VALTENSIN PLUS 160/12.5 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidroklc kombinasyonudur.

rotiyazid)

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyotensin Il!(AT2)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanırj Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle! doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan pljazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartamn bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’i anjiyotensin H’ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhj.be etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartamn bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen pastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı cj larak (p <

0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % 7.9). ADE inhibitör tedavisj süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan! hastaların %19.5’i ve tiyazid diüretiği alan hastalann %19.0’unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin %68.5’inde öksürük görülmüştür. ( p < 0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

oldukları

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, t: diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösteri İmi şiir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarımjn atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum Paybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, ajngiotensin

yazidlerin

IFdir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör ant^ğonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kÇn basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif ötki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif Çtki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanm hidrok ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

içerisinde

İbrotiyazid

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanm oral uygulamasını takiben, valsartanm pik plazma konsantrasyor saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23’tür. yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EA %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapc klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

lanna 2-4 Valsartan A değeri) kamına tik etkide

ıç

Dağılım:

Valsartan, başlıca semm albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartamn kararlı dumm dağılım hacmi yı litredir ve valsartanm dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

(%94-97) İdaşık 17

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20’si rpbtabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi jmetaboliti tanımlanmıştır (valsartariın EAA’nin %10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2 alfa <1 saat ve tı/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13’ü) yolukla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanm plaznja klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşık %30’u). Valsartanm yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanm farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kjullanımda valsartanm farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek aÇ birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazİd

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumung nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi akdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazİd başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazİd aym zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazİd ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazİd terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yanlalıma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazİd kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95’tjpn fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Böbrek vetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazİd vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikai civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundajı dolayı, VALTENSIN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer vetmezliği

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşıp iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda hethangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazİd farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazİd dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmejz. Ancak VALTENSİN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüiktifı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popüiasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popüiasyon

Bazı yaşlı hastalardaki valsartamn sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksÇk olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

VaIsartan:hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli kliriik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazİd kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) vplsartan + hidroklorotiyazİd, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya pe böbrek

hemodinamiğİnde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrjı: elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve afferç hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 - 400:125 m benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

yükselme, ra çıkan nt arteriol /kg) yine pplirmiş ve 400:125

ilii

Aynca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi gö Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazİd kombinasyonunun özellikle ma: olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki: dozlannda, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi bir öne gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkilejş olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır, klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi önem taşıdığı gösterilmemiştir.

iilmüştür. osetlerde nitelikteki valsartan terapötik sahip im kamtı bileşiğin bir klinik

rtı

me

Valsartan + hidroklorotiyazİd kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) hemodinamiğİnde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde ren hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gi temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 3p oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatl olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstagl hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde ol uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanm farmakolojik etkisinden kay düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanm terapötik dozlan için renal jukstaglomerular hıj hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki enj gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan doz tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gö Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oranı ve haff gecikmesi sergilemiştir.

İnsanlarda ik öncesi sıçanlarda /e böbrek al tübüler mg/m2 0 mg/gün ’akat daha nin dahil omerular hıak üzere iıaklandığı crel erdeki briyofötal lhrında ve plenmiştir. laktasyon f gelişim

Klipi

ilin)

Hidroklorotiyazİd mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.