VARIVAX 0.5 ml (SC ENJEKSIYON) süspansiyon hazırlamak için liyofilize toz içeren flakon {Merck} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Su çiçeği aşısı ATC kodu: J07BK

Klinik etkinlik değerlendirmesi

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde tek doz rejimi

Su çiçeği aşısının (canlı) (Oka/Merck suşu) önceki formülasyonlanmn yaklaşık 1000- 17.000 PFU dozlanmn kullanıldığı kombine klinik çalışmalarda, su çiçeği aşısını (canlı) (Oka/Merck suşu) almış ve vahşi tip virüsle karşılaşmış kişilerin büyük kısmı ya su çiçeğine karşı tam korunmuş ya da hastalığın daha hafif bir formunu geliştirmiştir.

Spesifik olarak, su çiçeği aşısının (canlı) (Oka/Merck suşu) koruyucu etkinliği aşılamadan sonraki 42 günden itibaren üç farklı yolla incelenmiştir:

1) 2 yıl süren çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma ile (N=956; etkinlik %95-%100; 17.430 PFU içeren formülasyon);

2) 7-9 yıllık gözlem süresince aym evde yaşayan kişilerle temastan sonra korunma incelenerek (N=259; etkinlik %81-%88; 1000-9000 PFU içeren formülasyon);

3) Aşılanan kişilerde 7-9 yıldaki su çiçeği oranlannı 1972-1978 yıllan arasındaki geçmiş kontrol verileriyle karşılaştırarak (N=5404; etkinlik %83- %94; 1000-9000 PFU içeren formülasyon).

Su çiçeği aşısının (canlı) (Oka/Merck suşu) bir dozunu almış 12 ay-12 yaş arası 9202 kişiden oluşan bir grupta, 13 yıllık takip döneminde 1149 enfeksiyon olgusu (aşılamadan >6 hafta sonra ortaya çıkmıştır) gözlenmiştir. Bu 1149 olgudan 20’si (%1.7) şiddetli olarak sınıflanmıştır (lezyon sayısı >300, oral vücut sıcaklığı >37.8°C). Aşılanmamış tarihsel kontrollerde vahşi tip virüs enfeksiyonundan sonra %36 oranındaki şiddetli olgularla karşılaştınldığında yukandaki veriler aşılamadan sonra enfeksiyona yakalanan aşılı kişilerde gözlenen şiddetli olgulann oranında %95 relatif azalmaya karşılık gelmektedir.

13 yaş ve üzeri kişilerde 4-8 hafta arayla verilen iki dozdan sonraki koruyucu etkinlik aşılamadan sonraki 6-7 yılda aym evde yaşayan kişilerin maruz kalımına dayanarak incelenmiştir. Klinik etkinlik oram yaklaşık %80-100 arasındaydı.

Virüs ile karşılaşmadan sonraki 3 günde aşılama yoluyla su çiçeği profilaksisi iki küçük kontrollü çalışmada araştmlmıştır. İlk çalışma aym evde maruz kalımdan sonra 17 çocuktan hiçbirinin su çiçeği geliştirmediğini, buna karşılık temas edilen aşılanmamış 19 kişinin tümünde su çiçeği geliştiğini göstermiştir. Virüsle karşılaşma sonrası profilaksiyi inceleyen ikinci plasebo-kontrollü çalışmada, aşı grubundaki 10 çocuktan l’i ve plasebo grubundaki 13 çocuktan 12’si su çiçeği geliştirmiştir. Hastane ortamında gerçekleştirilen kontrolsüz bir

9

çalışmada bağışıklık sistemi bozulmuş 35 kişi dahil 148 hasta virüsle karşılaştıktan 1-3 gün sonra su çiçeği aşısının bir dozunu almış ve hiçbiri su çiçeği geliştirmemiştir.

Virüsle karşılaşmadan sonraki 4-5 günde su çiçeğinin önlenmesine ilişkin yayınlanmış veriler sınırlıdır. Çift-kör bir çalışmada aktif su çiçeği olan çocukların duyarlı 26 kardeşi plasebo veya su çiçeği aşısına randomize edilmiştir. Su çiçeği aşı grubunda, 13 çocuktan 4’ü (%30.8) su çiçeği geliştirmiş; bu çocuklardan 3’ü 4-5.günlerde aşılanmıştır. Ancak hastalık hafif şiddetliydi (1, 2 ve 50 lezyon). Buna karşılık, plasebo grubundaki 13 çocuktan 12’si (%92.3) tipik su çiçeği geliştirmiştir (60-600 lezyon). Dolayısıyla, su çiçeği ile karşılaşmadan 4-5 gün sonra aşılama sekonder su çiçeği olgularının seyrini değiştirebilir.

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde iki doz rejimi

1 dozu (N=1114) üç ay arayla uygulanan 2 doz (N=1102) ile karşılaştıran bir çalışmada, 10 yıllık gözlem döneminde tüm şiddet düzeylerindeki su çiçeği hastalığına karşı hesaplanan etkinlik 1 doz için %94 ve 2 doz için %98’dir (p<0.001). 10 yıllık gözlem döneminde kümülatif su çiçeği oram 1 dozdan sonra %7.5 ve 2 dozdan sonra %2.2’ydi. 1 doz veya 2 doz alan kişilerde bildirilen su çiçeği olgularının çoğu hafifti.

Su çiçeği aşısının (canlı) (Oka/Merck suşu) immünojenitesi

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde tek doz rejimi

Klinik çalışmalar buzdolabında stabil formülasyonun immünojenitesinin etkinlik yönünden değerlendirilen önceki formülasyonlann immünojenitesiyle benzer olduğunu ortaya koymuştur.

Aşılamadan sonraki 6 haftada >5 gpELISA ünitesi (gpELISA piyasada bulunmayan, yüksek düzeyde duyarlı bir testtir) düzeyindeki titrenin klinik korunma için yaklaşık bir korelasyon sağladığı gösterilmiştir. Ancak >0.6 gpELISA ünitesi düzeyindeki titrenin uzun süreli koruma ile korele olup olmadığı bilinmemektedir.

12 av-12 yas arası kişilerde humoral immün yanıt

Serokonversiyon (genellikle >0.6 gpELISA ünitesine karşılık gelen test eşik değerine dayanır) 1000 - 50,000 PFU arasında değişen dozlan alan 12 ay-12 yaş arası 9610 duyarlı bireyin %98’inde gözlenmiştir. Bu bireylerin yaklaşık %83’ünde >5 gpELISA ünite düzeyinde su çiçeği antikor titreleri oluşmuştur.

12-23 aylık çocuklarda buzdolabında saklanan VARIVAX’ın (8000 PFU/doz veya 25.000 PFU/doz) uygulanması aşılanan çocukların %93’ünde aşılamadan sonraki 6 haftada ^5 gpELISA ünite düzeyinde su çiçeği antikor titreleri oluşturmuştur.

13 yas ve üzeri kişilerde humoral immün yanıt

13 yaş ve üzeri 934 kişide, yaklaşık 900-17.000 PFU arasında değişen dozlarda su çiçeği aşısıyla (canlı) (Oka/Merck suşu) yapılan birçok klinik çalışma aşımn 1 dozundan sonraki serokonversiyon oramnın (su çiçeği antikor titresi >0.6 gpELISA ünitesi) %73-100 olduğunu göstermiştir. Antikor titreleri >5 gpELISA ünitesi olan kişilerin oram %22-SO arasındaydı.

Yaklaşık 900-9000 PFU arasında değişen dozlarda verilen 2 aşı dozundan sonra, serokonversiyon oram %97-100 arasında değişti ve antikor titreleri >5 gpELISA ünitesi olan kişilerin oranı %76-98’di.

65 yaş ve üzeri varicella zoster virüs (VZV) seronegatif kişilerde VARIVAX’a verilen immün yamtlara ilişkin hiçbir veri yoktur.

Uygulama yoluna göre humoral bağışıklık

İntramüsküler yolla veya subkutan yolla VARIVAX alan 752 hastadaki karşılaştırmalı bir çalışma her iki uygulama yoluyla immünojenitenin benzer olduğunu göstermiştir.

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde iki doz rejimi

Çok-merkezli bir çalışmada, 12 aylık-12 yaş arası sağlıklı çocuklar 1 doz VARIVAX veya 3 ay arayla 2 doz VARIVAX aldılar. Aşağıdaki tabloda immünojenite sonuçlan gösterilmektedir.

Bu çalışmanın ve aşının ikinci dozunun ilk dozdan 3-6 yıl sonra uygulandığı diğer çalışmalann sonuçlan ikinci dozla VZV antikor yanıtında anlamlı güçlenmeyi göstermektedir. 3-6 yıl arayla verilen 2 dozdan sonraki VZV antikor düzeyleri, 3 ay arayla verilen 2 dozdan sonraki düzeylerle benzerdir. Serokonversiyon oranlan ilk dozdan sonra yaklaşık %100 ve ikinci dozdan sonra % 100’dür. Aşının seroproteksiyon oranlan (>5 gpELISA Ünitesi/mL) birinci dozdan sonra yaklaşık %85 ve ikinci dozdan sonra %100’dür ve geometrik ortalama titre (GMT) ikinci dozdan sonra ortalama yaklaşık 10 kat artmıştır (güvenlilik için, bkz. bölüm 4.8).

İmmün yanıt süresi

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde tek doz rejimi

Tekli doz ile aşılandıktan sonra uzun süre takip edilen 12 ay-12 yaş arası sağlıklı bireyleri içeren klinik çalışmalarda, ölçülebilir su çiçeği antikorlan (gpELISA >0.6 ünite) aşılamadan sonraki l.yılda %99.1’inde (3092/3120), 2.yılda %99.4’ünde (1382/1391), 3.yılda %98.7’sinde (1032/1046), 4.yılda %99.3’ünde (997/1004), 5.yılda %99.2’sinde (727/733) ve ö.yılda %100’ünde (432/432) saptanmıştır.

12 aylık-12 yas arası sağlıklı bireylerde iki doz rejimi

Dokuz yıllık takip döneminde, 2 doz alan kişilerde VZV antikor titreleri >5 gpELISA Ünitesi/mL olanlann yüzdesi ve GMT’ler takibin 1. yılında 1 doz alanlara göre daha yüksek ve tüm takip döneminde benzerdir. Her iki rejimde VZV antikor sürekliliğinin kümülatif oranı 9. yılda çok yüksek olmaya devam etmiştir (1 doz grubunda %99.0 ve 2 doz grubunda %98.8).

13 yas ve üzeri kişiler

Aşının 2 dozunu alan 13 yaş ve üzeri sağlıklı bireyleri içeren klinik çalışmalarda, ölçülebilir su çiçeği antikorlan (gpELISA >0.6 ünite) aşılamadan sonraki l.yılda %97.9’unda (568/580),

2.yılda %97.1’inde (34/35), 3.yılda %100’ünde (144/144), 4.yılda %97.0’ında (98/101), 5.yılda %97.5’inde (78/80) ve ö.yılda %100’ünde (45/45) saptanmıştır.

Vahşi tip su çiçeği ile karşılaşmadan sonra, aşılananlann antikor düzeylerinde bir artış gözlenmiştir; bu gözlem bu çalışmalarda aşılamadan sonra antikor düzeylerinde uzun süreli, belirgin kalıcılıktan sorumlu olabilir. Vahşi tip ile güçlenme yokluğunda, su çiçeği aşısının

(canlı) (Oka/Merck suşu) uygulanmasından sonraki immün yanıt süresi bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel preklinik güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak KÜB’ün diğer bölümlerindeki klinik güvenlilik verileri, preklinik olarak endişe verici bir durumu düşündürmemektedir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.