VANKURAIS 500 mg I V infüzyonluk ve oralçözelti hazırlamak için toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Glikopeptid antibakteriyeller ATC kodu: J01XA01(İntravenöz kullanım için)

Etki mekanizması:

Vankomisin, duyarlı bakterilerde, hücre duvarının prekürsör birimi D-Alanil-D-alanin terminaline yüksek afinite ile bağlanarak hücre duvarı sentezini inhibe eden trisiklik glikopeptid antibiyotiktir.

Bu ilaç bölünen mikroorganizmalar için yavaş bakterisidal etkilidir. Ayrıca, RNA sentezini ve bakteriyel hücre duvarının geçirgenliğini bozar.

Farmakokinetik / Farmakodinamik İlişki:

Vankomisin, konsantrasyondan bağımsız aktivite gösterir, efikasite için, eğri altında kalan alanın (EAA) hedef organizmanın minimum inhibitör konsantrasyonuna bölünmesi temel parametredir. İn vitro, hayvan ve sınırlı insan çalışmalarından elde edilen verilere göre vankomisin ile klinik etkinliğe ulaşmada FK/FD hedefi, EAA/MİK (AUC/MIC) oranı 400 olarak belirlenmiştir. MIC ≥ 1 mg/L olduğunda bu hedef değeri elde edebilmek için üst dozlama aralığı ve yüksek çukur serum konsantrasyonları (15 – 20 mg/L) gerekir.

Direnç Mekanizması:

Enterokoklarda glikopeptidlere kazanılmış direnç oluşması çok yaygındır ve D-alanil-D-alanin hedefini vankomisine zayıf bağlanan D-alanil-D-laktat ya da D-alanil-D-serin'e modifiye eden çeşitli van genlerinin kazanılmasına dayanır. Bazı ülkelerde özellikle enterokoklarda direnç vakalarında artış gözlenmiştir, bilhassa çoklu direnç gösteren Enterococcus faecium suşları endişe vericidir.

Van genleri, hücre duvarı yapısında genellikle çoklu değişimle sonuçlanan orta duyarlı Staphylococcus aureus'ta nadiren bulunmaktadır. Ayrıca, vankomisine duyarlılığı azalmış metisiline dirençli Staphylococcus suşları (MRSA) rapor edilmiştir. Staphylococcus'ta azalmış duyarlılık veya vankomisine direnç tam olarak anlaşılamamıştır. Bir dizi genetik unsur ve çoklu mutasyonlar gereklidir.

Vankomisin ile farklı sınıflardaki antibiyotikler arasında çapraz bir direnç söz konusu değildir. Teikoplanin gibi diğer glikopeptid antibiyotiklerle çapraz direnç görülebilmektedir. Tedavi süresince ikincil direnç gelişimi nadirdir.

Sinerjizm:

Vankomisinin aminoglikozid antibiyotiklerle kombinasyonu, Staphylococcus aureus'un birçok suşuna, enterokokal olmayan grup D-streptokoklara, enterokok ve viridans grup streptokoklara karşı sinerjistik etkiye sahiptir.

Vankomisinin sefalosporin ile kombinasyonu bazı oksalisin dirençli Staphylococcus epidermidis suşlarına ve vankomisinin ripampisin ile kombinasyonu Staphylococcus epidermidis suşları ve kısmen bazı Staphylococcus aureus suşlarına karşı sinerjistik etki gösterir. Sefalosporin ile vankomisinin kombinasyonunda ayrıca bazı Staphylococcus epidermidis suşlarına ve rifampisin ile kombinasyonunda bazı Staphylococcus aureus suşlarına karşı antagonist etki görülebilir, sinerjizm testinin yapılması faydalıdır.

Sebep olan organizmaların izole edilmesi, tanımlanması ve vankomisine duyarlılığının belirlenmesi için bakteriyel kültür örnekleri alınmalıdır.

Duyarlılık testi veri kesim noktaları:

Vankomisin stafilokok, streptokok, enterokok, pnömokok ve clostridyalar gibi gram pozitif bakterilere karşı etkili bir ajandır. Gram negatif bakteriler dirençlidir.

Kazanılan direncin prevelansı coğrafik olarak değişkenlik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde, seçilmiş türler için zaman ve dirençle ilgili lokal bilgi talep edilebilir. Gerektiğinde, direncin lokal prevelansının, en azından bazı enfeksiyon türleri için

sorgulanabilir olduğu durumda uzman tavsiyesi alınmalıdır. Bu bilgiler mikroorganizmaların vankomisine duyarlı olup olmadığı konusunda yalnızca yaklaşık olarak yol göstericidir.

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komisyonuna (EUCAST) göre hesaplanmış, minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) kesim noktaları aşağıdaki gibidir:

	Duyarlı	Dirençli
Staphylococcus aureus	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Koagülaz-negatif stafilokoklar	≤4 mg/L	>4 mg/L
Enterococcus spp.	≤4 mg/L	>4 mg/L
Streptococcus grup A, B, C ve G	≤2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus pneumoniae	≤2 mg/L	>2 mg/L
Gram pozitif anaeroblar	≤2 mg/L	>2 mg/L

Yaygın duyarlı türler

Gram pozitif Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Metisilin-dirençli Staphylococcus aureus Koagülaz-negatif Staphylococci Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Anaerobic türler: Clostridium innocuum hariç Clostridium spp. Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler

Enterococcus faecium

Doğal dirençliler

Tüm gram negatif bakteriler Gram pozitif aerobic türler Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp. Pediococcus spp. Anaerobic türler Clostridium innocuum

Vankomisine karşı direncin ciddiyeti hastaneden hastaneye değişmektedir ve lokal mikrobiyoloji laboratuvarı ilgili lokal bilgiler için iletişim halinde olmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Vankomisin sistemik enfeksiyonların tedavisi için intravenöz olarak uygulanır.

Normal renal fonksiyonu olan hastalarda, 1 g vankomisinin (15 mg/kg) çoklu dozlarının 60 dakika boyunca intravenöz infüzyonu, infüzyon tamamlandıktan hemen, 2 saat ve 11 saat sonra sırasıyla yaklaşık 50-60 mg/L, 20-25 mg/L ve 5-10 mg/L oranında ortalama plazma konsantrasyonları oluşturur. Çoklu dozlardan sonra elde edilen plazma seviyeleri, tek bir dozdan sonra ulaşılanlara benzerdir.

Vankomisin genellikle oral uygulamadan sonra kanda emilmez. Ancak (psödomembranöz) kolitli hastalarda oral uygulamadan sonra emilim görülebilir. Bu durum, eşlik eden böbrek yetmezliği olan hastalarda vankomisin birikmesine yol açabilir.

Dağılım:

Dağılım hacmi, yaklaşık 60 L/1,73 m vücut yüzeyidir. Vankomisinin 10 mg/L ila 100 mg/L serum konsantrasyonlarında, ilacın plazma proteinlerine bağlanması, ultra-filtrasyon ile ölçüldüğünde yaklaşık %30-55'tir.

Vankomisin, plasenta boyunca hızla yayılır ve kordon kanına geçer. İltihaplı olmayan meninkslerde, vankomisin yalnızca düşük bir ölçüde kan-beyin bariyerini geçer.

Biyotransformasyon:

İlacın metabolizması çok azdır. Parenteral uygulamadan sonra böbrekler aracılığıyla glomerüler filtrasyon yoluyla mikrobiyolojik olarak etkin madde olarak neredeyse tamamen atılır (24 saat içinde yaklaşık %75-90).

Eliminasyon:

Vankomisinin eliminasyon yarı ömrü normal böbrek fonksiyonlarına sahip hastalarda 4 – 6 saat ve çocuklarda 2,2 – 3 saattir. Plazma klerensi yaklaşık olarak 0,058 L/kg/sa ve renal klerensi yaklaşık 0,048 L/kg/sa'dir. İlk 24 saatte, uygulanan dozun yaklaşık olarak %80'i glomerüler filtrasyonla idrara geçer. Renal disfonksiyon vankomisinin atılımını geciktirir. Anefrik hastalarda, ortalama yarı ömür 7,5 gündür. Vankomisinin ototoksisitesi nedeni ile plazma konsantrasyonlarının tedaviye destek olmak için izlenmesi gerektiği belirtilmiştir.

Safraya atılımı çok azdır (dozun %5'inden az).

Vankomisin, hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz de efektif olarak elimine edilememesine rağmen vankomisinin klerensinin hemoperfüzyon ve hemofiltrasyon ile arttığı rapor edilmiştir. Oral uygulamadan sonra, uygulanan dozun yalnızca bir fraksiyonu idrarda görülmüştür. Buna karşın, feçeste vankomisinin yüksek konsantrasyonları bulunmuştur (2 g/gün dozda >3100 mg/kg).

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Vankomisinin konsantrasyonları genellikle artan doz ile birlikte artar. Çoklu doz uygulamaları sırasında plazma konsantrasyonları, tek doz uygulamasından sonrakilerle benzerdir.

Özel popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği:

Vankomisin birincil olarak glomerüler filtrasyon ile atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda terminal eliminasyon yarı ömrü uzar ve total vücut atılımı azalır. Bu nedenle, optimal doz bölüm 4.2 Pozoloji'de verilen tavsiyelere uygun olarak hesaplanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda vankomisin farmakokinetiği değişmez.

Gebeler:

Gebelerde terapötik serum konsantrasyonlarını elde etmek için yüksek dozlar gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.6).

Obez hastalar:

Vankomisin dağılımı, obez hastalarda dağılım hacmindeki, renal klerensteki artışlar ve plazma protein bağlanmasındaki olası değişiklikler nedeniyle değişebilir. Bu alt popülasyonlarda vankomisinin serum konsantrasyonları erkek sağlıklı erişkenlerde beklenenden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Vankomisinin PK (farmakokinetiği) erken doğan ve zamanında doğan neonatlarda bireyler arası geniş bir değişiklik göstermiştir. Neonatlarda, intravenöz uygulamadan sonra vankomisinin atılımının 0,63 – 1,4 mL/kg/dk arasında değiştiği görülürken dağılım hacminin yetişkin değerlerine benzer şekilde 0,38 ile 0,97 L/kg arasında değiştiği görülmüştür. Yarı ömrü 3,5 - 10 saat arasında değişmektedir ve klerensin neonatlarda daha düşük olması ile bağlantılı olarak, yetişkinlerden daha uzundur.

İnfantla ve daha büyük çocuklarda klerens 0,33 – 1,87 mL/kg/dk arasında değişirken dağılım hacmi 0,26 – 1,05 L/kg arasında değişmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli çalışmalar yapılmamasına rağmen, standart laboratuvar testlerinde vankomisinin mutajenik potansiyeli bulunmamıştır. Tanımlayıcı bir fertilite çalışması yapılmamıştır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.