3.   FARMASÖTİK FORMU

Nebülizatör için çözelti içeren ampul.

Gözle görünür partikül içermeyen renksiz, berrak, steril çözelti

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzelmesine yönelik olarak, fonksiyonel kapasitesi NYHA III ve IV olan;

Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner hipertansiyon,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tıbbi ürün	Kullanıma uygun inhalasyon cihazı (nebülizatör)
VEBULİS 10 mcg/ml	Breelib	I-Neb AAD	Venta-Neb

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz Yetişkinler:

VEBULİS ile tedavinin başlangıcında ilk inhale edilen iloprost dozu 2,5 mikrogram olmalıdır. Eğer doz iyi tolere ediliyorsa, doz 5 mikrograma kadar arttırabilir ve bu dozda devam edilebilir. 5 mikrogramlık dozun düşük tolerabilitesi durumunda ise, doz 2,5 mikrograma düşürülebilir.

İnhalasyon seansı başına saptanan doz kişisel ihtiyaç ve toleransa göre günde 6 – 9 kere tekrarlanır.

Nebülizatörde ve nebülizatörün ağız parçasında istenen doza bağlı olarak, bir inhalasyon süresi yaklaşık 4 – 10 dakikadır.

Tedavi süresi:

Tedavinin süresi klinik koşullara bağlıdır ve doktorun takdirine bırakılır.

Uygulama şekli:

Pulmoner hipertansiyon konusunda deneyimli bir hekim tarafından tedavi başlatılmalı ve takip edilmelidir.

VEBULİS, nebülizasyon yoluyla inhalasyon kullanımı içindir.

Kullanıma hazır VEBULİS çözelti “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerâ€� bölümünde önerilen uygun inhalasyon cihazı ile (nebülizatör) verilir. Önceki tedaviler devam etmeli ve kişisel ihtiyaçlara göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Breelib

Breelib, küçük, elde tutulabilir, pille çalışan, nefes ile aktive olan, titreşimli elek teknolojisi sistemidir.

Breelib nebülizatörün ağız parçasından VEBULİS 10 mikrogram/ml çözeltisi (1 ampul) ile 2,5 mikrogram iloprost serbest bırakılır.

VEBULİS ile tedavinin başlangıcında ya da hasta alternatif bir cihazdan geçiş yaptığında, ilk inhalasyon 1 mL ampul VEBULİS 10 mikrogram/ml çözelti ile yapılmalıdır (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eğer VEBULİS 10 mikrogram/mL ile inhalasyon iyi tolere ediliyorsa, doz artırılmalı ve bu artırılmış dozda devam edilmelidir. Bu artırılmış doza düşük tolerabilite durumunda ise doz, 1 mL ampul VEBULİS 10 mikrogram/ml çözelti kullanılarak azaltılmalıdır (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Breelib nebülizatör ile bir inhalasyon seansının süresi yaklaşık 3 dakikadır. Bu da diğer nebülizatörler ile karşılaştırıldığında ilacın Breelib'den daha hızlı serbest bırakıldığını göstermektedir.

Dozun ve inhalasyon hızının iyi tolere edildiğinden emin olmak amacıyla, VEBULİS tedavisine başlatılan ya da alternatif bir cihazdan Breelib'e geçiş yapan hastalar tedaviyi gerçekleştiren hekim tarafından yakından takip edilmelidir.

Breelib nebülizatörü kullanırken cihaz ile verilen kullanım talimatları takip edilmelidir. Kullanımdan hemen önce ilaç haznesi VEBULİS ile doldurulmalıdır.

İloprost çözeltisinin farklı nebülizasyon özelliklerinin ortaya çıkmasına yol açan diğer nebülizatör sistemler ile inhale iloprost uygulanmasının etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

İki basınçlı hava nebülizatör sistemi olan HaloLite ve Prodose'un inhale iloprost uygulanmasında uygun olduğu gösterilmiştir. Her iki sistem ile aerosol damlacığının iloprost için Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 2,6-2,7 mikrometredir. Her bir inhalasyon

seansı için kullanımdan hemen önce, 2 mL VEBULİS nebülizatör çözeltisi içeren bir ampul içeriği nebülizatör ilaç haznesine konmalıdır. HaloLite ve Prodose dosimetrik sistemlerdir. Bu sistemler önceden ayarlı doza ulaştığında otomatik olarak durmaktadırlar. İnhalasyon süresi hastanın solunum paternine bağlıdır.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı (Dakika başına 15 solunum sıklığı)
HaloLite ve Prodose	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4-5 dakika 8-10 dakika

Ağızlıktaki 5 mikrogram iloprost dozu için, iki renkli halka (beyaz-pembe) ile işaretlenmiş 2 mL VEBULİS nebülizatör çözeltisi içeren bir ampul içeriği ve önceden ayarlanmış 2.5 mikrogram doz programı ile iki inhalasyon siklusunun tamamlanması önerilmektedir.

Taşınabilir, ultrasonik batarya ile çalışan nebülizatör olan Venta-Neb'in de inhale iloprost uygulanmasında uygun olduğu gösterilmiştir. Aerosol damlacığının ölçülen Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 2,6 mikrometredir. Her bir inhalasyon seansı için kullanımdan hemen önce, iki renkli halka (beyaz-pembe) ile işaretlenmiş 2 mL VEBULİS nebülizatör çözeltisi içeren bir ampul içeriği nebülizatör ilaç haznesine konmalıdır.

İki program çalıştırılabilmektedir:

P1 Program 1: Ağızlıktaki 5 mikrogram etkin madde 25 inhalasyon siklusu P2 Program 2: Ağızlıktaki 2,5 mikrogram etkin madde 10 inhalasyon siklusu Önceden ayarlanmış program seçimine hekim tarafından karar verilecektir.

Venta-Neb, optik ve akustik bir sinyal ile, hastaları inhalasyon için teşvik etmektedir. Bu sistem önceden ayarlı doza ulaştığında durmaktadır.

VEBULİS uygulanmasında optimal aerosol boyutunun elde edilmesi için yeşil yönlendirme plakası kullanılmalıdır. Detaylar için Venta-Neb nebülizatörünün kullanım kılavuzuna bakınız.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı
Venta-Neb	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4 dakika 8 dakika

I-Neb AAD sistemi taşınabilir, elde tutulabilir, titreşimli elek teknolojisi nebülizatör sistemidir. Bu sistem damlacıkları ultrason ile oluşturmaktadır. Bu da çözeltinin elekten geçmesini hızlandırmaktadır. I-Neb AAD nebülizatörünün de inhale iloprost uygulaması açısından uygun olduğu gösterilmiştir. Aerosol'ün ölçülen Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 2,1 mikrometredir.

Bu nebülizatör önceden ayarlanmış 2,5 veya 5 mikrogram iloprost dozunun verilmesi için gereken aerosol sinyal zamanını saptamak için, solunum modelini izlemektedir.

I-Neb AAD sistemi tarafından sağlanan önceden ayarlanmış doz, kontrol disk ile kombine ilaç haznesi tarafından kontrol edilmektedir. İki farklı renk kodlu ilaç haznesi bulunmaktadır. Her ilaç haznesinde karşılık gelen renk kodlu bir kontrol diski bulunur.

2,5 mikrogram dozunda, kırmızı mandallı ilaç haznesi kırmızı kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

5 mikrogram dozunda, mor mandallı ilaç haznesi mor kontrol diskiyle birlikte kullanılır.

I-Neb AAD ile her inhalasyon seansında iki renkli halkaları gösteren 1 mL bir ampul VEBULİS kullanılmalıdır. Kullanımdan hemen önce ampul içeriğinin tamamı nebülizatörün ilaç haznesine konmalıdır.

Doz	Ağızlıktaki iloprost dozu	Hesaplanmış inhalasyon zamanı
I-Neb AAD	2,5 mikrogram 5 mikrogram	3,2 dakika 6,5 dakika

Belli bir nebülizatör tedavisi alan hastalar, tedaviyi gerçekleştiren doktorun gözetimi olmaksızın farklı bir nebülizatöre geçiş yapmamalıdır.

İloprost çözeltisinin farklı nebülizasyon özelliklerinin ortaya çıkmasına yol açan diğer nebülizatör sistemler ile inhale iloprost uygulanmasının etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi >30 mL/dakika (serum kreatininden Cockroft ve Gault formülü kullanılarak hesaplanarak) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klirensi ≤ 30 mL/dakika olan hastalar klinik çalışmalarda incelenmemiştir. İntravenöz olarak uygulanan iloprost ile elde edilen veriler diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonun düşük olduğunu göstermektedir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalardaki doz önerileri aynen uygulanmalıdır. Doz önerileri için ‘bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Karaciğer yetmezliği'.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda iloprostun eliminasyonu azalmıştır (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Gün boyunca istenmeyen birikimi engellemek için, başlangıç doz titrasyonu sırasında bu hastalara özel dikkat gösterilmelidir. Başlangıçta en az 3-4 saatlik doz aralıkları ile 2,5 mikrogramlık dozlar uygulanmalıdır (günde en fazla 6 uygulamaya karşılık olarak). Bundan sonra, bireysel tolerabiliteye göre doz aralıkları dikkatli bir şekilde kısaltılabilir. Şayet

5mikrograma kadar bir doz artışı endikasyonu varsa, başlangıçta yine 3-4 saatlik doz aralıkları seçilmeli ve bireysel tolerabiliteye göre kısaltılmalıdır. İloprostun günlerce süren tedaviyi takiben birikimi, ürünün kullanımına gece ara verilmesi nedeni ile olası değildir.

Pediyatrik popülasyon:

VEBULİS'in 18 yaş altındaki hastalarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir veri yoktur. Bu nedenle VEBULİS, 18 yaş altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda iloprostun farmakokinetiği araştırılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

VEBULİS'in etkin maddesi (iloprost) ve içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılıkta (yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İlerlemiş sağ kalp yetmezliği ile stabil olmayan pulmoner hipertansiyon hastalarında VEBULİS kullanımı önerilmez. Sağ kalp yetmezliğinin bozulması ya da kötüleşmesi durumunda diğer tıbbi ürünlere geçiş düşünülmelidir.

Hipotansiyon:

VEBULİS'e başlanırken kan basıncı kontrol edilmelidir. Düşük sistemik kan basıncı olan hastalarda ve postural hipotansiyonu olan hastalarda veya kan basıncı düzeylerini düşüren ilaçlar alan hastalarda daha ileri hipotansiyonu önlemeye dikkat edilmelidir. 85 mmHg'den düşük sistolik kan basıncı olan hastalarda VEBULİS başlanmamalıdır.

Hekimler hipotansiyon ve senkop riskini artırabilecek eşzamanlı durumlar ya da ilaçların varlığı konusunda dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Senkop:

Hekimler senkop riskini artırabilecek eşzamanlı durumlar ya da ilaçların varlığı konusunda dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

İnhale iloprostun pulmoner vazodilatör etkisi kısa sürelidir (bir ila iki saat). Senkop hastalığın yaygın bir semptomudur ve tedavi sırasında görülebilir. Pulmoner hipertansiyonla bağlantılı senkop deneyimleyen hastalar, örneğin fiziksel efor sırasında olduğu üzere, sıra dışı zorlanmadan kaçınmalıdır. Fiziksel efor öncesinde inhalasyon yapılması yararlı olabilir. Senkop sayısındaki artış terapötik boşlukları ve/veya hastalığın kötüye gidişini yansıtabilir. Tedavinin uyarlanması ve/veya değiştirilmesi ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler).

Solunum yolu hastalıkları olan hastalar:

VEBULİS inhalasyonu, özellikle bronşiyal hiperaktivitesi olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler) bronkospazmın tetiklenmesi riskine neden olabilir. VEBULİS'in yararları, eşzamanlı Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) ve şiddetli astımı olan hastalarda kanıtlanmamıştır. Eşzamanlı akut akciğer enfeksiyonları, KOAH ve şiddetli astımı olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık:

Pulmoner vazodilatörler pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastaların kardiyovasküler durumunu anlamlı şekilde kötüleştirebilir. Pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse eşlik eden pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmeli ve VEBULİS ile tedavi kesilmelidir.

Tedaviye ara verilmesi:

VEBULİS tedavisine ara verilmesi durumunda, yoksunluk etkisi riski resmi olarak dışlanmamıştır. İnhale iloprost tedavisi kesildiğinde hasta dikkatli biçimde izlenmelidir ve hastalığı kritik olan hastalarda alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

İntravenöz olarak uygulanan iloprost ile ilişkili verilerin de ortaya koyduğu üzere diyaliz gerektiren renal yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda iloprostun eliminasyonu azalmıştır (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). 3-4 saatlik doz aralıkları ile dikkatli bir başlangıç dozu titrasyonu önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Serum glukoz düzeyleri:

Köpeklerde bir yıla kadar iloprost klatrat ile uzatılmış oral tedavi açlık serum glukoz düzeylerinde hafif artış ile ilişkilendirilmiştir. İnsanlarda uzatılmış VEBULİS tedavisi için de bu durumun geçerli olduğu göz ardı edilemez.

İstenmeyen maruziyet:

Kaza maruziyetini azaltmak için, VEBULİS'in inhalasyon-tetiklenmiş sistemleri olan nebülizatörler (Breelib, HaloLite/Prodose, I-Neb) ile birlikte kullanılması ve odanın iyi havalandırılması önerilmektedir.

Yeni doğanlar, bebekler ve gebe kadınlar VEBULİS kullanılırken aynı odada bulunmamalıdırlar.

Göz ve Deri ile Temas, Oral Kullanım:

VEBULİS nebülizatör çözeltisi cilt ve göz ile temas etmemeli; VEBULİS'in ağızdan alınımı önlenmelidir. Nebülizatör seansları sırasında yüz maskesinden kaçınılmalı ve sadece ağızlık kullanılmalıdır.

Breelib nebülizatöre geçiş:

Breelib nebülizatör kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Alternatif bir cihazdan Breelib nebülizatöre geçiş yapan hastalar için, Breelib'in sağladığı daha hızlı inhalasyonun iyi tolere edildiğinden emin olmak üzere, ilk inhalasyon ağız parçasından 2,5 mikrogram iloprost veren VEBULİS 10 mikrogram/ml (1 mL ampul) ile ve yakın tıbbi gözetim altında yapılmalıdır. Hastalar, alternatif bir cihazla inhale edilen 5 mikrogram ile stabil olmuş olsa dahi, ilk doz 2,5 mikrogram olarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

VEBULİS her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermezâ€�. Bu sodyum dozunda, sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozda 100 mg'dan daha az etanol (alkol) içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İloprost vazodilatörlerin ve antihipertansif ajanların antihipertansif etkisini (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) artırabilir. VEBULİS ile vazodilatör ve antihipertansif ajanların birlikte kullanımı sırasında doz ayarlaması gerekli olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

İloprost trombosit fonksiyonlarını inhibe ettiğinden, aşağıdaki maddeler ile beraber kullanılması kanama riskini arttırabilir:

Antikoagülanlar

heparin,

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar VEBULİS ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

VEBULİS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Eğer tedavi sırasında hamilelik meydana gelirse VEBULİS sadece dikkatli bir risk-yarar değerlendirilmesinin ardından kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pulmoner hipertansiyonlu (PH) kadınlar, hastalığı tehdit edici şekilde şiddetlendirmeye neden olabileceğinden gebelikten kaçınmalıdır.

Hayvan çalışmaları üreme etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

İloprostun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Eğer gebelik meydana gelirse, potansiyel maternal fayda dikkate alındığında, gebelik sırasında VEBULİS'in kullanılması, sadece dikkatli fayda-risk değerlendirmesini takiben, gebelik sırasında bilinen pulmoner hipertansiyon risklerine rağmen gebeliğe devam etmeyi seçen kadınlarda değerlendirilmelidir.

Yeni doğanlar, bebekler ve gebe kadınlar VEBULİS kullanılırken aynı odada bulunmamalıdırlar.

Laktasyon dönemi

İloprost/metabolitlerin anne sütüne geçip, geçmediği bilinmemektedir. Klinik olmayan verilerden elde edilen kanıtlar, iloprost ve / veya metabolitlerinin düşük bir oranda süt ile atıldığını göstermektedir. Bu nedenle VEBULİS ile tedavi sırasında emzirmeden kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları iloprostun fertilite üzerinde zararlı etkisi olmadığını göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavinin başlangıcı süresince kişiler üzerindeki etkisi saptanana kadar dikkat edilmelidir. Baş dönmesi gibi hipotansif semptomlar görülenlerde, araç sürme veya makine kullanma kabiliyeti ciddi olarak etkilenebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İloprost'un inhalasyon ile verilmesinden kaynaklanan öksürük gibi lokal etkilere ilave olarak iloprost ile görülen yan etkiler prostaglandinlerin farmakolojik özellikleri ile alakalıdır. Klinik araştırmalar esnasında en sık görülen advers reaksiyonlar vazodilatasyon, baş ağrısı ve öksürüğü kapsar. En ciddi advers reaksiyonlar hipotansiyon, kanama olayları ve bronkospazmdır.

Iloprost ile gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir. Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfına (MedDRA versiyon 14) göre sınıflandırılmıştır. En uygun MedDRA terimi, belli bir reaksiyonu, eşanlamları ve ilişkili durumu tanımlamak için kullanılmıştır.

Aşağıda bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR), ilaç alan 131 hastayı içeren faz II ve III klinik çalışmalarından elde edilen bir havuzda toplanmış klinik çalışma verileri ile pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, sıklık derecesine göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın : Kanama olayları* Bilinmiyor : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Vazodilatasyon, kızarma Yaygın: Hipotansiyon*, senkop

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Öksürük, göğüste rahatsızlık hissi/göğüs ağrısı Yaygın: Dispne, faringolaringeal ağrı, boğaz tahrişi Bilinmiyor: Bronkospazm*, hırıltılı solunum, nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: İshal, kusma, ağrı ile birlikte ağız ve dilde irritasyon Bilinmiyor: Disguzi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas ve iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Çene ağrısı/trismus Yaygın: Sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferal ödem

* Hayatı tehdit edici ve/ veya ölümcül vakalar bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pulmoner hipertansiyonlu hastalardan beklendiği gibi senkop sıktır ve sıklığı tedavi grupları arasında önemli farklılık göstermemiştir. Artan senkop varlığı hastalığın bozulması veya ürünün yetersiz etkililiğe sahip olması ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yüksek oranda, antikoagülan ek tedavisi de alan bu hasta grubundan beklendiği gibi kanama olayları da (çoğunlukla epistaksis ve hematom) sıktır. Kanama riski trombosit agregasyon inhibitörleri veya antikoagülanları beraber kullanan hastalarda artabilir (Bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Ölümcül serebral ve intrakranial kanama vakaları bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, iloprost kullanan hastaların %12,2'sinde ve plasebo kullanan hastaların

%16,2'sinde periferal ödem bildirilmiştir. Periferal ödem bu hastalığın çok sık görülen bir semptomu olmakla birlikte, tedaviye bağlı olarak da meydana gelebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 0008; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı olguları bildirilmiştir. Doz aşımı semptomları esas olarak iloprost'un vazodilatör etkisi ile ilgilidir. Doz aşımının ardından sıklıkla gözlemlenen semptomlar baş dönmesi, baş ağrısı, ateş basması, bulantı, çene ağrısı ya da sırt ağrısıdır. Hipotansiyon, kan basıncında artış, bradikardi ya da taşikardi, kusma, ishal ve eklem ağrısı da görülebilir.

Tedavi

Özel antidot bilinmemektedir. İloprost uygulamasının kesilmesi, izleme ve semptomatik önlemler önerilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri

ATC kodu: B01A C11

VEBULİS'in etkin maddesi olan iloprost sentetik bir prostasiklin analoğudur. İn vitro olarak aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlemlenmiştir:

Trombosit agregasyonunun, trombosit adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun (trombositlerde bulunan ve primer hemostazı başlatan spesifik granüllerin salınımı) inhibisyonu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalara veya sağlıklı gönüllülere inhalasyon yolu ile 10 mikrogram/mL konsantrasyonunda iloprost uygulandığında (ağızlıkta iloprost dozu: 5 mikrogram, inhalasyon süresi: 4,6-10,6 dk) inhalasyon sonunda yaklaşık 100-200 pikogram/mL ortalama pik serum konsantrasyonlarıgözlenmiştir. Yarılanma ömrü 5-25 dk'dır. İnhalasyon bitimi sonrası 30 dk. ila 2 saat içinde iloprost merkez kompartmanda saptanamaz duruma gelir (nicelik sınırı 25 pikogram/mL).

Dağılım:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz infüzyonu takiben sağlıklı kişilerde belirginkararlı durum dağılım hacmi 0,6-0,8 l/kg'dır. İloprostun total plazma proteinine bağlanması 30-3000 pikogram/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır ve yaklaşık %60 kadardır, bunun da %75'i albumin bağlanmasından kaynaklıdır.

Biyotransformasyon:

Iloprostun metabolizmasını incelemek amacıyla iloprost'un inhalasyonunu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz uygulama sonrasında iloprost karboksil yan zincirinin ß-oksidasyonu ile metabolize olur. Madde değişmeden atılmaz. Ana metaboliti olan tetranor-iloprost, idrarda konjuge formda ve serbest şekilde bulunur. Hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi tetranor- iloprost farmakolojik olarak inaktiftir. İn vitro çalışmaların sonuçları CYP 450 bağımlı metabolizmanın iloprostun biyotransformasyonunda yalnızca küçük bir rol oynadığını göstermektedir. Başka in vitro çalışmalar da akciğerde iloprost metabolizmasının intravenöz uygulama veya inhalasyon sonrasında benzer olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Normal renal ve hepatik fonksiyona sahip kişilerde, intravenöz infüzyonu takiben iloprostun dispozisyonu çoğu vakada ortalama yarı ömürleri 3-5 dk. ve 15-30 dk. olan iki fazlı profil ile karakterizedir. İloprostun metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösteren iloprost toplam klirensi yaklaşık 20 mL/kg/dk'dır.

Sağlıklı gönüllülerde H-iloprost kullanılarak bir kütle-denge çalışması yapılmıştır. İntravenöz infüzyonu takiben belirlenen toplam radyoaktivite % 81 olup bunun % 68'i idrarda, % 12'si ise feçeste tespit edilmiştir. Metabolitler plazmadan ve idrarla 2 fazlı elimine edilirler. Yarılanma ömürleri yaklaşık 2 ve 5 saat (plazma) ile 2 ve 18 saat (idrar) olarak hesaplanmıştır.

Farklı nebülizatörler ile kullanım sonrasında farmakokinetik Breelib nebülizatörü:

Stabil olarak iloprost 10 mikrogram/ml'yi I-Neb ile inhale eden 27 hasta ile yürütülen randomize, çapraz geçiş çalışmasında Breelib veya I-Neb AAD nebülizatörü ile 2,5 veya 5 mikrogram iloprost tekli dozlarının inhalasyonunu takiben iloprostun farmakokinetiği araştırılmıştır. Bu dozların Breelib ile inhalasyonunun ardından maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve sistemik maruziyet (EAA (0-t)) doz orantılı olarak artmıştır.

Breelib kullanılarak iloprost 20 mikrogram/mL olarak uygulanan 5 mikrogram iloprostun inhalasyonundan sonra C ve EAA (0-t), aynı dozun iloprost 10 mikrogram/mL ve I-Neb AAD sistemi kullanılarak inhalasyonuna kıyasla sırasıyla %77 ve %42 daha yüksektir. Bununla birlikte Breelib ile inhalasyondan sonra iloprostun C ve EAA (0-t) değeri halen, farklı çalışmalarda diğer inhalasyon cihazları kullanılarak iloprost 10 mikrogram/mL ile gözlenen değerler aralığı içindedir.

I-Neb AAD nebülizatör:

19 sağlıklı yetişkin erkek ile yürütülen randomize, çapraz geçiş çalışmasında, I-Neb ile iloprost 10 mikrogram/mL ve iloprost 20 mikrogram/mL (ağız parçasında 5 mcg iloprost dozu) tekli dozlarının inhalasyonunu takiben inhalasyon süresinin genişletilmesinde iloprostun spesifik çalışma koşulları altındaki farmakokinetiği araştırılmıştır. İloprost 10 mikrogram/mL'ye kıyasla iloprost 20 mikrogram/mL inhalasyonunu takiben benzer sistemik maruziyet (EAA (0-t)) ve yaklaşık %30 daha yüksek maksimum serum düzeyi (C) gözlenmiştir. Bu da iloprost 20 mikrogram/mL ile daha kısa inhalasyon süresi gözlendiğini doğrulamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

İloprostun intravenöz infüzyonla verildiği bir çalışmada, aralıklı diyaliz tedavisi gören son evre böbrek yetmezliği olan hastaların klirensinin (ortalama klirens=5±2 ml/dk./kg), aralıklı diyaliz tedavisi görmeyen böbrek yetmezliği olan hastaların klirensinden (ortalama klirens= 18±2 mL/dk/kg) daha düşük olduğunu gösterir.

Karaciğer yetmezliği

İloprost büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edildiğinden ilacın plazma seviyeleri hepatik fonksiyondaki değişikliklerden etkilenir. Bir intravenöz çalışmada sonuçlar, karaciğer sirozlu 8 hastayı kapsayarak elde edilmiştir. İloprostun ortalama klirensinin 10 mL/dk/kg olduğu kestirilmiştir.

Cinsiyet:

Cinsiyet, iloprostun farmakokinetiğinde klinik önem taşımaz.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda iloprostun farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, iloprost terapötik IV dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli intravenöz ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (IV) sonuçlanabileceği gösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için gerekli olan mutlak dozlar düşünüldüğünde akut toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, insanda akut yan etki riski oluşturmadığına işaret etmektedir. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibi iloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kızarma, hipotansiyon, trombosit fonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüral değişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri oluşturur.

26 haftadan fazla tekrarlanan IV/SC infüzyon ile kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda insan terapötik dozunu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri baz alınarak) organ toksisitesine yol açmamıştır. Sadece hipotansiyon, ciltte kızarma, dispne, bağırsak motilitisinde artma gibi beklenen farmakolojik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan 26 haftadan uzun süreli bir kronik inhalasyon çalışmasında elde edilebilen en yüksek doz olan 48,7 mikrogram/kg/gün, "yan etki görülmemiş seviye (NOAEL)" olarak belirlenmiştir. Sistemik maruziyetler inhalasyondan sonra insanlarda görülen terapötik maruziyetleri 10 kattan fazla aşmıştır (C, kümülatif EAA).

Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

Genotoksik etkiler için yapılan in vitro (bakteri, memeli hücreleri ve insan lenfositleri) ve in vivo (mikronukleus testi) çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir kanıt bulunamamıştır. Tümorijenisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farelerde tümorijenik potansiyeli gözlenmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo- ve fetotoksisite çalışmalarında iloprostun devamlı olarak intravenöz uygulanması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrularında ön pençelerde tek parmak anomalilerine yol açmıştır.

Bu belirtiler teratojenik etkiler olarak değerlendirilmez, ancak, büyük olasılıkla fetoplasental ünitede hemodinamik değişiklikler nedeniyle geç organogenezde iloprost kaynaklı büyüme geriliği ile ilişkilidir. Yavrularda postnatal gelişim ve üreme performansında olumsuz bir etki olmamıştır. Bu da, sıçanlarda gözlemlenen gecikmenin doğum sonrası gelişme esnasında telafi edildiğini göstermektedir. Tavşan ve maymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalarında insan dozunu defalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısal anomali gözlenmemiştir. Sıçanlarda düşük düzeyde iloprost ve/veya metabolitlerinin süte geçişi gözlemlenmiştir (intravenöz olarak verilen iloprost dozunun %1'den azı). Laktasyon sırasında maruz bırakılmış hayvanlarda postnatal gelişim ve üreme performansında olumsuz etki gözlenmemiştir.

Lokal tolerans, kontakt hassasiyet ve antijenisite potansiyeli

Sıçanlardaki inhalasyon çalışmalarında 20 mikrogram/mL'lik iloprost konsantrasyonunun 26 haftadan fazla süre kullanımı üst ve alt solunum yolunda lokal bir irritasyona neden olmamıştır. Kobaylarda dermal hassasiyet (maksimizasyon testi) ve antijenisite çalışması hassasiyet potansiyeli göstermemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol Trometamol Sodyum klorür Hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları olmadığından; bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak pembe ve beyaz renkli iki halka ile kodlanmış, 2 mL çözelti içeren 3 mL'lik, şeffaf, Tip I cam ampul kullanılmıştır.

Bir karton kutuda seperatör içinde 30 adet VEBULİS 10 mcg/ml Nebülizatör İçin Çözelti

İçeren Ampul ile kullanma talimatı birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Her inhalasyon seansında yeni bir ampul VEBULİS kullanılmalıdır. Kullanımdan hemen önce bir ampul VEBULİS içeriğinin tamamı nebülizatörün odacığına konmalıdır.

Her inhalasyondan sonra, nebülizatörde kalan çözelti atılmalıdır. Ek olarak, nebülizatör hijyeni ve temizliği ile ilgili cihaz üreticisi tarafından sağlanan talimatlara dikkatle uyulmalıdır.

Nebülizatör ile kullanım:

Genel olarak VEBULİS 10 mikrogram/ ml nebülizatör çözeltisinin inhalasyon tedavisinde kullanımına uygun nebülizatörler tıbbi cihazlara ilişkin bölgesel düzenlemeler doğrultusunda

ruhsatlandırılmaktadır, sıkıştırılmış hava, ultrason ve titreşimli elek teknolojisi ile çalışmaktadır.

İloprostun inhalasyonuna uygun nebülizatörler aşağıdaki koşulları karşılar:

Nebülizatör cihazlar ağız kısmından 2,5 mikrogram veya 5 mikrogram iloprostu 4 – 10 dakika içerisinde serbestler. Aerosol'ün Kütle Medyan Aerodinamik Çapı (MMAD) 1 ila 5 mikrometre aralığındadır.

Aşağıdaki nebülizatörler iloprost 10 mikrogram/ ml uygulaması açısından uygun olarak test edilmiştir:

HaloLite AAD (Philips Respironics)

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ILOMEDIN	8699546758807	3,810.97TL
ILOPERA	8699783750169	7,297.63TL
ILOTEMOL	8699828750628	838.35TL
ILOVENT	8699828750598
IVILOST	8681697750267	842.72TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.