoloji testleri negatiftir.

d)    Üreme toksi sitesi

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, kg vücut ağırlığı başına 2.000 mg ursodeoksikolik asit dozundan sonra kuyruk aplazisi meydana gelmiştir. Tavşanlarda, embriyotoksik etkiler (kg vücut ağırlığı başına 100 mg’lık dozundan) olmasına rağmen, herhangi bir teratojenik etki bulunmamıştır. Ursodeoksikolik asidin, sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamış ve ursodeoksikolik asit doğum öncesi veya sonrasındaki dölün gelişimini etkilememiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Aerosil (silikon dioksit)

Magnezyum stearat Jelatin (sığır jelatini)

Su

Titanyum dioksit Sodyum lauril sülfat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / Al folyo blister 100 kapsüllük ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DEOXYKOL	8699717150034	775.42TL
PROURSAN	8699844150983
SAFRAX	8699680150055	904.47TL
SUROL	8680008091150	521.87TL
UGEFAL	8680700094428
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.