5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları.

ATC kodu: L01FE02

Etki Mekanizması

Panitumumab, insan EGFR'sine yüksek afinite ve spesifite ile bağlanan rekombinant, tamamen insan IgG2 monoklonal antikorudur. EGFR; EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 ve HER4'ün dahil olduğu tip I reseptör tirozin kinazlarının bir alt grup üyesi olan transmembran bir glikoproteindir. EGFR, deri ve saç folikülü içeren normal epitelyal dokularda hücre büyümesini desteklemekte ve çeşitli tümör hücrelerinde eksprese edilmektedir.

Panitumumab, EGFR'nin ligand bağlayıcı bölgesine bağlanmakta ve bilinen tüm EGFR ligantlarıyla indüklenen reseptör otofosforilasyonunu inhibe etmektedir. Panitumumabın EGFR'ye bağlanması reseptörün internalizasyonuna, hücre büyümesinin inhibisyonuna, apoptoz indüksiyonuna ve interlökin 8 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üretiminin azalmasına neden olmaktadır.

KRAS (Kirsten sıçan sarkoma 2 viral onkojen homoloğu) ve NRAS (Nöroblastoma RAS viral onkojen homoloğu) RAS onkogen ailesinin yakından ilişkili üyeleridir. KRAS ve NRAS genleri, sinyal transdüksiyonunda görev alan küçük GTP-bağlayıcı proteinleri kodlar. EGFR'den gelen uyarı da dahil olmak üzere çeşitli uyarılar KRAS'ı ve NRAS'ı aktive eder ve bu sonuçta hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve anjiyogenezisini desteklemek üzere diğer intraselüler proteinleri uyarır.

RAS genlerinde aktive edici mutasyonlar insan tümör çeşitlerinde sıklıkla ortaya çıkmakta ve hem onkogenezisi hem de tümör progresyonunu etkilemektedirler.

Farmakodinamik etkiler

İn vitro ölçümler ve in vivo hayvan çalışmaları panitumumabın EGFR'yi eksprese eden tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Panitumumabın anti-tümör etkileri, EGFR ekspresyonu eksikliği olan insan tümörü ksenograftlarında gözlemlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen diğer

terapötik ajanlara panitumumab eklenmesi tek başına radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen terapötik ajanlara kıyasla anti-tümör etkilerinde artışa neden olmuştur.

VECTİBİX® veya diğer EGFR inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda gözlemlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri de dahil) tedavinin farmakolojik etkileriyle ilişkili olduğu bilinmektedir (4.2 ve 4.8 bölümlerindeki çapraz referansa bakınız).

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite açısından potansiyel söz konusudur. VECTİBİX®'in immünojenisitesi iki farklı tarama immünoassayi kullanılarak anti-panitumumab antikorlarının bağlanmasını tespit etmek için değerlendirilmiştir: asit ayrışma köprüleme enzim-bağlı immünosorbant assay (Enzyme-linked immunosorbant assay, ELİSA) ve Biacore® biyosensör immünoassay. Serumları herhangi bir tarama immünassayinde pozitif saptanan hastalar için, nötralizan antikorları tespit etmek üzere in vitro biyolojik analiz yapılmıştır.

Monoterapi olarak

Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç), asit ayrışma ELİSA ile < %1 ve Biacore analizi ile %3,8 olarak tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek ajan olarak veya kemoterapiyle kombinasyon halinde uygulanan panitumumab doğrusal olmayan farmakokinetik sergiler.

Emilim

Tüm klinik araştırmalarda, VECTİBİX® (panitumumab) intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Buna bağlı olarak, panitumumab sistemik dolaşımda %100 mevcuttur.

1 saatlik infüzyonlar halinde tek doz panitumumab uygulamalarını takiben, konsantrasyon- zaman eğrisi altındaki alan (EAA) doz ile orantılı olduğundan daha fazla artmıştır ve doz 0,75'ten 9 mg/kg'a yükseldiğinden panitumumab klerensi (CL) 30,6'dan 4,6 mL/gün/kg'a düşmüştür. Bununla birlikte, 2 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda panitumumabın EAA'ı yaklaşık olarak doz-orantılı şekilde artmıştır.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben panitumumab konsantrasyonları, üçüncü infüzyon itibariyle sırasıyla 213 ± 59 mikrogram/mL, 39 ± 14 mikrogram/mL ve 1.306 ± 374 mikrogram•gün/mL ve 4,9 ± 1,4 mL/kg/gün düzeyinde ortalama (± SD) pik konsantrasyonlar, dip konsantrasyonlar ve doz uygulama aralığında EAA değerleri ile kararlı durum düzeylerine erişmiştir.

Dağılım

İntravenöz infüzyondan sonra, serum panitumumab bi-eksponensiyal olarak azalmış olup, en iyi 2 kompartmanlı bir modelle tanımlanmıştır: merkezi ve periferik kompartmanlar. Kompartmanlı analiz, dağılım hacminin merkezi kompartman için plazma hacmine

yaklaştığını (42 mL/kg) ve periferik kompartman için yaklaşık 26 mL/kg olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

Panitumumab ile biyotransformasyon çalışmaları yürütülmemiştir. Tamamen insan monoklonal IgG2 antikoru olan panitumumabın küçük peptidlere ve ayrı ayrı amino asitler için normal katabolik yıkıma uğraması beklenir.

Eliminasyon

Panitumumab eliminasyonunun iki yolak aracılığıyla gerçekleştiği varsayılmaktadır: (1) endojen immünoglobulinler için ortak yolak olan retiküloendotelyal sistem (RES) ve (2) EGF reseptörü (EGFR) aracılığıyla. Hücre yüzeyi EGFR'ye bağlı panitumumab internalize edilebileceğinden ve degrade olabileceğinden, doğrusal olmayan klerens muhtemelen panitumumabın EGFR'ye doyurulabilir bağlanması ile ilişkilidir.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7,5 gündür (aralık: 3,6 ila 10,9 gün).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Araştırılan geniş klinik doz aralığında (0,75 ila 9 mg/kg), panitumumab doğrusal olmayan bir eliminasyon farmakokinetiği sergilemiştir; zamana göre ortalaması alınmış klerens (dozun konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alana (EAA) bölünmesi ile hesaplanan) artan dozla birlikte azalmıştır. > 2 mg/kg'lık dozlarda zamana göre ortalaması alınmış panitumumab klerensi, görece sabit kalır, çünkü daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan klerens yolağı doygundur ve nispeten önemsiz hale gelerek, genel klerens sürecinin başlıca doğrusal yolakla yönetilmesine izin verir. Panitumumab klerensi görece sabit olduğunda, panitumumaba maruziyet (EAA) doz ile orantılı şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Panitumumab farmakokinetiğinde seçili kovaryatların potansiyel etkisini araştırmak üzere popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (%15 beyaz ırk olmayan), böbrek fonksiyon, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemoterapötik ajanlar ve tümör hücrelerinde EGFR membran boyama yoğunluğu (1+, 2+, 3+) panitumumab farmakokinetiğinin üzerinde belirgin etki oluşturmaz.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda panitumumaba ilişkin formal farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülen ve klinik kullanım ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Deride döküntü ve diyare sinomolgus maymunlarında 26 haftaya kadarlık tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen ana bulgulardır. Bu bulgular önerilen insan dozuna yaklaşık olarak eşdeğer dozlarda gözlenmiştir ve panitumumab uygulaması kesildiğinde geri

dönüşümlüdür. Maymunlarda gözlenen deride döküntü ve diyare panitumumabın farmakolojik etkisi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve diğer anti-EGFR inhibitörleri ile gözlenen toksisiteler ile uyumludur.

Panitumumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesine yönelik çalışmalar yürütülmemiştir.

Fetal panitumumab maruziyet düzeyleri incelenmediğinden hayvan çalışmaları embriyo-fetal gelişim açısından yeterli değildir. Önerilen insan dozuna yaklaşık olarak eşdeğer dozlarda organogenez döneminde uygulandığında panitumumabın sinomolgus maymunlarında fetal abortuslara ve/veya fetal ölümlere neden olduğu gösterilmiştir.

Erkek fertilitesi üzerine formal çalışmalar yürütülmemiştir; ancak sinomolgus maymunlarında mg/kg bazında insan dozunun yaklaşık 5 katına kadar dozlarla yürütülen tekrarlanan doz çalışmalarında erkek üreme organlarının mikroskobik değerlendirmesi, kontrol grubundaki erkek maymunlara kıyasla farklılık göstermemiştir. Dişi sinomolgus maymunlarda yürütülen fertilite çalışmaları, panitumumabın uzun menstrüel döngüye ve/veya amenoreye neden olabildiği ve değerlendirilen tüm dozlarda gebelik oranını azalttığı gösterilmiştir.

Panitumumab ile hayvanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmaları yürütülmemiştir. Tüm hastalar VECTİBİX® tedavisine başlamadan önce panitumumabın prenatal ve postnatal gelişim ile ilgili potansiyel riski konusunda bilgilendirilmelidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.