4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VALAMOR, letrozol ile kombine tedavilerde, en az %10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiçbir endokrin tedavi almamış hastalarda endikedir.

VALAMOR, fulvestrant ile kombine tedavilerde, en az %10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, daha önce fulvestrant ile tedavi edilmemiş hastalarda endikedir,

Metastatik hastalığın tedavisi için en az 6 ay boyunca ve en az bir basamak aromataz inhibitörü aldıktan sonra klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu varlığında fulvestrant ile kombinasyon halinde;

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VALAMOR ile tedavi, anti-kanser tedavilerin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

VALAMOR'un önerilen dozu, 28 günlük bir siklusu tamamlayacak şekilde arka arkaya 21 gün süreyle günde bir kez oral yoldan alınan 600 mg (üç adet 200 mg film kaplı tablet) ve bunu izleyen tedavisiz 7 gün şeklindedir. Tedavi, hasta tedaviden klinik fayda gördüğü sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar sürdürülmelidir.

VALAMOR, 2,5 mg letrozol ya da 500 mg fulvestrant ile birlikte kullanılmalıdır. VALAMOR letrozol ile birlikte kullanıldığında letrozol, 28 günlük siklus boyunca günde bir

kez alınmalıdır. Lütfen ilave bilgiler için letrozolün Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

VALAMOR fulvestrant ile birlikte kullanıldığında fulvestrant, intramüsküler olarak 1., 15. ve

29. günlerde ve daha sonra ayda bir kere uygulanır. Lütfen ilave bilgiler için fulvestrantın Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

VALAMOR aç veya tok karnına alınabilir (bkz. bölüm 4.5). Hastalar dozlarını her gün yaklaşık olarak aynı saatte, tercihen sabah saatlerinde almaya teşvik edilmelidir. Hasta dozu aldıktan sonra kusarsa veya bir dozu atlarsa, o gün ilave bir doz alınmamalıdır. Bir sonraki reçete edilmiş doz normal zamanında alınmalıdır.

Doz modifikasyonları

Ağır veya tolere edilemeyen advers ilaç reaksiyonlarının kontrol edilebilmesi için dozlara geçici olarak ara vermek, dozu azaltmak veya VALAMOR tedavisini kesmek gerekebilir. Dozda azaltma gerekiyorsa önerilen doz azaltımı kılavuzları Tablo 1'de verilmektedir.

Tablo 1 Önerilen doz modifikasyonu kılavuzları

	VALAMOR
	Doz	200 mg'lık tablet sayısı
Başlangıç dozu İlk doz azaltımı İkinci doz azaltımı	600 mg/gün 400 mg/gün 200 mg*/gün	3 2 1
* Eğer 200 mg/günün de altında doz azaltımı gerekiyorsa tedavi bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir.

Tablo 2, 3, 4 ve 5'te belirli advers ilaç reaksiyonlarının kontrolü için dozlara ara verme, doz

azaltma ve tedavinin kesilmesi ile ilgili öneriler özetlenmektedir. Her hastanın tedavi planına, hasta bazında yapılan fayda/risk değerlendirmesine dayalı olarak tedaviden sorumlu hekimin klinik değerlendirmesi yön vermelidir (bkz. bölüm 4.4).

VALAMOR ile tedaviye başlanmadan önce tam kan sayımı yapılmalıdır. VALAMOR ile tedaviye başlandıktan sonra tam kan sayımı izlemi ilk 2 siklus süresince iki haftada bir, sonraki her 4 siklusun başında ve sonrasında klinik durum gerektirdikçe yapılmalıdır.

Tablo 2 Doz modifikasyonu ve yönetimi – Nötropeni

	Derece 1 veya 2* (MNS 1000/mm - ≤NAS)	Derece 3* (MNS 500 - <1000/mm)	Derece 3* febril nötropeni **	Derece 4* (MNS <500/mm)
Nötropeni	Herhangi bir doz ayarlaması gerekmez	Derece ≤2'ye düzelme olana kadar dozlara ara verilir. VALAMOR'a aynı doz düzeyinden devam edilir. Eğer toksisite 3. derecede tekrar görülürse: Derece ≤2'ye düzelme olana kadar dozlara ara verilir, ardından VALAMOR'a devam edilir ve doz 1 seviye düşürülür.	Derece ≤2'ye düzelme olana kadar dozlara ara verilir. VALAMOR'a devam edilir ve doz 1 seviye düşürülür.	Derece ≤2'ye düzelme olana kadar dozlara ara verilir. VALAMOR'a devam edilir ve doz 1 seviye düşürülür.
* Derecelendirme AOOTK Versiyon 4.03'e göredir (AOOTK= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri). ** >38,3°C'lik tek bir ateşle derece 3 nötropeni (ya da bir saatten fazla >38°C ve/veya eş zamanlı enfeksiyon) MNS: Mutlak nötrofil sayısı, NAS: Normalin alt sınırı

VALAMOR ile tedaviye başlanmadan karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. VALAMOR ile tedaviye başlandıktan sonra karaciğer fonksiyon testleri izlemi ilk 2 döngü süresince iki haftada bir, sonraki her 4 siklusun başında ve sonrasında klinik durum gerektirdikçe yapılmalıdır. Eğer derece ≥2 anomaliler görülürse daha sık izlem yapılması önerilir.

Tablo 3 Doz modifikasyonu ve yönetimi – Hepatobiliyer toksisite

	Derece 1* (>NÜS – 3 x NÜS)	Derece 2* (>3 ila 5 x NÜS)	Derece 3* (>5 ila 20 x NÜS)	Derece 4* (>20 x NÜS)
2 x NÜS	Herhangi	Başlangıç derece < 2:	Başlangıçtaki	VALAMOR

üzerinde total bilirubin artışının eşlik etmediği başlangıca göre AST ve/veya ALT yükselmeleri**,	bir doz ayarlaması gerekmez	başlangıçtaki dereceye eşit veya bu derece altına düşüş olana kadar dozlara ara verilir, ardından VALAMOR'a aynı doz düzeyinden devam edilir. Eğer derecede 2 tekrar görülürse, VALAMOR'a bir sonraki düşük doz düzeyinden devam edilir.	dereceye eşit veya bu derece altına düşüş olana kadar VALAMOR dozuna ara verilir, ardından bir sonraki düşük doz düzeyinden devam edilir. Eğer derecede 3 tekrar görülürse, VALAMOR tedavisi kesilir.	tedavisi kesilir.
		Başlangıç derece 2: Dozlara herhangi bir ara verilmez.
Kolestaz yokluğunda AST ve/veya ALT'ta total bilirubin artışının eşlik ettiği kombine yükselmeler	Eğer hastalar başlangıçtaki derece fark etmeksizin total bilirubin >2x NÜS ile birlikte ALT ve/veya AST > 3x NÜS geliştirirse, VALAMOR tedavisi kesilir.
* Derecelendirme AOOTK Versiyon 4.03'e göredir (AOOTK= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri) ** Başlangıç = tedavi başlangıcı öncesinde NÜS=Normalin üst sınırı

Tedaviye başlanmadan önce EKG değerlendirmesi yapılmalıdır. VALAMOR ile tedaviye başlandıktan sonra EKG, ilk siklusun yaklaşık 14. gününde ve ikinci siklusun başında, sonrasında klinik durum gerektirdikçe tekrarlanmalıdır. Tedavi sırasında QTcF uzaması olursa daha sık EKG izlemi önerilir.

Tablo 4 Doz modifikasyonu ve yönetimi – QT uzaması

QTcF >480 milisaniye gösteren EKG'ler
QTcF >500 milisaniye gösteren EKG'ler	Eğer QTcF değeri EKG'de >500 milisaniye ise, QTcF <481 milisaniye olana kadar VALAMOR'a ara verilir, ardından VALAMOR'a bir sonraki düşük doz düzeyinden devam edilir.

Doz kesilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kritik visseral hastalık

Ribosiklibin etkililiği ve güvenliliği kritik visseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır. Nötropeni

Nötropeninin şiddetine bağlı olarak Tablo 2'de tarif edildiği gibi VALAMOR ile tedaviye ara

verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Hepatobiliyer toksisite

VALAMOR ile tedaviye başlanmadan karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. VALAMOR ile tedaviye başlandıktan sonra karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Transaminaz yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak Tablo 3'te tarif edildiği gibi VALAMOR ile tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Başlangıçta AST/ALT derece ≥ 3 yükselmeleri olan hastalar için öneriler belirlenmemiştir.

QT aralığında uzama

Çalışma E2301'de (MONALEESA-7) ribosiklib artı tamoksifen alan hastaların 14/87'sinde (%16,1) ve ribosiklib artı bir nonsteroidal aromataz inhibitörü (NSAI) alan hastaların 18/245'inde (%7,3), çalışma başlangıcına kıyasla > 60 milisaniyelik bir QTcF aralığı artışı gözlenmiştir. VALAMOR'un tamoksifen ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Tedaviye başlanmadan önce EKG değerlendirmesi yapılmalıdır. VALAMOR ile tedavi sadece QTcF değerleri <450 milisaniye olan hastalarda başlatılmalıdır. EKG, ilk siklusun yaklaşık 14. gününde ve ikinci siklusun başında, sonrasında klinik durum gerektirdikçe tekrarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tedaviye başlanmadan önce, ilk altı siklusun başında ve sonrasında klinik durum gerektirdikçe serum elektrolitlerinin (potasyum, kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) izlemi yapılmalıdır. Anormallik varsa VALAMOR ile tedaviye başlanmadan önce ve VALAMOR ile tedavi sırasında düzeltilmelidir.

Halihazırda QTc uzaması olan ya da QTc uzaması açısından önemli riske sahip hastalarda VALAMOR kullanımından kaçınılmalıdır. Bu hastalar:

Uzun QT sendromu olan hastalar.

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ve bradiaritmiler dahil kontrol edilmemiş veya önemli kalp hastalığı olan hastalar.

Elektrolit anormallikleri olan hastalardır.

QTcF aralığında klinik olarak anlamlı uzamaya yol açabileceğinden VALAMOR'un QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.1). Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavinden kaçınılamazsa, doz günde bir kez 400 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Tedavi sırasında gözlenen QT uzamasına bağlı olarak Tablo 4'te tarif edildiği gibi VALAMOR ile tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Şiddetli kutanöz reaksiyonlar

VALAMOR tedavisi ile toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir. Şiddetli kutanöz reaksiyonları düşündüren işaret ve semptomlar (örn., sıklıkla kabarcıklar veya mukozal

lezyonlar ile birlikte progresif geniş çaplı deri döküntüsü) ortaya çıkarsa, VALAMOR acilen bırakılmalıdır.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömonit

VALAMOR ve diğer siklin-bağımlı kinaz 4/6 (CDK4/6) inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit eden veya ölümcül interstisiyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya pnömonit oluşabilir.

Üç Faz-III klinik çalışmada (MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7) ribosiklib tedavisi alan hastaların %1,1'inde herhangi bir dereceden İAH/pnömonit, %0,3'ünde Derece 3 ya da Derece 4, %0,1'inde ölüm rapor edilmiştir.

Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olup, ölümlü vakalar bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semptomları (örn., hipoksi, öksürük, dispne) açısından takip edilmelidir. İAH/Pnömonit kuşkusu yaratacak yeni veya kötüleşen solunum semptomları olan hastalarda hemen VALAMOR kullanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Tekrarlayan semptomatik veya şiddetli İAH veya pnömonit gözlenen hastalarda VALAMOR kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2)

Kan kreatinin yükselmesi

Ribosiklib, proksimal tübüllerden kreatinin aktif salgılanmasında rol oynayan renal taşıyıcılar organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini 1'in (MATE1) bir inhibitörü olarak kan kreatinin artışına neden olabilir (bkz. Böküm 4.5). Tedavi sırasında kan kreatinin artışı durumunda, böbrek yetmezliğini dışlamak için böbrek fonksiyonunun daha fazla değerlendirilmesi önerilir.

CYP3A4 substratları

Ribosiklib 600 mg dozda güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve 400 mg dozda orta güçte bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bu nedenle, ribosiklib CYP3A4 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle etkileşime girebilir ki bu da CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonlarında artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.5). Dar terapötik indekse sahip duyarlı CYP3A4 substratları ile eş zamanlı kullanım durumunda dikkat önerilmektedir ve CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler için diğer ürünün KÜB'üne danışılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen 200 mg'lık başlangıç dozunun, normal böbrek fonksiyonu olan hastalardaki standart başlangıç dozuna kıyasla yaklaşık %45 daha düşük maruziyet ile sonuçlandığı tahmin edilmektedir. Bu başlangıç dozundaki etkinlik araştırılmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, toksisite belirtileri açısından yakından izlenen hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, VALAMOR'u kullanırken ve son dozdan en az 21 gün sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Soya lesitini

VALAMOR soya lesitini içerir. Yer fıstığına veya soyaya aşırı duyarlılığı olan hastalar VALAMOR almamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ribosiklibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen maddeler

Ribosiklib başlıca CYP3A4 ile metabolize olur. Dolayısıyla, CYP3A4 enzimi aktivitesini etkileyebilen tıbbi ürünler, ribosiklibin farmakokinetiğini etkileyebilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörü ritonavirin (14 gün boyunca günde iki kez 100 mg) 400 mg'lık tekli ribosiklib dozu ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerde ribosiklib maruziyetini (EAA) ve pik konsantrasyonunu (C) tek başına verildiğinde 400 mg'lık tekli ribosiklib dozuna kıyasla sırasıyla 3,2 ve 1,7 kat artırmıştır. LEQ803 (ana maruziyetin %10'undan azını oluşturan baskın ribosiklib metaboliti) için Cve EAAsırasıyla %96 ve %98 azalmıştır.

Bunlarla sınırlı olmamak üzere klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakuinavir, telaprevir, telitromisin verapamil ve vorikonazol dahil güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). CYP3A4'yı inhibe etme potansiyeli daha düşük alternatif eş zamanlı tıbbi ürünler göz önünde bulundurulmalı ve hastalar ribosiklib ile ilişkili advers olaylar açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

Eğer VALAMOR'un güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile bir arada kullanımından kaçınılamıyorsa, VALAMOR'un dozu bölüm 4.2'de tanımlandığı şekilde azaltılmalıdır. Öte yandan, bu doz ayarlaması ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Hastalar arasındaki değişkenlik nedeniyle önerilen doz ayarlamaları tüm hastalarda optimal olmayabilir ve bu nedenle ribosiklib ile ilişkili advers olaylar için yakın izlem önerilir. VALAMOR ile ilişkili toksisite görülmesi durumunda doz modifiye edilmeli veya toksisite düzelene kadar tedaviye ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Güçlü CYP3A4 inhibitörü bırakılırsa CYP3A4 inhibitörünün en az 5 yarılanma ömründen sonra (söz konusu CYP3A4 inhibitörünün KÜB'ünü inceleyiniz), VALAMOR, güçlü CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılanla aynı dozda yeniden başlatılmalıdır.

Fizyoloji temelli farmakokinetik simülasyonları, 600 mg'lık ribosiklib dozunda orta güçte bir CYP3A4 inhibitörünün (eritromisin) ribosiklib kararlı durum Cve EAA değerini sırasıyla 1,2 kat ve 1,3 kat artırabileceğini düşündürmüştür. Ribosiklib dozları günde bir kez 400 mg'a azaltılmış hastalar için kararlı durum Cve EAA değerindeki artışın sırasıyla tahminen 1,4 ve 2,1 kat olduğu hesaplanmıştır. 200 mg'lık günlük dozdaki etkinin sırasıyla 1,7 ve 2,8 kat olacağı öngörülmüştür. Hafif veya orta şiddette CYP3A4 inhibitörleri ile tedavinin başlatılmasında ribosiklib dozunda ayarlama gerekli değildir. Bununla birlikte, ribosiklib ile ilişkili advers olayların izlenmesi önerilmektedir.

Hastalara greyfurt veya greyfurt suyundan uzak durmaları söylenmelidir. Bunların sitokrom CYP3A4 enzimlerini inhibe ettiği bilinmektedir ve ribosiklibe maruziyeti artırabilirler.

Ribosiklibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen maddeler

Güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinin (14 gün boyunca günde 600 mg) 600 mg'lık tekli ribosiklib dozu ile birlikte uygulanması ribosiklib EAAve Cdeğerlerini sağlıklı gönüllülerde tek başına verilen tekli 600 mg ribosiklib dozuna kıyasla sırasıyla %89 ve %81 azaltmıştır. LEQ803 Cdeğeri 1,7 kat artarken EAAdeğeri %27 azalmıştır. Böylece güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı azalmış maruziyete ve sonuçta etkisizlik riskine yol açabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır; bunlar fenitoin, rifampisin, karbamazepin ve sarı kantaronu (Hypericum perforatum) içermekle beraber bunlarla sınırlı değildir. CYP3A4'ü indükleme potansiyeli olmayan ya da minimum potansiyele sahip alternatif bir eş zamanlı tıbbi ürün düşünülmelidir.

Orta güçte CYP3A4 indükleyicisinin ribosiklib maruziyeti üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Fizyoloji bazlı farmakokinetik simülasyonları orta güçte CYP3A4 indükleyicisinin (efavirenz) kararlı durum ribosiklib Cve EAA değerini sırasıyla %51 ve %70 azaltabileceğini düşündürmüştür. Böylece orta güçte CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı azalmış maruziyete ve sonuç olarak özellikle günde bir kez 400 mg veya 200 mg'da ribosiklib ile tedavi edilen hastalarda yetersiz etkililik riskine yol açabilir.

Plazma konsantrasyonları VALAMOR ile değişebilen maddeler

Ribosiklib orta güç ila güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olup, CYP3A4 ile metabolize edilen tıbbi substratlarla etkileşime girebilir ki bu da eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarında artışa yol açabilir.

Sağlıklı gönüllülerde tek başına midazolam (CYP3A4 substratı) uygulaması ile karşılaştırıldığında midazolamın çoklu ribosiklib (400 mg) dozları ile birlikte uygulanması midazolam maruziyetini %280 yükseltmiştir (3,8 kat). Fizyolojik esaslı farmakokinetiğin (FEFK) kullanıldığı simülasyonlar, klinik olarak anlamlı 600 mg dozunda verilen VALAMOR'un midazolam EAA değerini 5,2 kat artırmasının beklendiğini göstermiştir. Bu nedenle, genel olarak, VALAMOR başka bir tıbbi ürün ile birlikte uygulandığında, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıma ilişkin öneriler için diğer ürünün KÜB'üne başvurulmalıdır. VALAMOR, dar terapötik endekse sahip CYP3A4 substratları ile birlikte uygulanırken dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4). Bunlarla sınırlı olmamak üzere alfentanil, siklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil dar terapötik endekse sahip duyarlı CYP3A4 substratlarının dozunun azaltılması gerekebilir çünkü ribosiklib bunların maruziyetini artırabilir.

600 mg dozundaki ribosiklibin şu CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır: alfuzosin, amiodaron, sisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihiroergotamin, ketiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Sağlıklı gönüllülerde tek başına kafein (CYP1A2 substratı) alınması ile karşılaştırıldığında kafeinin çoklu ribosiklib (400 mg) dozları ile birlikte alınması kafein maruziyetini %20 (1,20 kat) artırmıştır. Klinik olarak anlamlı 600 mg dozunda FEFK'nin kullanıldığı simülasyonlar, ribosiklibin CYP1A2 substratları üzerinde sadece çok zayıf inhibitör etkisini öngörmüştür (EAA değerinde <2 kat artış).

Taşıyıcıların substratları olan maddeler

İn vitro değerlendirmeler, ribosiklibin ilaç taşıyıcıları P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 ve BSEP'in aktivitelerini inhibe etme yönünde potansiyele sahip olduğuna işaret etmiştir. Digoksin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin ve metformini içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan dar terapötik indeks sergileyen bu taşıyıcıların duyarlı substratları ile eş zamanlı tedavisi sırasında toksisite açısından dikkat ve takip tavsiye edilir.

İlaç-besin etkileşimleri

VALAMOR aç veya tok karnına uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Gastrik pH değerini yükselten tıbbi ürünler

Ribosiklib 4,5 pH değerinde veya bu değerin altında ve biyo-uyumlu ortamlarda (pH 5 ve 6,5) yüksek çözünürlük sergiler. Ribosiklibin gastrik pH'i yükselten tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması klinik bir çalışmada değerlendirilmemiştir; ancak popülasyon farmakokinetiği ve kompartımanlı olmayan farmakokinetik analizlerinde değişmiş ribosiklib emilimi gözlenmemiştir.

Ribosiklib ve letrozol arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi

Meme kanseri olan hastalarda yürütülen klinik çalışmadan ve popülasyon farmakokinetiği analizinden veriler bu tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasından sonra ribosiklib ve letrozol arasında ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

Ribosiklib ile anastrozol arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi

Meme kanseri olan hastalardaki bir klinik çalışmaya ait veriler, ribosiklib ile anastrozolün bir arada uygulanmasından sonra bu tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimine işaret etmemiştir.

Ribosiklib ve fulvestrant arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi

Meme kanserli hastalarda yürütülen klinik çalışmadan elde edilen veri, bu iki tıbbi ürünün birlikte uygulanmasını takiben fulvestrantın ribosiklib maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili etkisinin olmadığını göstermiştir.

Ribosiklib ile tamoksifen arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi

Meme kanseri olan hastalardaki bir klinik çalışmaya ait veriler, ribosiklib ile tamoksifenin bir arada uygulanmasından sonra tamoksifen maruziyetinin yaklaşık 2 kat arttığını göstermiştir.

Ribosiklib ile oral kontraseptifler arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi

Ribosiklib ile oral kontraseptifler arasında ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir

(bkz. Bölüm 4.6). Beklenen etkileşimler

QT aralığını uzatabilen anti-aritmik tıbbi ürünler ve diğer tıbbi ürünler:

VALAMOR'un anti-aritmik tıbbi ürünler gibi QT aralığını uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünler (bunlarla sınırlı olmamak üzere amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotalol) ve QT aralığını uzattığı bilinen diğer tıbbi ürünler (bunlarla sınırlı olmamak üzere klorokuin, halofantrin, klaritromisin, siprofloksazin, levofloksasin, azitromisin, haloperidol, metadon, moksifloksasin, bepridil, pimozid ve intravenöz ondansetron) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca, VALAMOR'un tamoksifen ile kombinasyon halinde kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALAMOR ile tedaviye başlanmadan önce gebelik durumu teyit edilmelidir.

VALAMOR kullanmakta olan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların tedavi sırasında ve VALAMOR ile tedaviyi bıraktıktan sonra en az 21 gün süreyle etkili doğum kontrolü (örn. çift bariyer kontrasepsiyon) uygulamaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve gerekli kontrol gruplarına yer veren çalışmalar bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmaların sonuçlarına göre, ribosiklib hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir (bkz. Bölüm 5.3). VALAMOR'un hamilelik esnasında ve çocuk doğurma potansiyeli olup kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan kadınlarda uygulanması önerilmemektedir.

Ribosiklibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

VALAMOR, yarar-risk değerlendirmesine göre gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ribosiklibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ribosiklibin emen bebek ve süt üretimi üzerine etkisini gösteren veri bulunmamaktadır. Ribosiklib ve metabolitleri sıçan sütüne kolaylıkla geçmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, ribosiklibin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da VALAMOR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve VALAMOR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. VALAMOR kullanan kadınların son VALAMOR dozundan en az 21 gün sonrasına kadar emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ribosiklibin fertilite üzerine etkilerini gösteren klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalara göre, ribosiklib üreme potansiyeli bulunan erkeklerde fertiliteyi zayıflatabilir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALAMOR, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkiye sahip olabilir. Hastalara, VALAMOR ile tedavileri sırasında yorgunluk, baş dönmesi veya vertigo deneyimlemeleri halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleştirilmiş veri kümesinde ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon için sıklığın plasebo artı herhangi bir kombinasyon için sıklıktan fazla olduğu en yaygın advers reaksiyonlar (≥ %20 sıklıkla bildirilen) nötropeni, enfeksiyonlar, bulantı, yorgunluk, diyare, lökopeni, kusma, baş ağrısı, konstipasyon, alopesi, öksürük, döküntü, sırt ağrısı, anemi ve anormal karaciğer fonksiyonu testleridir.

Birleştirilmiş veri kümesinde ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon için sıklığın plasebo artı herhangi bir kombinasyon için sıklıktan fazla olduğu en yaygın derece 3/4 advers reaksiyonlar (≥2 sıklıkla bildirilen) nötropeni, lökopeni, anormal karaciğer fonksiyonu testleri, lenfopeni, enfeksiyonlar, sırt ağrısı, anemi, yorgunluk, hipofosfatemi ve kusmadır.

Nedensel ilişkiye bakılmaksızın, faz III çalışmalarında kombinasyona bakmaksızın ribosiklib alan hastalarda advers olaylara bağlı doz azaltımı hastaların % 39,5'inde; faz III çalışmalarında herhangi bir kombinasyon ve ribosiklib alan hastalarda tedavinin kalıcı olarak durdurulması hastaların % 8,7'sinde bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Ribosiklibin genel güvenlilik profili, ribosiklibi endokrin tedavisi (N=582, bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde ve N=483, fulvestrant ile kombinasyon halinde) ile kombinasyon halinde alan ve HR-pozitif, HER2-negatif ileri veya metastatik meme kanseri üzerine randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III klinik çalışmalara (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI alt grubu ve MONALEESA-3) katılan 1065 hastanın birleştirilmiş veri kümesine dayanmaktadır. Pazarlama sonrasında, ilave advers reaksiyonlar görülmüştür.

Birleştirilmiş faz III çalışmaların veri kümesi genelinde ribosiklib tedavisine medyan maruziyet süresi 19,2 ay olup hastaların %61,7'sinde maruziyet ≥12 aydır.

Faz III çalışmalardan bildirilen advers reaksiyonlar (Tablo 6) MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers reaksiyonlar sıklığa göre, en sık reaksiyonlar ilk belirtilerek sıralanmaktadır. Her bir sıklık gruplandırması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddilik derecelerine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her advers reaksiyon için karşılık gelen sıklık kategorisi şu sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7 Üç Faz III klinik çalışmada ve pazarlama sonrası deneyim sırasında gözlenen advers reaksiyonlar

Advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar	Çok yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropeni, lökopeni, anemi, lenfopeni Trombositopeni, febril nötropeni	Çok yaygın Yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
İştah azalması Hipokalsemi, hipokalemi, hipofosfatemi	Çok yaygın Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı, baş dönmesi Vertigo	Çok yaygın Yaygın
Göz hastalıkları
Gözyaşı salgısında artış, göz kuruluğu	Yaygın
Kardiyak hastalıkları
Senkop	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne, öksürük	Çok yaygın

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)/pnömonit	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı, diyare, kusma, konstipasyon, karın ağrısı , stomatit, dispepsi Disguzi	Çok yaygın Yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar
Hepatotoksisite	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Alopesi, döküntü , prurit Eritem, cilt kuruluğu, vitiligo Toksik epidermal nekroliz (TEN)*	Çok yaygın Yaygın Bilinmiyor
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Sırt ağrısı	Çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar
Yorgunluk, periferik ödem, pireksi, asteni Orofarengeal ağrı, ağız kuruluğu	Çok yaygın Yaygın
Araştırmalar
Anormal karaciğer fonksiyonu testleri Kan kreatinin düzeyinde artış, elektrokardiyogramda QT uzaması	Çok yaygın Yaygın

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni

Nötropeni en sık bildirilen advers reaksiyon (%75,4) olup, faz III çalışmalarında ribosiklib ve herhangi bir kombinasyon kullanan hastaların %62'sinde nötrofil sayımlarında derece 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulguları temelinde) bildirilmiştir.

Derece 2, 3 veya 4 nötropeni görülen hastalar arasında, bir olay yaşamış hastalar için başlangıca kadar geçen medyan süre 17 gündür. Derece ≥3 düzelmeye (normalizasyona veya derece <3'e) kadar geçen medyan süre ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon tedavisi kollarında tedavide ara vermeyi ve/veya azaltmayı ve/veya tedavinin bırakılmasını takiben 12 gündür. Febril nötropeni faz III çalışmalarında ribosiklibe maruz kalmış hastaların yaklaşık %1,7'sinde bildirilmiştir. Hastalara herhangi bir ateş olayını derhal bildirmeleri söylenmelidir.

Nötropeni, şiddet derecesine dayalı olarak laboratuvar izlemi, dozlara ara verme ve/veya doz modifikasyonu ile kontrol edilmiştir. Nötropeniye bağlı tedavinin bırakılması düşük oranda gerçekleşmiştir (%0,8) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hepatobiliyer toksisite

Faz III klinik çalışmalarda, hepatobiliyer toksisite olayları ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kollarındaki hastalarda, plasebo artı herhangi bir kombinasyon kollarındaki hastalara kıyasla daha yüksek bir oranda görülmüş (sırasıyla %27,3'e karşılık %19,6), ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon ile tedavi edilen hastalar arasında daha fazla derece 3/4 advers olay bildirilmiştir (sırasıyla %13,2'ye kıyasla %6,1). Transaminazlarda yükselme gözlemlenmiştir. Ribosiklib ve plasebo kollarında sırasıyla ALT (%11,2'ye karşılık %1,7) ve AST'de (%7,8'e karşılık %2,1) derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. Kolestaz yokluğunda alkalen fosfataz normal iken ALT veya AST değerlerinde normalin üst sınırının üç katından büyük ve toplam bilirubin değerinde normalin üst sınırının iki katından büyük eş zamanlı yükselmeler, 6 hastada görülmüştür (Çalışma A2301'de [MONALEESA-2] 4 hasta; ribosiklib tedavisi bırakıldıktan sonra düzeyleri 154 gün içinde normale dönmüştür ve Çalışma F2301'de [MONALEESA-3] 2 hasta; ribosiklib tedavisi bırakıldıktan sonra düzeyleri sırasıyla 121 ve 532 gün içinde normale dönmüştür). Çalışma E2301'de (MONALEESA-7) bu gibi vakalar raporlanmamıştır.

Hepatobiliyer toksisite olayları nedeniyle dozlara ara verme ve/veya doz ayarlamaları, ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon ile tedavi edilen hastaların %12,3'ünde, ağırlıklı olarak ALT düzeyinde yükselme (%7,9) ve/veya AST düzeyinde yükselme (%7,3) nedeniyle bildirilmiştir. Ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon tedavisinin anormal karaciğer fonksiyonu testleri veya hepatotoksisite nedeniyle kesilmesi hastaların sırasıyla %2,4 ve

%0,3'ünde söz konusu olmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Faz III çalışmalarda, derece 3 veya 4 ALT veya AST artışı olaylarının %70,9'u (90/127) tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir. Derece 3 veya 4 ALT/AST artışı görülen hastalar arasında başlangıca kadar geçen medyan süre ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kolları için 92 gündür. Ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kollarında düzelmeye (normalizasyona veya derece ≤2'ye) kadar geçen medyan süre 21 gündür.

QT uzaması

Çalışma E2301'de (MONALEESA-7) çalışma başlangıcına göre gözlenen ortalama QTcF artışı, NSAI artı plasebo alt grubu ile karşılaştırıldığında tamoksifen artı plasebo alt grubunda yaklaşık 10 milisaniye daha yüksek olarak tek başına tamoksifenin, ribosiklib artı tamoksifen grubunda gözlenen QTcF değerlerine katkıda bulunmuş olabilecek bir QTcF uzatma etkisinin olduğunu düşündürmüştür. Plasebo kolunda, çalışma başlangıcına göre >60 milisaniyelik QTcF aralığı artışı tamoksifen alan 6/90 (%6,7) hastada görülürken, NSAI alan hiçbir hastada görülmemiştir (bkz. bölüm 5.2).Ribosiklib artı tamoksifen alan hastaların 14/87'sinde (%16,1) ve ribosiklib artı bir NSAI alan hastaların 18/245'inde (%7,3), çalışma başlangıcına kıyasla > 60 milisaniyelik bir QTcF aralığı artışı gözlenmiştir. Ribosiklibin tamoksifen ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Faz III klinik çalışmalarda, ribosiklib artı letrozol veya fulvestrant kollarında hastaların %9,3'ü ve plasebo artı letrozol veya fulvestrant kollarında hastaların %3,5'i en az bir QT aralığı uzaması olayı yaşamıştır (EKG'de QT uzaması ve senkop dahil). EKG verilerinde inceleme 15 hastanın (%1,4) >500 milisaniye başlangıç sonrası QTcF değerine sahip olduğunu ve 61 hastanın (%5,8) QTcF aralıklarında başlangıca göre >60 milisaniye artış yaşadığını göstermiştir. Torsade de pointes vakaları bildirilmemiştir. Elektrokardiyogramda QT uzaması ve senkop nedeniyle dozlara ara verme/doz ayarlamaları, ribosiklib artı letrozol veya fulvestrant ile tedavi edilen hastaların %2,9'unda bildirilmiştir.

EKG verilerinin analizi, ribosiklib artı letrozol veya fulvestrant kollarında ve plasebo artı letrozol veya fulvestrant kollarında sırasıyla 55 hasta (%5,2) ve 12 hastada (%1,5) en az bir

>480 milisaniye başlangıç sonrası QTcF sonucu göstermiştir. >480 milisaniye QTcF uzaması olan hastalar arasında olayın başlangıcına kadar geçen medyan süre kombinasyona bakılmaksızın 15 gün olmuş ve dozlara ara verildiğinde ve/veya doz azaltıldığında bu değişikliklerin geri dönüşlü olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Üç önemli çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan 341 hasta ve orta derecede böbrek yetmezliği olan 97 hasta ribosiklib ile tedavi edilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Tedavi sırasında başlangıçtaki böbrek yetmezliğinin derecesi ile kan kreatinin değerleri arasında bir korelasyon bulunmaktadır. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda QT uzaması ve trombositopeni oranlarında hafif artış gözlenmiştir. Bu toksisiteler durumunda izleme ve doz ayarlama önerileri için bölüm 4.2 ve 4.4 bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Raporlanmış VALAMOR ile doz aşımı vakalarına ait sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bir doz aşımı olayında, bulantı ve kusma gibi semptomlar meydana gelebilir. Buna ilaveten, hematolojik (örn., nötropeni, trombositopeni) toksisite ve olası QTc uzaması meydana gelebilir. Tüm doz aşımı durumlarında gerekli genel semptomatik ve destekleyici önlemler başlatılmalıdır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.