VALTENSIN PLUS 80/12.5 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidrokl kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyotensin I Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlamı kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle pressör cevaba yol açar. Aynca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmış eder.

(anj

ııy ötensin (AT2)’dir. Özellikle çok çeşitli doğrudan mı teşvik

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang III) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartanm bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

Valsartan, aym zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’i anjiyotensin IFye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartanm bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı c larak (p <

0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % 7.9). ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük Öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastalann %19.5’i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19.0’unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin %68.5’inde öksürük görülmüştür. (p < 0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede Önemli bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

oldukları

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmiştir.Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin

H’dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin İtan basıncı azalır.

Hastalann çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aym şekilde devam eder. Valsartanm hidrokforotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazİd kombinasyonu ile başlang şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monotdr karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açm çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm baş basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazİd monoterapisi ile karşılaştınldığmda kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

ç tedavisi, basıncı apisi ile ı|ştır. Diğer angıç kan başlangıç

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

ularına 2-4 Valsartan İA değeri) şç kamına etkide

Ötik

Tek başına valsartanm oral uygulamasını takiben, valsartanm pik plazma konsantrasyo saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23’tür. yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EA %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapc klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanm kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanm dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20’si rhetabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartan1 m EAA’nin %10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2 alfa <1 saat ve tı/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13’ü) yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır, İntravenöz uygulamayı takiben, valsartamn plazma klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşık %30’u). Valsartanm yan ömrü 6 saattir.

Dogrusallık/Dogrusal olmavan durum:

Valsartanm farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan valsartanm farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlannm benz^ gözlenmiştir.

kullanımda birikime olduğu

az

Hidroklorotiyazİd

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi sızdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazİd başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazİd aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazİd ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazİd terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazİd kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95’ien fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Dogrusallık/Dogrusal olmavan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Böbrek vetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Bı hidroklorotiyazİd vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

proteinlerine karşılık,

tun|a

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek |y etmezi iği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikj civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundıln dolayı, VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farm akokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur,

Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazİd farmakokinetiğini anlamlı şekilde eti ûlemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazİd dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak VALTENSİN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstri iktifı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasvon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasvon

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanm sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüks|ek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valsartan:hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazİd kullanımını en bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) vı hidroklorotiyazİd, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya

kİ in hemodinamiğİnde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve id:-ara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve affet ent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 - 400:125 n.g/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde 1 >elirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

ik-öncesi belleyecek a Hartan + /e böbrek

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi gc Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazİd kombinasyonunun özellikle ma: olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi bir öne gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralarında etkil^ olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır, klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulgulann herhang önem taşıdığı gösterilmemiştir.

rülmüştür. osetlerde nitelikteki valsartan i terapötik fne sahip şim kanıtı i bileşiğin bir klinik

r m

İki

Valsartan + hidroklorotiyazİd kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsir olasılıklan, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nede edilmemiştir.

ojen etki niyle test

indirilmiş

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değeri ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalannda, nsanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalannda yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) uçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve böbrek hemodinamiğİnde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler

hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gü

n) mg/m

temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün

oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreat olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstag

akat daha nin dahil omerular

hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere

uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanm farmakolojik etkisinden kayr

aklandığı

düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanm terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozkrmda ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve aktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavmları biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazİd mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki takımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.