4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VALİDOL;

Erişkinlerde anksiyete bozukluklarının semptomatik tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

32 damla (=1 ml) 50 mg Hidroksizin HCl içerir.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Hidroksizin etkili olduğu en düşük dozda ve sürede kullanılmalıdır.

Erişkinlerde

Anksiyete bozukluklarının semptomatik tedavisinde:

Günlük 50 mg'lık doz üçe bölünerek (12,5 mg-12,5 mg-25 mg) alınır. Daha ağır vakalarda 100 mg/gün'e kadar dozlar kullanılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

VALİDOL'un etkin maddesi olan hidroksizin hidroklorüre veya içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birisine, setirizine, piperazin türevlerine, aminofiline veya etilendiamine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VALİDOL, konvülsiyon geçirme potansiyeli artmış hastalarda hekim kontrolünde kullanılmalıdır.

Küçük çocuklar santral sinir sistemine bağlı advers olayların gelişimine daha yatkındırlar (Bkz. bölüm 4.8.). Konvülsiyonlar çocuklarda, yetişkinlere göre daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir.

VALİDOL, potansiyel antikolinerjik etkileri nedeniyle, dar açılı glokomu, benign prostat hiperplazisi, astımı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), mesane çıkışında tıkanıklık, gastrointestinal motilitesi azalmış, miyastenia gravis veya demansı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

VALİDOL, santral sinir sistemini baskılayan diğer ilaçlarla veya antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında, doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. bölüm 4.5.).

Alkol VALİDOL'un etkisini arttırabileceğinden, VALİDOL alkol ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. bölüm 4.5.).

Kardiyovasküler etki

Hidroksizin elektrokardiyogramda QT aralığı uzaması ile ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, hidroksizin alan hastalarda QT aralığı uzaması ve Torsades de Pointes vakaları gözlemlenmiştir. Bu hastaların çoğunda başka risk faktörleri vardır ve elektrolit bozuklukları ve beraberinde alınan tedavi bu durumda rol oynamış olabilir (Bkz. bölüm 4.8.).

Hidroksizin etkili olduğu en düşük dozda ve sürede kullanılmalıdır.

Kardiyak aritmi ile ilişkilendirilebilecek belirtiler ve semptomlar ortaya çıkarsa hidroksizin ile tedavinin kesilmesi ve hastaların derhal tıbbi yardım istemesi gerekmektedir.

Hastalar, herhangi bir kardiyak semptom durumunu derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidirler.

Hidroksizin hipertiroidi olan hastalarda dikkatle kullanılmadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı popülasyonda, yetişkinlere göre hidroksizin eliminasyonunun azalması ve bu popülasyonun advers etki açısından daha büyük bir risk taşıması (ör. antikolinerjik etkiler) nedeniyle yaşlı hastalarda hidroksizin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.2. ve 4.8.). Yaşlı hastalarda; dağılım hacmindeki muhtemel artış, etkinin uzaması, karaciğer metabolizması ve renal atılım da dahil olmak üzere farmakolojik fonksiyonlar üzerinde yaş ile ilişkili değişikliklerin olası etkisi nedeni ile hidroksizin dozunun azaltılması önerilir (Bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Hepatik disfonksiyonu olan, orta veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda VALİDOL dozu azaltılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Sedatif özelliklerinden dolayı, koma riskindeki artış nedeniyle ağır karaciğer hastalıklarında ve hepatik ensefalopati ihtimali nedeni ile karaciğer yetmezliği olan hastalarda hidroksizin kullanımından kaçınılmalıdır.

Bu tıbbi ürün az miktarda, her “dozâ€� da 100 mg dan az etanol (alkol) içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün Nipajin M ve Nipasol içerir. Alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Santral sinir sistemi depresan özellikleri veya antikolinerjik özellikleri olan ilaçlar ile birlikte kullanıldığında, VALİDOL'un potansiyalize edici etkisi değerlendirilmeli ve doz bireysel olarak ayarlanmalıdır. Alkol de VALİDOL'un etkisini artırır.

VALİDOL, betahistin ve antikolinesteraz ilaçların etkilerini antagonize eder. Alerji testi veya metakolin bronkoprovokasyon testi sonuçlarının etkilenmesini önlemek için testten en az 5 gün önce tedavi sonlandırılmış olmalıdır.

VALİDOL'un monoamin oksidaz inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. VALİDOL adrenalinin presör etkisine zıt etkilidir.

Sıçanlarda hidroksizin, fenitoinin antikonvülsan etkisini antagonize etmiştir. Günde iki kez uygulanan 600 mg simetidinin, hidroksizinin serum konsantrasyonlarını %36 arttırdığı ve setirizin metabolitinin doruk konsantrasyonlarını %20 azalttığı gösterilmiştir. VALİDOL, CYP2D6 (ki: 3.9 microM; 1.7 mcg/ml) inhibitörüdür ve yüksek dozlarda CYP2D6 substratlarıyla ilaç-ilaç etkileşimine neden olabilir.

VALİDOL'un, 100 microM konsantrasyonunda, insan karaciğer mikrozomlarındaki UDP- glukuronil transferaz 1A1 ve 1A6 izoformları üzerine inhibitör etkisi yoktur. Doruk plazma konsantrasyonlarının çok üzerindeki konsantrasyonlarda (IC50: 103-140 microM; 46-52 mcg/ml), sitokrom P450 2C9, 2C19 ve 3A4 izoformlarını inhibe eder. Bu nedenle, VALİDOL'ın, bu enzimlerin substratları olan ilaçların metabolizmasını etkilemesi beklenmez.

100 microM setirizin metabolitinin, insan karaciğer sitokrom P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) ve UDP-glukuronil transferaz izoformları üzerine inhibitör etkisi yoktur.

Kontrendike kombinasyonlar

Hidroksizinin QT aralığını uzattığı ve/veya Torsades de Pointes'i tetiklediği bilinen ilaçlarla, örneğin sınıf IA (ör. kinidin, dizoftramid) ve III antiaritmikler (ör. amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı antipsikotikler (ör. haloperidol), bazı antidepresanlar (ör. sitalopram, essitalopram), bazı antimalaryal ilaçlar (ör. meflokin ve hidroksiklorokin), bazı antibiyotikler (ör. eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin), bazı antifungal ajanlar (ör. pentamidin), bazı gastrointestinal ilaçlar, kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (ör. toremifen, vandetanib) veya metadon ile birlikte kullanımı kardiyak aritmi riskini arttırır. Bu yüzden birlikte kullanımları kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3.).

Kullanımında önlem alınması gereken kombinasyonlar

Hipokalemiyi ve bradikardiyi tetikleyen ilaçlar ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Hidroksizin alkol dehidrogenaz ve CYP3A4/5 ile metabolize edilir ve bu enzimlerin potent

inhibitörü olarak bilinen ilaçlarla birlikte kullanıldığında hidroksizinin kandaki konsantrasyonunda artış beklenebilir. Ancak, sadece bir metabolizma yolağı inhibe edildiğinde diğer yolak kısmen kompanse edebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda ek bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar VALİDOL ile tedavi boyunca gebeliğin önlenmesi için uygun doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hidroksizin plasenta bariyerini geçerek fetusta annedekine göre daha yüksek konsantrasyonlara ulaşır. Bugüne dek, VALİDOL'e gebelikte maruziyet ile ilgili epidemiyolojik veri yoktur.

Hamileliğin geç döneminde ve/veya doğum sırasında annelerine VALİDOL uygulanan yenidoğanlarda, hemen ya da sadece doğumdan sonraki birkaç saat için gözlenen advers etkiler; hipotoni, ekstrapiramidal bozukluklar dahil hareket bozuklukları, klonik hareketler, santral sinir sistemi depresyonu, neonatal hipoksik durumlar veya idrar retansiyonudur.

Yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı VALİDOL gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Hidroksizinin ana metaboliti olan setirizin anne sütüne geçmektedir. Hidroksizinin anne sütüne geçmesi ile ilgili resmi çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, hidroksizin ile tedavi edilen annelerin yenidoğanlarında şiddetli advers etkiler görülmüştür. VALİDOL bu nedenle emzirme döneminde kontrendikedir. VALİDOL ile tedavi gerekli ise emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin olduğunu göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALİDOL tepki verme ve konsantre olabilme yeteneğini etkileyebilir ve uyku, amnezi ve sedasyona neden olabilir. Hastalar bu ihtimal konusunda, araç ve makine kullanımı sırasında dikkat açısından uyarılmalıdırlar. VALİDOL, alkol ve diğer sedatif ilaçların etkilerini artırdığından, VALİDOL'un bu ilaçlarla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, genellikle santral sinir sistemini deprese edici veya paradoksal olarak uyarıcı etkisine, antikolinerjik aktiviteye veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlıdır.

Klinik çalışmalarda ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler MedDRA Sistem Organ Sınıfı'na göre ve sıklık gruplandırması aşağıda belirtildiği şekilde

tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Klinik çalışmalar

Hidroksizin oral uygulaması:

Aşağıdaki tablo; günlük 50 mg'a kadar hidroksizin alan 735 ve plasebo alan 630 deneğin dahil edildiği, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, hidroksizin için en az %1 oranında bildirilen istenmeyen etkileri sıralamaktadır.

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Somnolans Yaygın : Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Ağız kuruluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Halsizlik

Pazarlama sonrası deneyim

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık Çok seyrek: Anafilaktik şok

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Ajitasyon, konfüzyon Seyrek: Oryantasyon bozukluğu, halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sedasyon

Yaygın Olmayan : sersemlik hissi, uykusuzluk, tremor Seyrek : Konvülsiyonlar, diskinezi

Bilinmiyor : Bilinç kaybı (senkop)

Göz hastalıkları

Seyrek : Akomodasyon bozukluğu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Seyrek : Taşikardi

Bilinmiyor : Ventriküler aritmiler (ör. Torsades de Pointes), QT aralığı uzaması

Vasküler hastalıklar

Seyrek : Hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek : Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Olmayan : bulantı Seyrek : Kabızlık, kusma

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Bilinmiyor : Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, eritamatöz döküntü, makülopapüler döküntü, ürtiker, dermatit

Çok seyrek: Anjiyonörotik ödem, terleme artışı, sabit ilaç erüpsiyonu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu

Bilinmiyor: Büllöz durumlar (örneğin toksik epidermal nekroliz, pemfigoid)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Üriner retansiyon

Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıkları

Yaygın olmayan: Kırıklık, ateş

Hidroksizinin ana metaboliti olan setirizin ile gözlenen advers reaksiyonlar olan trombositopeni, agresyon, depresyon, tik, distoni, parestezi, okülojirik kriz, diyare, dizüri, enürez, asteni, ödem ve kilo artışı, potansiyel olarak hidroksizin ile de ortaya çıkabilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Ciddi doz aşımında görülen belirtiler, genellikle aşırı antikolinerjik yük, santral sinir sistemi depresyonu veya SSS paradoksal stimülasyonu ile ilişkilidir. Bunlar bulantı, kusma, taşikardi, ateş, somnolans, pupilla refleksinin bozulması, tremor, konfüzyon veya halüsinasyonu kapsar. Bu durumları, bilinç düzeyinin bozulması, solunum depresyonu, konvülsiyonlar, hipotansiyon veya bradikardi dahil kardiyak aritmi takip edebilir. Komanın derinleşmesi ve kardiyorespiratuvar kollaps görülebilir.

Tedavi

Hava yolu, nefes alma ve dolaşım sisteminin durumu, sürekli EKG kaydı ile yakından takip edilmeli ve uygun oksijen takviyesi imkanı hazır bulundurulmalıdır. Kalp ve kan basıncı monitorizasyonu hasta 24 saat boyunca belirtisiz olana dek sürdürülmelidir. Mental durum değişikliği olan hastalarda, eşzamanlı başka ilaçların ve alkolün alınıp alınmadığı kontrol edilmeli ve bu hastalara, gerektiğinde, oksijen, nalokson, glukoz ve tiamin uygulanmalıdır. Vazopresor gerekirse, norepinefrin veya metaraminol uygulanmalıdır. Epinefrin kullanılmamalıdır.

Semptomatik olan veya hızla zihni küntlük, komatöz durum veya konvülsiyon gelişebilecek hastalarda, aspirasyon pnömonisi oluşabileceği için, ipeka şurubu uygulanmamalıdır.

Klinik açıdan önemli bir miktar yutulmuşsa, önce endotrakeal entübasyon, ardından gastrik lavaj uygulanmalıdır. Aktif kömür uygulanabilir ancak etkinliğini destekleyen veri yetersizdir. Hemodiyaliz veya hemoperfüzyonun değeri şüphelidir. Spesifik bir antidotu yoktur.

Literatür verileri, ağır, yaşamı tehdit edici, diğer ilaçlara yanıtsız, inatçı antikolinerjik etkiler görüldüğünde, terapötik dozda denenen fizostigminin yararlı olabileceğini göstermektedir. Fizostigmin, sadece hastayı uyanık tutmak için uygulanmamalıdır. Eğer birlikte siklik antidepresanlar da yutulmuşsa, fizostigmin kullanımı nöbetleri başlatabilir ve kalp durmasına neden olabilir. Kalp ileti defektleri olan hastalarda fizostigmin kullanılmamalıdır.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.