5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri

ATC kodu: B01A C11

VEBULİS'in etkin maddesi olan iloprost sentetik bir prostasiklin analoğudur. İn vitro olarak aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlemlenmiştir:

Trombosit agregasyonunun, trombosit adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun (trombositlerde bulunan ve primer hemostazı başlatan spesifik granüllerin salınımı) inhibisyonu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalara veya sağlıklı gönüllülere inhalasyon yolu ile 10 mikrogram/mL konsantrasyonunda iloprost uygulandığında (ağızlıkta iloprost dozu: 5 mikrogram, inhalasyon süresi: 4,6-10,6 dk) inhalasyon sonunda yaklaşık 100-200 pikogram/mL ortalama pik serum konsantrasyonlarıgözlenmiştir. Yarılanma ömrü 5-25 dk'dır. İnhalasyon bitimi sonrası 30 dk. ila 2 saat içinde iloprost merkez kompartmanda saptanamaz duruma gelir (nicelik sınırı 25 pikogram/mL).

Dağılım:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz infüzyonu takiben sağlıklı kişilerde belirginkararlı durum dağılım hacmi 0,6-0,8 l/kg'dır. İloprostun total plazma proteinine bağlanması 30-3000 pikogram/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır ve yaklaşık %60 kadardır, bunun da %75'i albumin bağlanmasından kaynaklıdır.

Biyotransformasyon:

Iloprostun metabolizmasını incelemek amacıyla iloprost'un inhalasyonunu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz uygulama sonrasında iloprost karboksil yan zincirinin ß-oksidasyonu ile metabolize olur. Madde değişmeden atılmaz. Ana metaboliti olan tetranor-iloprost, idrarda konjuge formda ve serbest şekilde bulunur. Hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi tetranor- iloprost farmakolojik olarak inaktiftir. İn vitro çalışmaların sonuçları CYP 450 bağımlı metabolizmanın iloprostun biyotransformasyonunda yalnızca küçük bir rol oynadığını göstermektedir. Başka in vitro çalışmalar da akciğerde iloprost metabolizmasının intravenöz uygulama veya inhalasyon sonrasında benzer olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Normal renal ve hepatik fonksiyona sahip kişilerde, intravenöz infüzyonu takiben iloprostun dispozisyonu çoğu vakada ortalama yarı ömürleri 3-5 dk. ve 15-30 dk. olan iki fazlı profil ile karakterizedir. İloprostun metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösteren iloprost toplam klirensi yaklaşık 20 mL/kg/dk'dır.

Sağlıklı gönüllülerde H-iloprost kullanılarak bir kütle-denge çalışması yapılmıştır. İntravenöz infüzyonu takiben belirlenen toplam radyoaktivite % 81 olup bunun % 68'i idrarda, % 12'si ise feçeste tespit edilmiştir. Metabolitler plazmadan ve idrarla 2 fazlı elimine edilirler. Yarılanma ömürleri yaklaşık 2 ve 5 saat (plazma) ile 2 ve 18 saat (idrar) olarak hesaplanmıştır.

Farklı nebülizatörler ile kullanım sonrasında farmakokinetik Breelib nebülizatörü:

Stabil olarak iloprost 10 mikrogram/ml'yi I-Neb ile inhale eden 27 hasta ile yürütülen randomize, çapraz geçiş çalışmasında Breelib veya I-Neb AAD nebülizatörü ile 2,5 veya 5 mikrogram iloprost tekli dozlarının inhalasyonunu takiben iloprostun farmakokinetiği araştırılmıştır. Bu dozların Breelib ile inhalasyonunun ardından maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve sistemik maruziyet (EAA (0-t)) doz orantılı olarak artmıştır.

Breelib kullanılarak iloprost 20 mikrogram/mL olarak uygulanan 5 mikrogram iloprostun inhalasyonundan sonra C ve EAA (0-t), aynı dozun iloprost 10 mikrogram/mL ve I-Neb AAD sistemi kullanılarak inhalasyonuna kıyasla sırasıyla %77 ve %42 daha yüksektir. Bununla birlikte Breelib ile inhalasyondan sonra iloprostun C ve EAA (0-t) değeri halen, farklı çalışmalarda diğer inhalasyon cihazları kullanılarak iloprost 10 mikrogram/mL ile gözlenen değerler aralığı içindedir.

I-Neb AAD nebülizatör:

19 sağlıklı yetişkin erkek ile yürütülen randomize, çapraz geçiş çalışmasında, I-Neb ile iloprost 10 mikrogram/mL ve iloprost 20 mikrogram/mL (ağız parçasında 5 mcg iloprost dozu) tekli dozlarının inhalasyonunu takiben inhalasyon süresinin genişletilmesinde iloprostun spesifik çalışma koşulları altındaki farmakokinetiği araştırılmıştır. İloprost 10 mikrogram/mL'ye kıyasla iloprost 20 mikrogram/mL inhalasyonunu takiben benzer sistemik maruziyet (EAA (0-t)) ve yaklaşık %30 daha yüksek maksimum serum düzeyi (C) gözlenmiştir. Bu da iloprost 20 mikrogram/mL ile daha kısa inhalasyon süresi gözlendiğini doğrulamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

İloprostun intravenöz infüzyonla verildiği bir çalışmada, aralıklı diyaliz tedavisi gören son evre böbrek yetmezliği olan hastaların klirensinin (ortalama klirens=5±2 ml/dk./kg), aralıklı diyaliz tedavisi görmeyen böbrek yetmezliği olan hastaların klirensinden (ortalama klirens= 18±2 mL/dk/kg) daha düşük olduğunu gösterir.

Karaciğer yetmezliği

İloprost büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edildiğinden ilacın plazma seviyeleri hepatik fonksiyondaki değişikliklerden etkilenir. Bir intravenöz çalışmada sonuçlar, karaciğer sirozlu 8 hastayı kapsayarak elde edilmiştir. İloprostun ortalama klirensinin 10 mL/dk/kg olduğu kestirilmiştir.

Cinsiyet:

Cinsiyet, iloprostun farmakokinetiğinde klinik önem taşımaz.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda iloprostun farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, iloprost terapötik IV dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli intravenöz ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (IV) sonuçlanabileceği gösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için gerekli olan mutlak dozlar düşünüldüğünde akut toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, insanda akut yan etki riski oluşturmadığına işaret etmektedir. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibi iloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kızarma, hipotansiyon, trombosit fonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüral değişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri oluşturur.

26 haftadan fazla tekrarlanan IV/SC infüzyon ile kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda insan terapötik dozunu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri baz alınarak) organ toksisitesine yol açmamıştır. Sadece hipotansiyon, ciltte kızarma, dispne, bağırsak motilitisinde artma gibi beklenen farmakolojik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan 26 haftadan uzun süreli bir kronik inhalasyon çalışmasında elde edilebilen en yüksek doz olan 48,7 mikrogram/kg/gün, "yan etki görülmemiş seviye (NOAEL)" olarak belirlenmiştir. Sistemik maruziyetler inhalasyondan sonra insanlarda görülen terapötik maruziyetleri 10 kattan fazla aşmıştır (C, kümülatif EAA).

Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

Genotoksik etkiler için yapılan in vitro (bakteri, memeli hücreleri ve insan lenfositleri) ve in vivo (mikronukleus testi) çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir kanıt bulunamamıştır. Tümorijenisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farelerde tümorijenik potansiyeli gözlenmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo- ve fetotoksisite çalışmalarında iloprostun devamlı olarak intravenöz uygulanması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrularında ön pençelerde tek parmak anomalilerine yol açmıştır.

Bu belirtiler teratojenik etkiler olarak değerlendirilmez, ancak, büyük olasılıkla fetoplasental ünitede hemodinamik değişiklikler nedeniyle geç organogenezde iloprost kaynaklı büyüme geriliği ile ilişkilidir. Yavrularda postnatal gelişim ve üreme performansında olumsuz bir etki olmamıştır. Bu da, sıçanlarda gözlemlenen gecikmenin doğum sonrası gelişme esnasında telafi edildiğini göstermektedir. Tavşan ve maymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalarında insan dozunu defalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısal anomali gözlenmemiştir. Sıçanlarda düşük düzeyde iloprost ve/veya metabolitlerinin süte geçişi gözlemlenmiştir (intravenöz olarak verilen iloprost dozunun %1'den azı). Laktasyon sırasında maruz bırakılmış hayvanlarda postnatal gelişim ve üreme performansında olumsuz etki gözlenmemiştir.

Lokal tolerans, kontakt hassasiyet ve antijenisite potansiyeli

Sıçanlardaki inhalasyon çalışmalarında 20 mikrogram/mL'lik iloprost konsantrasyonunun 26 haftadan fazla süre kullanımı üst ve alt solunum yolunda lokal bir irritasyona neden olmamıştır. Kobaylarda dermal hassasiyet (maksimizasyon testi) ve antijenisite çalışması hassasiyet potansiyeli göstermemiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.