4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

VELETRİ, WHO Fonksiyonel Sınıf III-IV semptomları olan hastalarda egzersiz kapasitesinin artırılması için pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) (idiyopatik veya kalıtsal PAH ve bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

Böbrek Diyalizi

VELETRİ, heparin kullanımının yüksek düzeyde kanamaya neden olma veya kanamayı artırma riski taşıdığı veya heparinin başka bir şekilde kontrendike olduğu acil durumlarda, hemodiyalizde kullanım için endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sulandırılan çözelti renksiz ve berraktır.

VELETRİ yalnızca intravenöz yolla sürekli infüzyon için endikedir.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Kısa süreli (akut) doz titrasyonu:

Bu prosedür, bir hastanede yeterli resüsitasyon ekipmanıyla yürütülmelidir.

Periferik veya santral venöz yol üzerinden uygulanan kısa süreli doz titrasyonu prosedürü uzun süreli infüzyon hızının belirlenmesi için gereklidir. İnfüzyon 2 ng/kg/dk. ile başlatılır ve maksimum hemodinamik fayda veya doz sınırlayıcı farmakolojik etkiler ortaya çıkana kadar 15 dakikada bir (veya daha uzun süre) 2 ng/kg/dk'lık artışlarla devam ettirilir.

Başlangıçta 2 ng/kg/dk'lık ilk infüzyon hızı tolere edilemezse, hasta tarafından tolere edilen daha düşük bir doz belirlenmelidir.

Uzun süreli infüzyon:

VELETRİ'nin uzun süreli infüzyonu santral venöz kateter yoluyla uygulanmalıdır. Santral erişim sağlanana kadar geçici periferik i.v. infüzyonlar kullanılabilir. Uzun süreli infüzyonlar, kısa süreli titrasyonu sırasında tolere edilen maksimum infüzyon hızından 4 ng/kg/dk daha düşük doz ile başlatılmalıdır. Maksimum tolere edilen infüzyon hızı 5 ng/kg/dk veya daha düşükse, uzun süreli infüzyon hızı 1 ng/kg/dk'da başlatılmalıdır.

Doz ayarlamaları:

Uzun süreli infüzyon hızında yapılan değişiklikler hastanın pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarının kalıcılığına, tekrarlamasına veya kötüleşmesine veya aşırı VELETRİ dozları nedeniyle advers reaksiyon oluşumuna dayalı olmalıdır.

Genel olarak ilk tayin edilen uzun süreli dozda, zaman içinde artış ihtiyacı beklenmelidir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarının kalıcı olması veya iyileştikten sonra tekrarlaması halinde doz artışı düşünülmelidir. İnfüzyon hızı, klinik yanıt değerlendirmesi için yeterli zamanı sağlayacak aralıklarda 1 - 2 ng/kg/dk'lık artışlarla yükseltilmelidir; bu aralıklar en az 15 dakika olmalıdır. Yeni infüzyon hızının belirlenmesinden sonra, yeni dozun tolere edildiğinden emin olmak için hasta gözlenmeli, dik ve sırtüstü pozisyonda kan basıncı ile kalp atış hızı birkaç saat izlenmelidir.

Uzun süreli infüzyon sırasında, doz titrasyonu periyodunda gözlemlenene benzer, dozla ilgili farmakolojik olayların oluşumu infüzyon hızının azaltılmasını gerektirebilir ancak advers reaksiyonlar bazen doz ayarlaması yapılmaksızın düzelebilir. Doz azaltma, doz sınırlayıcı etkiler çözülene kadar 15 dakikada bir (veya daha uzun sürelerde) kademeli olarak 2 ng/kg/dk'lık azaltımlarla yapılmalıdır. Potansiyel olarak ölümcül geri tepme (rebound) etkisi riski nedeniyle VELETRİ'nin aniden kesilmesinden veya infüzyon hızında ani büyük azaltımlardan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Hayatı tehdit eden durumlar (ör. bilinç kaybı, kollaps vb.) dışında, VELETRİ'nin infüzyon hızı yalnızca bir doktorun talimatları doğrultusunda ayarlanmalıdır.

Böbrek Diyalizi

VELETRİ yalnızca, intravasküler veya diyaliz cihazına kan sağlama yoluyla sürekli infüzyon için uygundur.

Aşağıdaki infüzyon programının yetişkinlerde etkili olduğu bulunmuştur: Diyaliz öncesi: İntravenöz yolla 15 dakika boyunca 4 ng/kg/dk.

Diyaliz sırasında: Diyaliz cihazının arteriyel girişine 4 ng/kg/dk.

Diyaliz sonunda infüzyon durdurulmalıdır.

Böbrek diyalizi için önerilen doz yalnızca hastanın kan basıncı dikkatli bir şekilde izlenerek aşılabilir.

Uygulama şekli:

VELETRİ'nin uzun süreli uygulaması, taşınabilir infüzyon pompası kullanılarak santral venöz kateter üzerinden intravenöz yolla gerçekleştirilir. Hasta, santral venöz kateter bakımının tüm yönleri,

VELETRİ intravenöz enjeksiyonluk çözeltinin aseptik hazırlanması ve infüzyon pompası ilaç uygulama haznesinin ve uzatma setinin hazırlanması ve değiştirilmesi konularında yeterli ölçüde eğitilmelidir.

VELETRİ uygulamasında kullanılabilecek potansiyel uygun taşınabilir infüzyon pompası ve i.v. erişim sisteminin bağlanmasıyla ilgili talimatlar ile ilgili ek bilgi bölüm 6.6'da sunulmaktadır.

Kateterle ilgili kan dolaşımı enfeksiyonu riskinde azalma

Bölüm 4.4'te ve aşağıda sunulan önerilere dikkat edilmesi, kateterle ilgili kan dolaşımı enfeksiyonu riskini azaltacaktır.

Santral venöz kateter ve kateter çıkış bölgesi bakımı yerleşik tıbbi ilkelere uygun olmalıdır.

Yalnızca, infüzyon pompası ve santral venöz kateter arasına yerleştirilen, dahili 0,22 mikron filtre içeren uzatma setleri kullanılmalıdır. Hidrofilik polietersülfon membranlı filtrelerin kullanılması önerilmektedir. Uzatma seti ve dahili filtre en az 48 saatte bir değiştirilmelidir (bkz. bölüm 6.6).

VELETRİ intravenöz enjeksiyonluk çözeltinin hazırlanması:

Sulandırılan çözelti daha fazla seyreltilmeden önce incelenmelidir. Renk değişikliği veya partikül bulunması halinde kullanılmamalıdır. Sulandırılan çözeltiler derhal nihai konsantrasyona seyreltilmelidir.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önce sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin diğer talimatlar için bölüm

6.6'ya bakınız.

VELETRİ bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Özel kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda VELETRİ'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda böbrek diyalizi veya pulmoner arteriyel hipertansiyon için VELETRİ kullanımına ilişkin spesifik bir bilgi yoktur. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi karaciğer, böbrek (pulmoner arteriyel hipertansiyon durumunda) veya kardiyak fonksiyonda azalma ve eş zamanlı hastalıklar veya diğer ilaç tedavilerinin birlikte kullanımının daha sık olduğu göz önünde bulundurularak dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

VELETRİ aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

Şiddetli sol ventrikül fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği olanlar.

Doz titrasyonu sırasında pulmoner ödem geliştiren hastalarda VELETRİ kronik olarak kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Seyreltilmiş "kullanıma hazır çözeltinin" pH'sı seyreltmeyle birlikte azalır ve 90.000 ng/ml'lik konsantrasyonda 12; 45.000 ng/ml'lik konsantrasyonda 11,7 ve 3.000 ng/ml'lik konsantrasyonda 11 aralığında değişir. Bu nedenle, periferik intravenöz kullanım yalnızca kısa sürelerle sınırlandırılmalı, düşük konsantrasyonlar kullanılmalıdır.

Nihai infüzyon çözeltilerinin yüksek pH'sı nedeniyle, uygulama sırasında ekstravazasyon ve bunun sonucu olan doku hasarı riskinin önlenmesi konusunda dikkatli olunmalıdır.

VELETRİ güçlü bir pulmoner ve sistemik vazodilatördür. İnfüzyon sırasında ortaya çıkan kardiyovasküler etkiler uygulamanın sonunda 30 dakika içinde kaybolur.

VELETRİ, trombosit agregasyonunun güçlü bir inhibitörüdür, bu nedenle özellikle kanamaya ilişkin diğer risk faktörleri olan hastalarda hemorajik komplikasyon riskinin artacağı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

VELETRİ uygulaması sırasında aşırı hipotansiyon meydana gelirse doz azaltılmalı veya infüzyon sonlandırılmalıdır. Hipotansiyon, aşırı dozda belirgin olabilir ve bilinç kaybına yol açabilir (bkz. bölüm 4.9).

VELETRİ uygulaması sırasında kan basıncı ve kalp hızı izlenmelidir.

VELETRİ kalp hızını artırabilir veya azaltabilir. Değişikliğin hem bazal kalp hızına hem de uygulanan VELETRİ infüzyon hızına bağlı olduğu düşünülmektedir.

VELETRİ'nin kalp hızı üzerindeki etkileri kardiyovasküler refleksleri etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımıyla maskelenebilir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda aşırı dikkatli olunması önerilir. Serum glukoz düzeylerinde yükselme bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan bazı hastalar doz titrasyon sırasında pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili olabilecek pulmoner ödem geliştirmiştir. Doz başlatma sırasında pulmoner ödem geliştiren hastalarda VELETRİ kronik olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Hayati tehlike oluşturan durumlar dışında, infüzyonu aniden sonlandırmaktan veya ara vermekten kaçınılmalıdır. Tedaviye aniden ara verilmesi pulmoner arteriyel hipertansiyonun geri tepmesini indükleyerek baş dönmesi, asteni, dispnede artışla sonuçlanabilir ve ölüme yol açabilir (bkz. bölüm 4.2).

VELETRİ kalıcı santral venöz kateter yoluyla küçük, taşınabilir bir infüzyon pompası üzerinden sürekli olarak infüze edilir. Dolayısıyla, VELETRİ ile tedavi hastanın steril ilaç sulandırma, ilaç uygulama, kalıcı santral venöz kateter bakımına özen göstermesini ve yoğun ve devam eden hasta eğitimine erişmesini gerektirir.

İlaç hazırlama ve kateter bakımında aseptik koşullar gözetilmelidir. VELETRİ uygulamasında kısa süreli kesintiler bile hızlı semptomatik kötüleşmeyle sonuçlanabilir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon için VELETRİ uygulama kararı, hastanın VELETRİ tedavisinin uzun bir süre, muhtemelen yıllarca devam etme olasılığının yüksek olduğunun bilmesine dayalı olmalı ve hastanın kalıcı i.v. kateter ve infüzyon pompasını kabul etme ve bakma yetisi dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Böbrek Diyalizi

VELETRİ'nin hipotansif etkisi, böbrek diyalizi sırasında diyaliz banyosunda asetat tamponu kullanımı nedeniyle artabilir.

VELETRİ ile böbrek diyalizi sırasında, periferik dokuya oksijen iletiminin azalmaması için kardiyak çıktının minimum düzeyden fazla artması sağlanmalıdır.

VELETRİ geleneksel bir antikoagülan değildir. Epoprostenol, böbrek diyalizinde heparin yerine başarıyla kullanılmış ancak küçük bir oranda, diyaliz devresinde diyalizin sonlandırılmasını gerektiren pıhtılaşma meydana gelmiştir. Epoprostenol tek başına kullanıldığında aktive edilmiş tam kan pıhtılaşma süresi gibi ölçümler güvenilir olmayabilir.

Bu tıbbi ürün doz başına 1 mmol'den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani esasen sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VELETRİ, eş zamanlı antikoagülan alan hastalara uygulandığında standart antikoagülan izleme yöntemi önerilir.

VELETRİ'nin vazodilatör etkileri diğer vazodilatörlerin eş zamanlı kullanımıyla artabilir veya bunların etkisini artırabilir.

Diğer prostaglandin analogları için bildirildiği gibi, VELETRİ, t-PA'nın hepatik klerensini artırarak doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) trombolitik etkililiğini azaltabilir.

NSAİ ilaçlar veya trombosit agregasyonunu etkileyen diğer ilaçlar eş zamanlı olarak kullanıldığında, VELETRİ'nin kanama riskini artırma potansiyeli vardır.

Digoksin kullanan hastalarda VELETRİ tedavisi başlatıldıktan sonra, digoksin konsantrasyonlarında, digoksin toksisitesine yatkınlığı olan hastalarda - geçici olsa da - klinik olarak anlamlı olabilecek artışlar görülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda VELETRİ'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerine veri yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda epoprostenol kullanımıyla ile ilgili sınırlı veri vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu gsstermemektedir (bkz. kısım 5.3).

Alternatif ilaçların bulunmadığı düşünüldüğünde, gebelikte pulmoner arteriyel hipertansiyonun bilinen risklerine karşın, gebeliğini sürdürmeyi tercih eden kadınlarda epoprostenol kullanılabilir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Epoprostenol veya metabolitlerinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen çocuğa yönelik risk göz ardı edilemez. VELETRİ ile tedavi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Epoprostenolün insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme çalışmaları doğurganlık üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VELETRİ, pulmoner arteriyel hipertansiyon ve terapötik yönetimi araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

Böbrek diyalizinde kullanılan VELETRİ'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisiyle ilgili veri yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık derecesi aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: ≥ 1/10

Yaygın: ≥ 1/100 ila < 1/10 Yaygın olmayan: ≥ 1/1000 ila < 1/100 Seyrek: ≥ 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek: < 1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sepsis, septisemi (genellikle VELETRİ uygulama sistemiyle ilgilidir)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Trombosit sayısında azalma, çeşitli bölgelerde kanama (ör. pulmoner, gastrointestinal, epistaksis, intrakraniyal, post prosedürel, retroperitoneal)

Bilinmiyor : Splenomegali, hipersplenizm

Endokrin sistem hastalıkları

Çok seyrek : Hipertiroidizm

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Anksiyete, sinirlilik

Çok seyrek : Ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Taşikardi, bradikardi

Bilinmiyor :Yüksek debili kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Yüzde kızarma (anestezi altındaki hastalarda dahi görülmüştür) Yaygın : Hipotansiyon

Çok Seyrek : Solgunluk

Bilinmiyor : Assit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Bilinmiyor : Pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Mide bulantısı, kusma, diyare

Yaygın : Abdominal kolik, zaman zaman abdominal rahatsızlık olarak bildirilmiştir Yaygın olmayan : Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın : Döküntü Yaygın olmayan : Terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Çene ağrısı

Yaygın : Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ağrı (belirtilmemiş)

Yaygın : Enjeksiyon bölgesinde ağrı*, göğüs ağrısı

Seyrek : Lokal enfeksiyon*

Çok seyrek : İnfüzyon bölgesi üzerinde eritem*, uzun i.v kateterin oklüzyonu*, halsizlik, göğüste sıkışma

* Epoprostenol uygulama sistemiyle ilişkili

Araştırmalar

Bilinmiyor : Kan şekerinde artış Şüpheli advers olayların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımın olası temel göstergesi muhtemelen hipotansiyondur.

Genel olarak, VELETRİ doz aşımından sonra görülen olaylar ilacın farmakolojik etkilerinin şiddetli yansımaları şeklinde ortaya çıkar (ör. hipotansiyon ve hipotansiyon komplikasyonları).

Doz aşımı gerçekleşirse doz azaltılmalı veya infüzyon kesilmeli ve gerektiğinde uygun destekleyici önlemler başlatılmalıdır; örneğin plazma hacminin genişletilmesi ve/veya pompa akışının ayarlanması.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.