4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VECTİBİX®, daha önce panitumumab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG performans skoru: 0-1 olan, RAS wild tip metastatik kolorektal kanserde birinci veya ikinci seri tedavide, FOLFOX veya FOLFİRİ kombinasyon kemoterapi rejimlerinin sadece birisi ile progresyona kadar kullanımda endikedir. Progresyon durumunda veya beraberindeki kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda panitumumab veya başka bir anti-EGFR tedavisi kullanılamaz.

EGFR = epidermal büyüme faktörü reseptörü

RAS (KRAS ve NRAS) = KRAS (Kirsten sıçan sarkoma 2 viral onkogen homologu) ve NRAS

(Nöroblastoma RAS viral onkogen homologu)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VECTİBİX® tedavisi, anti-kanser tedavisi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır. VECTİBİX® tedavisine başlanmadan önce, RAS wild tip (KRAS ve NRAS) durumuna ilişkin kanıt gereklidir. Mutasyon durumu, KRAS (ekson 2, 3 ve 4) ve NRAS (ekson 2, 3 ve 4) mutasyonlarının saptanması için doğrulanmış test yöntemlerinin kullanıldığı deneyimli bir laboratuvarda belirlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen VECTİBİX® dozu iki haftada bir kez verilen 6 mg/kg vücut ağırlığı dozudur.

Doz Modifikasyonları – İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon süresince hafif veya orta derecede (derece 1 veya 2) infüzyon reaksiyonu ortaya çıkan hastalarda infüzyon hızı %50 oranında azaltılır.

Şiddetli veya yaşamı tehdit eden bir infüzyon reaksiyonu meydana gelirse infüzyon durdurulur. Reaksiyonun şiddetine ve/veya devamlılığına bağlı olarak VECTİBİX® uygulamasına kalıcı olarak son verilmesi değerlendirilir.

Doz Modifikasyonları – Deri Toksisitesi

VECTİBİX® tedavisi alan hastaların hemen hemen tamamında (yaklaşık %94) EGFR inhibitörleriyle gözlenen farmakolojik bir etki olan, çoğu hafif ila orta dereceli deri ile ilişkili reaksiyonlar görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli (≥ derece 3) deri reaksiyonları durumunda VECTİBİX® dozunda aşağıdaki gibi modifikasyon yapılması gerekli olabilir:

Deri semptomu/ semptomları görülmesi: ≥ derece 3	VECTİBİX Uygulaması	Sonuç	Doz düzenlenmesi
İlk kez görülme	1 veya 2 doz durdurulur	İyileşmiş (< derece 3)	Orijinal dozun %100'ünde infüzyona devam edilir
		Düzelmemiş	Bırakılır
İkinci kez görülme	1 veya 2 doz durdurulur	İyileşmiş (< derece 3)	Orijinal dozun %80'inde infüzyona devam edilir
		Düzelmemiş	Bırakılır
Üçüncü kez görülme	1 veya 2 doz durdurulur	İyileşmiş (< derece 3)	Orijinal dozun %60'ında infüzyona devam edilir
		Düzelmemiş	Bırakılır
Dördüncü kez görülme	Bırakılır	-	-

Deri Toksisitelerinin Yönetimi

Doktor tarafından reçetelendirilen şekilde deri nemlendiricisi, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB), topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve oral antibiyotik (örn: doksisiklin) içeren proaktif deri tedavisi, deri toksisitelerinin yönetiminde faydalı olabilir. Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamaları tavsiye edilebilir.

Uygulama şekli:

VECTİBİX®, periferik damar yolu veya kalıcı kateterden düşük-protein bağlamalı 0,2 mikrometre veya 0,22 mikrometre in-line filtre kullanılarak uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

VECTİBİX®, panitumumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı yaşamı tehdit eden hipersensitivite reaksiyonları öyküsüne sahip hastalarda kontrendikedir.

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis hastalarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

RAS Mutant mKRK'li veya RAS mKRK durumu bilinmeyen hastalarda VECTİBİX®'in oksaliplatin içeren kemoterapi ile kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dermatolojik reaksiyonlar ve yumuşak doku toksisitesi

VECTİBİX® tedavisi sırasında, Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) inhibitörleri ile gözlenen farmakolojik etkilerden dermatolojik ilişkili reaksiyonlar neredeyse tüm hastalarda (yaklaşık %94) görülmüştür. Kemoterapi ile kombinasyon şeklinde VECTİBİX® veya VECTİBİX® monoterapisi alan hastaların (n = 2.224) %23'ünde, şiddetli (NCI-CTC derece 3) deri reaksiyonları ve < %1'inde yaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer bir hastada derece 3 (CTCAE v 4.0) veya daha yüksek derecede, veya tolere edilemeyen olarak değerlendirilen dermatolojik reaksiyonlar gelişiyorsa, bölüm 4.2'de yer alan doz modifikasyonu önerisine bakın.

Klinik çalışmalarda, şiddetli dermatolojik reaksiyonların (stomatit dahil) gelişmesini takiben, nadir vakalarda ölüme neden olan sepsis ve nekrotizan fasiit dahil enfeksiyöz komplikasyonlar ve insizyon ile drenaj gerektiren lokal apseler bildirilmiştir. VECTİBİX® kullanırken şiddetli dermatolojik reaksiyonlar veya yumuşak doku toksisitesi görülen veya reaksiyonlarda kötüleşme gelişen hastalar inflamatuvar ya da enfeksiyöz sekellerin (selülit ve nekrotizan fasiit gibi) gelişmesi açısından takip edilmelidir ve uygun tedaviye acilen başlanmalıdır. VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içeren yaşamı tehdit edici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir. VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası çalışmalarda Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları bildirilmiştir. VECTİBİX®, şiddetli veya yaşamı tehdit edici inflamatuvar veya enfeksiyöz komplikasyonları içeren dermatolojik toksisite veya yumuşak doku toksisitesi durumunda durdurulmalı veya bırakılmalıdır.

Dermatolojik reaksiyonların tedavisinde ve yönetiminde, şiddet esas alınmalıdır ve tedavi etkilenen alanlara uygulanmak üzere nemlendirici, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB) ve topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve/veya oral antibiyotikleri (örn. doksisiklin) içerebilir. Döküntü/dermatolojik toksisite yaşayan hastaların, güneş ışığının olası herhangi bir deri reaksiyonunu kötüleştirebileceği için ayrıca güneş kremi kullanması, şapka takması ve güneş maruziyetini sınırlaması da önerilmektedir.

Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamaları tavsiye edilebilir.

Oküler toksisite

Kornea perforasyonuna yol açabilecek ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir. Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse, VECTİBİX® tedavisi kesilmelidir ya da durdurulmalıdır. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin yol açacağı yarar-risk değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

VECTİBİX®, keratit, ülseratif keratit ve ciddi göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2.224), VECTİBİX® tedavisi gören hastalarda şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar dahil (NCI-CTC derece 3 ve derece 4) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (infüzyonu takiben 24 saat içerisinde görülen) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, fatal sonlanımı içeren nadir pazarlama sonrası raporlar dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben herhangi bir zamanda şiddetli veya yaşamı tehdit edici bir reaksiyon meydana gelirse [örn: bronkospazm varlığı, anjiyoödem, hipotansiyon, parenteral ilaç ihtiyacı veya anafilaksi] VECTİBİX® kalıcı olarak bırakılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Hafif ya da orta şiddette (CTCAE v 4.0 derece 1 ve 2) infüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarda infüzyon hızı, o infüzyonun süresi boyunca azaltılmalıdır. Takip eden tüm infüzyonlarda bu düşük infüzyon hızının korunması önerilir.

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere, infüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalar geç başlangıçlı bir reaksiyon olasılığı konusunda bilgilendirilmeli ve hipersensitivite reaksiyonu belirtileri görülürse hekimleriyle iletişime geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Pulmoner komplikasyonlar

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü ya da kanıtı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Başlıca Japon popülasyonunda olmak üzere, fatal ve non-fatal interstisyel akciğer hastalığı (İAH) vakaları bildirilmiştir. Pulmoner semptomların akut başlaması veya kötüleşmesi durumunda, VECTİBİX® tedavisi kesilmeli ve bu semptomlar derhal tetkik edilmelidir. İAH teşhis edilirse, VECTİBİX® kalıcı olarak bırakılmalı ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü olan hastalarda, VECTİBİX® ile tedavinin faydalarına karşı pulmoner komplikasyonlar riski dikkatlice değerlendirilmelidir.



İrinotekan, bolus 5-florourasil ve lökovorin (İFL) kemoterapisi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

İFL rejimiyle [bolus 5-florourasil (500 mg/m2), lökovorin (20 mg/m2) ve irinotekan (125 mg/m2)] ile kombinasyon halinde VECTİBİX® alan hastalar, yüksek insidansla şiddetli diyare yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle İFL ile kombinasyon halinde VECTİBİX® uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).



Bevacizumab kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

Bevacizumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® alan hastalarda, progresyonsuz sağkalım süresinde azalma ve ölümlerde artma gözlenmiştir. Bevacizumab ve

kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® kullanan tedavi kollarında daha yüksek sıklıkta pulmoner emboli, enfeksiyonlar (çoğunlukla dermatolojik kökenli), diyare, elektrolit dengesizlikleri, bulantı, kusma ve dehidratasyon da gözlenmiştir. VECTİBİX®, bevacizumab içeren kemoterapiyle kombinasyon şeklinde uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).



RAS Mutant mKRK'li veya RAS tümör durumu bilinmeyen mKRK hastalarında oksaliplatin içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

RAS Mutant mKRK'li ya da RAS durumu bilinmeyen hastalar için oksaliplatin-içeren kemoterapi ile VECTİBİX® kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.1).

Tek başına FOLFOX'a (bkz. bölüm 5.1) karşı infüzyon şeklinde 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatin ile kombinasyon halinde panitumumab (FOLFOX) alan KRAS mutant (ekson 2) tümörlü ve ilave RAS mutasyonları olan (KRAS [ekson 3 ve 4] veya NRAS [ekson 2, 3, 4]) hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) süresinde kısalma gözlenmiştir.

RAS mutasyon durumu deneyimli bir laboratuvarda valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Eğer VECTİBİX® FOLFOX ile kombinasyon halinde kullanılacaksa, mutasyon durumunun RAS Harici Kalite Güvence programında yer alan bir laboratuvarda belirlenmesi veya wild-tip durumunun tekrarlanan test ile doğrulanması önerilmektedir.

Akut böbrek yetmezliği

Şiddetli diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Şiddetli ishal yaşayan hastalara acilen bir sağlık profesyoneline başvurması söylenmelidir.



Kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® ile tedavi edilen ECOG 2 performans durumuna sahip hastalar

ECOG 2 performans durumuna sahip hastalarda yarar-risk değerlendirmesinin, mKRK tedavisi için kemoterapiyle kombinasyon halinde VECTİBİX® tedavisi başlanılmadan önce yapılması önerilir. ECOG 2 performans durumu olan hastalarda pozitif yarar-risk dengesi dokümante edilememiştir.

Elektrolit bozuklukları

Bazı hastalarda, giderek azalarak şiddetli (derece 4) hipomagnezemiye yol açan serum magnezyum düzeyleri gözlenmiştir. VECTİBİX® tedavisine başlamadan önce, VECTİBİX® tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar hastalar, hipomagnezemi ve eşlik eden hipokalsemi açısından periyodik olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Uygun olduğunda magnezyum replesyonu önerilir.

Hipokalemi dahil diğer elektrolit bozuklukları da gözlenmiştir. Uygun olduğunda bu elektrolitlerin yukarıdaki gibi izlenmesi ve replesyonu da önerilmektedir.

Yaşlı hastalar

VECTİBİX® monoterapisi ile tedavi edilen yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) güvenlilik veya etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sadece kemoterapiye kıyasla, FOLFİRİ veya FOLFOX kemoterapi ile kombine VECTİBİX® tedavisi alan yaşlı hastalarda ciddi advers reaksiyon sayılarında artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer önlemler

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 1 mL konsantrede 0,15 mmol sodyum (3,45 mg sodyum) içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

mKRK'li hastalarda VECTİBİX® ve irinotekanı içeren ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, irinotekan ve aktif metaboliti SN-38'in farmakokinetiğinin, ilaçlar eşzamanlı olarak uygulandığında değişmediğini göstermektedir. Çapraz çalışma karşılaştırmasından elde edilen bulgular, irinotekan içeren rejimlerin (İFL veya FOLFİRİ) panitumumab farmakokinetiği üzerinde etkisinin olmadığını göstermiştir.

VECTİBİX®, İFL kemoterapisi ile kombinasyon halinde veya bevacizumab içeren kemoterapiyle birlikte uygulanmamalıdır. Panitumumab, İFL ile kombinasyon halinde uygulandığında şiddetli diyare gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Panitumumab, bevacizumab ve kemoterapiyle kombine edildiğinde toksisite ve ölümlerin arttığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

VECTİBİX®'in oksaliplatin içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde kullanımı RAS mutasyonu bulunan mKRK veya RAS durumu bilinmeyen hastalarda kontrendikedir. Klinik bir çalışmada, panitumumab ve FOLFOX verilen RAS mutant tümörlü hastalarda progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım süresinin kısaldığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan, cinsel yönden aktif kadınlar, tedavi süresince ve son VECTİBİX® dozunu takiben ilave 2 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Erkeklerin, VECTİBİX® kullanırken doğum kontrol yöntemi kullanması gerekmemektedir.

Gebelik dönemi

Panitumumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. EGFR'nin, doğum öncesi gelişime etkisi olmaktadır ve gelişmekte olan embriyoda normal organogenez, proliferasyon ve farklılaşma için gerekli olabilir. Bu nedenle, hamile kadınlara uygulandığında VECTİBİX®'in fetüse zarar verme olasılığı vardır.

İnsan IgG'sinin plasenta duvarını geçtiği bilinmektedir; bu nedenle panitumumab anneden gelişmekte olan fetüse iletilebilir.

Eğer VECTİBİX® gebelikte kullanılırsa veya eğer hasta bu tıbbi ürünü kullanırken gebe kalırsa, gebeliği kaybetme potansiyel riskine veya fetüse olası zararlarına ilişkin bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

VECTİBİX®'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde panitumumab anne sütünde atılmaktadır.

Panitumumab'ın insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ait bilgi yetersiz/sınırlıdır. Panitumumab'ın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

VECTİBİX® emzirme döneminde kullanılmamalıdır. VECTİBİX® ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Panitumumab'ın vücutta uzun süreli tutulması nedeniyle, VECTİBİX® tedavisinin tamamlanmasının ardından emzirmeye 2 ay süreyle başlanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, menstrüel döngü üzerinde reverzibl etkiler olduğunu ve maymunlarda dişi fertilitesinin azaldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Panitumumab kadınlarda gebe kalma yeteneğini etkileyebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VECTİBİX® araç ve makine kullanma beceriniz üzerinde hafif bir etkiye sahip olabilir. Hasta görüşünü ve/veya konsantre olma ya da tepki verme yeteneğini etkileyen tedaviyle ilişkili semptomlar yaşarsa, bu etkiler ortadan kayboluncaya kadar araç ve makine kullanılmaması önerilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Kemoterapi ile kombine ve de tek başına VECTİBİX® tedavisi alan tüm mKRK klinik araştırma hastalarında yapılan analize dayalı olarak (n = 2.224), en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar hastaların yaklaşık %94'ünde meydana gelen deri reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlar VECTİBİX®'in farmakolojik etkileri ile ilişkili olup, %23'ü şiddetli (derece 3 NCI-CTC) ve < %1'i yaşamı tehdit edici (derece 4 NCI-CTC) yapıda olmak üzere çoğunluğu hafif ila orta şiddettedir. Doz modifikasyon önerileri de dahil olmak üzere deri reaksiyonlarının klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Çok yaygın olarak bildirilen, hastaların ≥ %20'sinde meydana gelen, advers reaksiyonlar gastrointestinal hastalıkları [diyare (%46), bulantı (%39), kusma (%26), konstipasyon (%23) ve abdominal ağrı (%23)]; genel bozukluklar [yorgunluk (%35), ateş (%21)]; metabolizma ve beslenme hastalıkları [iştah azalması (%30)]; enfeksiyonlar ve enfestasyonlar [paronişi (%20)]; ve deri ve deri altı dokusu hastalıkları [döküntü (%47), akneiform dermatit (%39), kaşıntı (%36), eritem (%33) ve deri kuruluğu (%21)]'dur.

Aşağıdaki tablodaki veriler, tek ajan veya kemoterapi ile kombine panitumumab kullanan mKRK'li hastalarda (n = 2.224) yapılan klinik çalışmalardan ve spontan raporlar ile bildirilen advers reaksiyonları tanımlamaktadır. Her bir sıklık gruplandırması içinde, istenmeyen etkiler azalan önem sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

	Advers reaksiyonlar
MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın (≥ 1/10)	Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10)	Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Konjunktivit Paronişi	Püstüler döküntü Selülit Üriner sistem enfeksiyonu Folikülit Lokalize enfeksiyon	Göz enfeksiyonu Göz kapağı enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi	Lökopeni

	Advers reaksiyonlar
MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın (≥ 1/10)	Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10)	Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi Hipomagnezemi İştah azalması	Hipokalsemi Dehidratasyon Hiperglisemi Hipofosfatemi
Psikiyatrik hastalıkları	İnsomnia	Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı Baş dönmesi
Göz hastalıkları		Blefarit Kirpiklerde uzama Artmış lakrimasyon Oküler hiperemi Göz kuruluğu Gözde kaşıntı Göz irritasyonu	Ülseratif keratit Keratit Göz kapağı irritasyonu
Kardiyak hastalıkları		Taşikardi	Siyanoz
Vasküler hastalıkları		Derin ven trombozu Hipotansiyon Hipertansiyon Flushing
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları	Dispne Öksürük	Pulmoner embolizm Epistaksis	İntersitisyel akciğer hastalığı Bronkospazm Burun kuruluğu
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare Bulantı Kusma Abdominal ağrı Stomatit Konstipasyon	Rektal hemoraji Ağız kuruluğu Dispepsi Aftöz ülser Dudak iltihabı Gastroözofajiyal reflü hastalığı	Çatlamış dudaklar Dudak kuruluğu

	Advers reaksiyonlar
MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın (≥ 1/10)	Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10)	Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Akneiform dermatit Döküntü Eritem Kaşıntı Deri kuruluğu Deri fissürleri Akne Alopesi	Deri ülseri Deride eksfoliasyon Eksfoliatif döküntü Dermatit Papüler döküntü Kaşıntılı döküntü Eritematöz döküntü Genel döküntü Maküler döküntü Makülo-papüler döküntü Deri lezyonu Deri toksisitesi Yara kabuğu Hipertrikoz Onikoklaz Tırnak hastalığı Hiperhidroz Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu	Toksik epidermal nekroliz Stevens-Johnson sendromu Deri nekrozu Anjiyoödem Hirsutizm Ete doğru büyüyen tırnak Onikoliz
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Sırt ağrısı	Ekstremitede ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Yorgunluk Ateş Asteni Mukozal enflamasyon Periferik ödem	Göğüs ağrısı Ağrı Titreme
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar			İnfüzyonla ilişkili reaksiyon
Araştırmalar	Kilo kaybı	Kan magnezyum seviyesinde azalma

Kemoterapi ile kombinasyon halindeki VECTİBİX®'in güvenlilik profili, VECTİBİX®'in (monoterapi olarak) bildirilen advers reaksiyonlarını ve arka plan kemoterapi rejiminin toksisitelerini içerir. Beklenen ilave etkilerden farklı yeni toksisiteler veya önceden bilinen toksisitelerde kötüleşme gözlenmemiştir. Kemoterapi ile kombine panitumumab kullanan hastalarda en sık meydana gelen advers reaksiyonlar deri reaksiyonlarıdır. Monoterapiye kıyasla daha yüksek sıklıkta gözlenen diğer toksisiteler hipomagnezemi, diyare ve stomatiti içermektedir. Bu toksisiteler nadiren VECTİBİX® veya kemoterapinin bırakılmasına yol açmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

Bildirilen diyare olguları genellikle hafif veya orta şiddettedir. Şiddetli diyare (NCI-CTC derece 3 ve 4) monoterapi olarak VECTİBİX® ile tedavi edilen hastaların

%2'sinde, kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® ile tedavi edilen hastaların ise

%16'sında bildirilmiştir.

Diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut renal yetmezlik bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2.224), titreme, ateş veya dispne gibi belirti/semptomları içerebilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (herhangi bir infüzyondan sonra 24 saat içinde meydana gelen), VECTİBİX® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %5'inde bildirilmiş olup, bunların %1'i şiddetlidir (NCI-CTC derece 3 ve derece 4).

Bir klinik çalışmada, VECTİBİX® ile tedavi edilen nükseden veya metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun karsinomu olan bir hastada fatal anjiyoödem vakası meydana gelmiştir. Fatal olay, daha önceki anjiyoödem olayını takiben tekrar maruziyet sonrası meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4); her iki olay da uygulamadan 24 saatten daha fazla süre sonra meydana gelmiştir. Pazarlama sonrası tespitte, infüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonra meydana gelen hipersensitivite reaksiyonları da bildirilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların klinik yönetimi için bölüm 4.4'e bakınız. Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri döküntüsü en yaygın olarak yüz, üst göğüs ve sırtta meydana gelmiştir, fakat ekstremitelere kadar yayılabilmektedir. Şiddetli deri ve deri altı reaksiyonların gelişmesini takiben, nadir durumlarda ölüme yol açan sepsis, selülit ve insizyon ile drenaj gerektiren bölgesel apseleri içeren enfeksiyöz komplikasyonlar bildirilmiştir. Deri reaksiyonun ilk semptomuna kadar geçen ortanca süre 10 gün olup, VECTİBİX® son dozunu takiben düzelmeye kadar geçen ortanca süre 31 gündür.

Paronişial enflamasyon, el ve ayak parmaklarının lateral tırnak yataklarında şişlikle ilişkilendirilmiştir.

VECTİBİX® veya diğer EGFR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda gözlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri dahil) tedavinin farmakolojik etkileri ile ilişkili olduğu bilinmektedir.

Yapılan tüm klinik çalışmalarda, deri reaksiyonları monoterapi olarak veya kemoterapi ile kombine VECTİBİX® kullanan hastaların yaklaşık %94'ünde meydana gelmiştir (n = 2.224). Bu olaylar başlıca döküntü ve akneiform dermatitten oluşur ve çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir. Hastaların %23'ünde şiddetli (NCI-CTC derece 3) deri reaksiyonları ve

< %1'inde yaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) deri reaksiyonları bildirilmiştir. VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içeren yaşamı tehdit edici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Doz modifikasyon önerileri dahil olmak üzere deri reaksiyonların klinik yönetimi için bölüm 4.4'e bakınız.

Pazarlama sonrası çalışmalarda seyrek olarak deri nekrozu, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları (bkz. bölüm 4.4) bildirilmiştir.

Oküler toksisiteler

Kornea perforasyonuna yol açabilecek ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda VECTİBİX®'in güvenliliği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanım ile ilgili deneyim yoktur ve VECTİBİX® 18 yaş altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

VECTİBİX® monoterapisi ile tedavi edilen yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) güvenlilik veya etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sadece kemoterapiye kıyasla, FOLFİRİ (%32'ye karşı %45) veya FOLFOX (%37'ye karşı %52) ile kombine VECTİBİX® tedavisi alan yaşlı hastalarda ciddi advers reaksiyon sayılarında artış bildirilmiştir. En fazla artmış ciddi advers olaylar hem FOLFOX hem de FOLFİRİ ile kombine VECTİBİX® tedavisi alan hastalarda diyare, FOLFİRİ ile kombine VECTİBİX® alan hastalarda ise dehidratasyon ve pulmoner embolizmdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik araştırmalarda 9 mg/kg'a varan dozlar test edilmiştir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katına varan dozlarda (12 mg/kg) doz aşımı raporları olmuştur. Gözlenen advers olaylar deri toksisitesi, diyare, dehidratasyon ve yorgunluk olup, önerilen dozdaki güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.