4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VALCYTE,

Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan erişkin hastalardaki sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.9).

Valgansiklovir, oral dozlama sonrasında hızlı ve yoğun bir şekilde gansiklovir'e

metabolize olur. Günde iki kere 900 mg oral olarak alınan valgansiklovir, günde iki

kere 5 mg/kg dozlamasıyla intravenöz alınan gansiklovir'e terapötik olarak eşdeğerdir. 900 mg valgansiklovir oral çözeltisinin uygulamasını takiben gansiklovir'in sistemik maruziyeti, 900 mg valgansiklovir tabletlerine eşdeğerdir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde:

Erişkinler:

CMV retinitinin indüksiyon tedavisinde:

Aktif CMV retiniti olan erişkin hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle günde iki defa olmak üzere 900 mg'dır. Uzun süreli indüksiyon tedavisi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da inaktif CMV retiniti olan yetişkin hastalarda önerilen doz günde bir kez alınan 900 mg'dır. Retiniti kötüleşen hastalar indüksiyon tedavisini tekrar edebilir, ancak viral ilaç direnci olasılığına dikkat edilmelidir (bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

İdame tedavisinin süresi bireysel olarak belirlenmelidir. Çocuklar:

CMV retiniti tedavisi alan pediyatrik hastalarda VALCYTE'in güvenliliği ve etkililiği, yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar ile kanıtlanmamıştır.

Solid organ transplantasyonunda CMV hastalığının önlenmesinde:

Erişkinler:

Böbrek nakli hastalarında önerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayarak ve transplantasyondan sonraki 100. güne kadar devam eden günde bir kez alınan 900 mg'dır. Transplantasyondan sonraki 200. güne kadar profilaksiye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Böbrek nakli haricinde solid organ nakli almış erişkin hastalarda önerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayarak ve transplantasyondan sonraki

100. güne kadar devam eden, günde bir kez alınan 900 mg'dır.

Çocuklar:

Doğumdan itibaren, CMV hastalığı geliştirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalarında önerilen günlük VALCYTE dozu, vücut yüzeyi alanına (VYA) ve Schwartz formülünden elde edilen kreatinin klerensine (KrKlS) dayanmakta ve aşağıdaki denklem kullanılarak hesaplanmaktadır:

Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKlS

(Lütfen aşağıda yer alan Mosteller VYA formülü ve Schwartz Kreatinin Klerensi

formüllerine bakınız).

Eğer hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m'yi geçerse, denklemde maksimum değer olarak 150 mL/dak/1,73 m kullanılmalıdır.

Mosteller VYA (m) =

Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dk/1,73 m) = Burada k değeri;

2 yaşından küçük hastalar için 0,45 2-13 yaş erkek çocuklar için 0,55

2-16 yaş kız çocuklar için 0,55

13-16 yaş erkek çocuklar için 0,7 olarak alınır.

Lütfen 16 yaşından büyük hastalar için erişkin dozunu dikkate alınız.

Verilen k değerleri, serum kreatin ölçümü için kullanılan Jaffe yöntemine dayanmaktadır ve enzimatik yöntemler kullanılması halinde düzeltme gerektirebilir.

* Belirli alt popülasyonlarda k değerinin düşürülmesi gerekebilir (örn. düşük doğum ağırlığına sahip olan pediyatrik hastalarda).

Pediyatrik böbrek nakli hastalarında, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil işleminden sonraki 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonraki 200. güne kadar devam edilmelidir.

Böbrek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, önerilen günlük mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil işleminden sonraki 10 gün içinde başlanmalıdır ve nakilden sonraki 100. güne kadar devam edilmelidir.

Gerçek verilebilir doz için, hesaplanan doz 25 mg'ın katlarına artırılarak yuvarlanmalıdır. Oral dispenser mL olarak derecelendirilir. 50 mg'lık doz 1 mL'ye eşdeğerdir:

Valgansiklovir dozu	VALCYTE oral çözelti için uygulanacak doz
50 mg	1 mL
75 mg	1,5 mL
100 mg	2 mL
500 mg	10 mL

Eğer hesaplanan doz 900 mg (2x9 mL)'ı geçerse, maksimum doz olan 900 mg (2x9

mL) uygulanmalıdır.

VALCYTE oral çözelti, tedaviyi yukarıdaki formülde hesaplanan doza göre uygulama şansı vermesi açısından tercih edilen formülasyondur, fakat eğer hesaplanan doz ile mevcut doz arasındaki sapma %10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise VALCYTE film kaplı tabletler de tercih edilebilir. Örneğin alınacak dozun, 405 mg ile

495 mg arasında bir değer olarak hesaplandığı durumda 1 adet 450 mg tablet kullanılabilir.

Profilaksi dönemi boyunca, hastanın serum kreatinin seviyelerinin, boy ve vücut ağırlığındaki değişikliklerin düzenli olarak takip edilmesi ve buna göre uygun dozun tekrar düzenlenmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli:

VALCYTE oral yoldan uygulanır ve mümkünse yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Bu tıbbi ürünü kullanmadanya da uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

VALCYTE oral çözelti için tozu, oral uygulama öncesinde sulandırmak gerekmektedir. İki oral dozlama dispenseri 0,5 mL derecelendirme ile 10 mL'ye (500 mg) kadar hacim sağlamaktadır. Hastaların kutuda bulunan dispenseri kullanması önerilmektedir. VALCYTE oral çözelti için oral uygulamadan önce tozun sulandırılması ile ilgili talimatlar için Bölüm 4.4 ve Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi doğrultusunda, aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALCYTE oral çözelti için toz dozu

KrKl (mL/dk) İndüksiyon dozu İdame/önleme dozu

 60

40 – 59

25 – 39

10 –24

< 10

Günde iki kez 900 mg Günde iki kez 450 mg Günde bir kez 450 mg Günde bir kez 225 mg

200 mg (diyaliz sonrası haftada üç defa)

Günde bir kez 900 mg Günde bir kez 450 mg Günde bir kez 225 mg Günde bir kez 125 mg 100 mg (diyaliz sonrası haftada üç defa)

Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yardımıyla

hesaplanır:

Erkekler için =	(140 – yaş [yıl]) x (vücut ağırlığı [kg])
	(72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L])

Kadınlar için= 0,85 x erkeklerdeki değer Böbrek yetmezliği olan hastalar için dozaj:

Valgansiklovir dozu	VALCYTE oral çözelti için uygulanacak doz
125 mg	2,5 mL
225 mg	4,5 mL
450 mg	9 mL

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalarda (KrKl < 10 mL/dk) doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) ve doz tavsiyesi yukarıdaki Tablo 1'de verilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

VALCYTE'ın etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik solid organ nakli hastalarının dozlanması, hastanın böbrek fonksiyonu ve vücut yüzey alanına bağlı olarak bireyselleştirilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir. 65 yaş üstü yetişkinlerde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Böbrek klerens düzeyleri yaş ile birlikte azaldığından, VALCYTE geriyatrik hastalarda böbrek durumları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Tablo 1).

Ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni olan hastalar:

Tedaviye başlamadan önce Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.

VALCYTE ile tedavi sırasında kan hücreleri sayımında ciddi bir bozulma varsa, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

VALCYTE, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu

nedenle, asiklovir ve pensiklovire (veya ön ilaçları, sırasıyla valasiklovir veya famsiklovir) karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda VALCYTE reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Kullanmadan önce alınacak önlemler

Teratojenik karakteri nedeni ile, VALCYTE tozu ve sulandırılmış solüsyonu dikkatle ele alınmalıdır. İnhalasyondan kaçınılmalıdır. Eğer toz veya solüsyon direkt ciltle temas ederse, bu bölge su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Eğer solüsyon gözünüze bulaşırsa, göz derhal su ile iyice yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, doğurganlık ve kontrasepsiyon

Valgansiklovir tedavisine başlamadan önce, hastalar fetusa yönelik potonsiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik ve karsinojenik olduğu ve üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple VALCYTE insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır (bkz. Bölüm 5.3). Klinik ve klinik dışı çalışmalara bağlı olarak VALCYTE'ın ayrıca spermatogenezin geçici veya kalıcı olarak inhibisyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmadığı durumlar dışında, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve üreme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir.

Miyelosupresyon

VALCYTE (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlenmiştir. Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den, ya da trombosit sayımı 25.000/mcL'den, veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Profilaksi için kullanımın 100 günü aşması halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

VALCYTE, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımları düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan ve pediyatrik hastalarda, hastanın nakil kliniğine her gitmesinde hematolojik izlemin arttırılması gerekebilir. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlarının gündeme getirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensine bağlı olarak doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer ilaçlarla kullanımı

İmipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. VALCYTE, olası yararları potansiyel risklerine ağır basmadığı sürece, imipenem-silastatin ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Didanozin, miyelosupresif ajanlar (örn. zidovudin) ya da böbrek fonskiyonlarını etkileyen ajanlar ve VALCYTE ile aynı anda tedavi gören hastalar eklenmiş toksisite için yakından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Transplantasyonda CMV hastalığının profilaktik tedavisi için VALCYTE kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü klinik çalışmalar (bkz. Bölüm 5.1) akciğer ve bağırsak nakli hastalarını içermemiştir. Bu yüzden, bu nakil hastalarındaki deneyim sınırlıdır.

VALCYTE oral çözelti için toz, sodyum benzoat içerir. Benzoatlar ciltte, gözlerde ve mukoz membranlarda hafif tahrişe yol açar.

VALCYTE her dozunda 10 g'dan az mannitol ihtiva eder. Hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

Kontrollü diyet

Bu tıbbi ürün her dozunda 0,188 mg/mL sodyum ihtiva eder. Bu durum sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün 12g şişede 100 mg ve sulandırıldıktan sonra 1mg/ml konsantrasyonda sodyum benzoat ihtiva eder. Benzoat tuzu yenidoğanda (4 haftalık olana kadar) sarılık riskini artırabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valgansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

VALCYTE ile in-vivo ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

VALCYTE, gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, VALCYTE için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri: Farmakokinetik etkileşimler

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovirin vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler,

böbrek tübüllerinden sekresyonda yarışmalı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve VALCYTE almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.

Didanozin

Gansiklovir (hem intravenöz hem oral) ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonları sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin EAA değerlerinde %38 ile %67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir, dolayısıyla bu ilaçların aynı anda kullanılmasının farmakokinetik etkileşimi konfirme edilmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerinde klinik olarak belirgin bir etki bulunmamaktadır. Hastalar didanozin toksisitesi (örn. pankreatit) için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokinetiğinde herhangi bir rol oynamamaktadır. Bunun sonucu olarak, proteaz inhibitörleri ve non nükleozid ters (revers) transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile farmakokinetik etkileşim mümkün gözükmemektedir.

Farmakodinamik etkileşimler

İmipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş-zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin

Hem zidovudinin hem de gansiklovirin nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli bulunmaktadır. Bu iki ilaç birlikte verdiğinde farmakodinamik etkileşim oluşabilmektedir. Bazı hastalar tam dozda eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Potansiyel ilaç etkileşimleri

Gansiklovir/valgansiklovir, miyelosupresif veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olan diğer ilaçlar ile birlikte verildiğinde toksisite artabilir. Buna nükleozidler (örn. zidovudin, didanozin, stavudin) ve nükleotid analogları (örn. tenofovir, adefovir), immunosüpresanlar (örn. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanlar (örn. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksiüre) ve anti-enfektiv ajanlar (trimetoprim/sülfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitosin, pentamidin) dahildir.

Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme toksisitesi ve teratojenite potansiyeli nedeniyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi süresince ve tedaviden sonra en az 30 gün boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Eğer partnerlerinin hamilelik riski bulunmadığı kesin değilse, erkek hastalara, VALCYTE tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hamile kadınlarda VALCYTE kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. VALCYTE'ın aktif metaboliti olan gansiklovir plasentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel risklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda VALCYTE kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Hayvan verileri, gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle, VALCYTE kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

CMV profilaksisi için 200 güne kadar VALCYTE tedavisi gören renal transplant hastaları ile yapılan küçük bir klinik çalışma, valgansiklovirin spermatogenez üzerindeki etkisini, tedavi tamamlandıktan sonra ölçülen sperm yoğunluğunda ve motilitesinde azalma olarak göstermiştir. Bu etkinin VALCYTE tedavisinin kesilmesinden yaklaşık altı ay sonra geri dönüşlü olduğu ve tedavi edilmeyen kontrollerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde ortalama sperm yoğunluğu ve motilitesinin geri kazanıldığı görülmektedir.

Hayvan çalışmalarında, gansiklovir erkek ve dişi farelerde doğurganlığı bozmuştur ve farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak ilgili olduğu düşünülen dozlarda spermatogenezi inhibe ettiği ve testiküler atrofiye yol açtığı gösterilmiştir.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovir (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin geçici veya kalıcı inhibisyonuna neden olabileceği düşünülmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

VALCYTE ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri de dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilir, hastalar bu yönden uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla gansiklovire metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğu bilinen istenmeyen etkilerin, VALCYTE ile de ortaya çıkabileceği beklenebilir. VALCYTE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, önceden gansiklovir ile gözlenmiştir. Bu nedenle, IV veya oral gansiklovir (farmasötik form artık mevcut değildir) veya valgansiklovir ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları tablosuna dahil edilmiştir.

Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve sık görülen advers ilaç reaksiyonları hematolojik reaksiyonlardır ve bunlara nötropeni, anemi ve trombositopeni dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers etkiler tablosunda verilen görülme sıklıkları, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta popülasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmiştir. İstisna olarak, anafilaktik reaksiyon, agranülositoz ve granülositopeni için görülme sıklıkları ise pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Görülme sıklığı kategorileri aşağıdaki sisteme göre belirlenmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili HIV ve transplant popülasyonları arasında tutarlıdır, ancak retina ayrılması yalnızca CMV retiniti hastalarında bildirilmiştir. Bununla birlikte, bazı reaksiyonların sıklığında farklılıklar vardır. Valgansiklovir, intravenöz gansiklovir'e kıyasla, daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek ateş, kandida enfeksiyonları, depresyon, ciddi nötropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonları HIV hastalarında daha sık bildirilmiştir. Organ nakli alan hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu daha sık bildirilmiştir.

Tablo 1 Sıklık ve sistem organ sınıfına göre advers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar	Oral	Sepsis
ve	kandiyazis	(bakteriyemi,
enfestasyonlar	dahil kandida	viremi),
	enfeksiyonları,	influenza, selülit,
	üst solunum	idrar yolları

	yolları enfeksiyonu	enfeksiyonu
Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları	Nötropeni, anemi	Trombositopeni, lökopeni, pansitopeni	Kemik iliği depresyonu	Aplastik anemi, agranülositoz*, granülositopeni*
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Aşırı duyarlılık		Anafilaktik reaksiyonlar*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon, anksiyete, zihin karışıklığı durumu,	Ajitasyon, psikotik bozukluklar, halüsinasyon, anormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Uykusuzluk, disguzi (tat alma bozuklukları), hipoastezi, parestezi, nöbet, periferik nöropati, baş dönmesi (sersemlik hali),	Tremor
Göz hastalıkları		Görme bozuklukları, makular ödem, retina dekolmanı**, gözde uçuşan cisimler, göz ağrısı, konjonktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak ağrısı	Sağırlık
Kardiyak hastalıkları			Aritmiler,
Vasküler hastalıkları		Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne, öksürük
Gastrointestinal hastalıkları	İshal, bulantı, kusma, karın	Üst karın ağrısı, dispepsi,

	ağrısı	kabızlık, gaz, disfaji, ağız ülseri, karında şişkinlik, pankreatit
Hepato-bilier hastalıkları		Karaciğer fonksiyonlarında anormallik, kan alkalin fosfataz yükselmesi, aspartat aminotransferaz yükselmesi, alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Dermatit	Gece terlemesi, kaşıntı, döküntü, alopesi	Ürtiker, cilt kuruluğu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları		Sırt ağrısı, miyalji, altralji, kas krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Azalmış renal kreatinin klerensi, böbrek fonksiyon bozukluğu, artmış kan kreatinin düzeyi	Hematuri, böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Erkeklerde infertilite
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yüksek ateş, yorgunluk	Ürperme- titreme, ağrı, halsizlik, asteni	Göğüs ağrısı

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden türetilmiştir.

**Retina dekolmanı, yalnızca CMV retiniti için tedavi edilen HIV hastalarında

bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesi nötrofil sayısına dayanarak tahmin edilemez. Nötropeni genellikle indüksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftasında oluşur. Hücre sayısı

genellikle ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra 2-5 gün içinde normale döner (bkz. Bölüm 4.4).

Trombositopeni

Başlangıçta trombosit sayısı düşük (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geliştirme riski artar. İmmunsupresif ilaçlarla tedaviye bağlı iyatrojenik immumsupresyona sahip hastalar, trombositopeni açısından AIDS hastalarına göre daha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

Tedavi süresinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri

Ağır nötropeni (<500 ANC/mcL), valgansiklovir, intravenöz veya oral gansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında (%14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür. Nakilden 100 gün sonrasına kadar valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda ağır nötropeni insidansı sırasıyla %5 ve %3 iken nakilden 200 gün sonrasına kadar valgansiklovir alan hastalardaki ağır nötropeni insidansı %10'dur.

CMV retinitis hastalarına kıyasla, nakil sonrası 100 gün veya 200 güne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda, serum kreatininde görülen artış daha fazladır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu solid organ nakli hastalarında sık görülen bir durumdur.

VALCYTE'ın genel güvenlilik profili, yüksek riskli böbrek hastalarında, profilaksinin 200 güne kadar uzatılmasıyla değişmemiştir. Lökopeni 200 gün kolunda bir miktar daha fazla insidansta görülürken, nötropeni, anemi ve trombositopeni insidansı her iki kolda da benzer olmuştur.

Pediyatrik hastalar

VALCYTE, gansiklovire maruziyet süresi 2-200 gün arasında olmak üzere, CMV hastalığı geliştirme riski olan 179 pediyatrik solid organ nakli hastasında (3 hafta ila 16 yaş arası) ve semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 133 yenidoğanda (2 gün ile 31 gün arası) araştırılmıştır.

Pediyatrik klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers olaylar ishal, bulantı, nötropeni, lökopeni ve anemidir.

Solid organ nakli hastalarında, pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili erişkinler ile karşılaştırıldığında benzerdir. Pediyatrik solid organ nakli hastalarında yürütülen iki klinik çalışmada da nötropeni sıklığının, erişkin hastalara kıyasla, hafifçe daha yüksek olduğu bildirilmiştir, fakat pediyatrik popülasyon için nötropeni ile enfeksiyöz advers olaylar arasında herhangi bir korelasyon saptanmamıştır.

Yenidoğanlarda ve bebeklerde sitopeni riskinin daha yüksek olması, bu yaş gruplarında kan sayımlarının dikkatlice izlenmesini gerektirir (bkz. Böküm 4.4).

Pediyatrik böbrek nakli hastalarında valgansiklovir maruziyetinin 200 güne kadar uzaması advers olay görülme sıklığında genel bir artış ile ilişkilendirilmemiştir. 100. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalar ve 100. güne veya 200. güne kadar tedavi edilen erişkin böbrek nakli hastaları ile karşılaştrıldığında, ciddi nötropeni (ANC <

500/ mcL) görülme sıklığı 200. güne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

VALCYTE ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenidoğan veya bebeklerde sınırlı veri olmasına rağmen, güvenliliğin valgansiklovir/ gansiklovir'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olduğu görünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08;

faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valgansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

Valgansiklovir doz aşımının aynı zamanda, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden bazıları ölümcül sonuçlara yol açan, intravenöz gansiklovir için yapılan doz aşım bildirimleri gelmiştir. Bu olguların bazılarında herhangi bir istenmeyen olay bildirilmemiştir. Hastaların büyük çoğunluğunda, aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:

Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik iliği yetmezliği, lökopeni, nötropeni, granülositopeni dahil miyelosupresyon

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.