VELETRI 1.5 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik Ajanlar; Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri

ATC kodu: B01AC09

VELETRİ’nin pH değeri diğer epoprostenol ürünlerinin pH’ından yüksektir.

VELETRİ, glisinle tamponlanan diğer epoprostenol seyreltilmiş çözeltilerine kıyasla, daha düşük tamponlama kapasitesinde L-arjinin içerir. Bu da, seyreltilmiş çözeltide daha geniş pH aralığı sağlar. 90.000 ng/ml’lik konsantrasyonda 12,0 olan pH, seyreltmeyle birlikte 45.000 ng/ml’lik konsantrasyonda 11,7’ye ve 3.000 ng/ml’lik konsantrasyonda 11,0’e düşer.

"Farmakodinamik etkiler" alt başlığı altında açıklanan çalışmalar, glisin ile tamponlanan ve 10,3 ile 10,8 pH aralığındaki epoprostenol çözeltisiyle (Flolan) yapılan çalışmalardır.

Etki mekanizması

Epoprostenolün monosodyum tuzu olan Epoprostenol Sodyum, kan damarlarının intima tabakası tarafından üretilen doğal bir prostaglandindir. Epoprostenol, bilinen en güçlü trombosit agregasyonu inhibitörüdür. Aynı zamanda, güçlü bir vazodilatördür.

Epoprostenolün çoğu etkisi adenilat siklaz stimülasyonu vasıtasıyla ortaya çıkar ve bu da siklik adenozin 3’5’ monofosfatın (cAMP) intrasellüler düzeylerinde artışa yol açar. Fosfodiesteraz aktivasyonunun takip ettiği ardışık adenilat siklaz stimülasyonu insan trombositlerinde tanımlanmıştır. Yüksek cAMP düzeyleri, kalsiyumun uzaklaştırılmasını stimüle ederek intrasellüler kalsiyum konsantrasyonlarını düzenler ve dolayısıyla trombosit agregasyonu, trombosit şekil değişikliği, agregasyonu ve salgılanma reaksiyonunun bağlı olduğu sitoplazmik kalsiyum azalmasıyla inhibe edilir.

Farmakodinamik etkiler

30 dakika boyunca 4 ng/kg/dk’lık infüzyonun, bu düzeyde yüzde kızarma meydana gelebilse de, kalp hızı veya kan basıncı üzerine anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

15 dakikaya kadar intravenöz epoprostenol infüzyonunun kardiyak indekste (Kİ) ve atım hacminde (AH) dozla ilgili artışlara ve pulmoner vasküler dirençte (PVD), toplam pulmoner dirençte (TPD) ve ortalama sistemik arteriyel basınçta (oSAB) dozla ilgili azalmalara neden olduğu tespit edilmiştir. İdiyopatik veya kalıtsal PAH hastalarında epoprostenolün ortalama pulmoner arteriyel basınç (oPAB) üzerindeki etkileri değişken ve minördür.

İdiyopatik veya kalıtsal PAH hastalarında epoprostenolün kronik sürekli infüzyonları 8 ve 12 haftalık 2 prospektif, açık, randomize çalışmada (sırasıyla, n=25 ve n=81) epoprostenol artı geleneksel tedavi ile tek başına geleneksel tedavi karşılaştırılarak araştırılmıştır. Geleneksel tedavi hastalar arasında değişiklik göstermiş ve aşağıdakilerden bazılarını veya hepsini içermiştir: Neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar, hastaların yarısı ila üçte birinde oral vazodilatörler, diüretikler ve digoksin ve hastaların yaklaşık yarısında tamamlayıcı oksijen. New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıf II olan 2 hastası dışında tüm hastalar fonksiyonel Sınıf III veya IV’tür. İki çalışmanın sonuçları benzer olduğu için havuzlanan sonuçlar açıklanmaktadır. Geleneksel tedavi grubu ve epoprostenol artı geleneksel tedavi grubu için başlangıç 6 dakikalık yürüme testi (6DYT) medyan değeri sırasıyla 266 metre ve 301 metre olmuştur.

Kardiyak indeks (0,33 ve -0,12 l/dk/m²), atım hacmi (6,01 ve -1,32 ml/atım), arteriyel oksijen satürasyonu (1,62 ve -%0,85), ortalama pulmoner arter basıncı (-5,39 ve 1,45 mmHg), ortalama sağ atriyal basınç (-2,26 ve 0,59 mm Hg), toplam pulmoner direnç (-4,52 ve 1,41 Wood U), pulmoner vasküler direnç (-3,60 ve 1,27 Wood U) ve sistemik vasküler dirençte (-4,31 ve 0,18 Wood U) başlangıca göre meydana gelen iyileşmeler epoprostenolü kronik olarak alan ve almayan hastalar arasında istatistiksel olarak farklıdır. Ortalama sistemik arteriyel basınç açısından 2 grup arasında anlamlı fark olmamıştır (-4,33 ve -3,05 mm Hg). Açık, randomize olmayan bir çalışmada epoprostenol en az 36 ay boyunca uygulandığında, bu hemodinamik iyileşmelerin devam ettiği görülmüştür.

Tek başına geleneksel tedavi alanlara (n=54) kıyasla, 8 veya 12 hafta boyunca sürekli intravenöz epoprostenol artı geleneksel tedavi (n=52) alan hastalarda 6DYT ile ölçüldüğü üzere, egzersiz kapasitesinde istatistiksel olarak anlamlı (p=0,001) iyileşme gözlemlenmiştir başlangıca göre birleşik 8. hafta ve 12. hafta değişikliği - medyan : 49 ve - 4 metre; ortalama: 55 ve -4 metre. İyileşmeler tedavinin ilk haftası kadar erken bir dönemde ortaya çıkmıştır. 12 haftalık tedavi periyodunun sonunda, NYHA fonksiyonel Sınıf III ve Sınıf IV hastalarda sağkalım uzamıştır. Tek başına geleneksel tedavi gören 40 hastadan sekizi (%20) ölürken, epoprostenol kullanan 41 hastanın hiçbiri ölmemiştir (p=0,003).

PAH/SSD’li hastalarda epoprostenolün kronik olarak sürekli infüzyonu, epoprostenol artı geleneksel tedavi (N=56) ve tek başına geleneksel tedavi (N=55) alan hastaları 12 hafta süresince karşılaştıran prospektif, açık, randomize bir çalışma ile gösterilmiştir. 5 NYHA fonksiyonel sınıf II hasta dışında tüm hastalar fonksiyonel Sınıf III veya Sınıf IV’tür. Geleneksel tedavi hastalar arasında değişiklik göstermiş ve aşağıdakilerden bazılarını veya hepsini içermiştir: Neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar, hastaların üçte ikisinde tamamlayıcı oksijen desteği ve diüretikler, hastaların %40’ında oral vazodilatörler ve hastaların üçte birinde digoksin. Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası 6DYT’de iyileşmedir. Geleneksel tedavi grubu ve epoprostenol artı geleneksel tedavi grubu için medyan başlangıç değeri sırasıyla 240 metre ve 270 metredir. 12 haftalık tedaviden sonra, kronik olarak epoprostenol alan hastalarda almayanlara kıyasla Kİ’de istatistiksel olarak anlamlı artış ve oPAB, ortalama sağ atrium basıncı, PVD ve oSAB’da istatistiksel olarak anlamlı azalma gözlenmiştir.

12 hafta sonunda, epoprostenol artı geleneksel tedavi gören grupta, tek başına geleneksel tedavi gören gruba kıyasla, 6DYT değerlerinde başlangıca göre değişim açısından istatistiksel anlamlı bir fark (p<0,001) gözlenmiştir (medyan: 63,5 ve -36,0 metre; ortalama: 42,9 ve -40,7 metre).

Bazı hastalarda tedavinin birinci haftasının sonunda belirgin iyileşme görülmüştür. Egzersiz kapasitesindeki artışa, Borg Dispne İndeksiyle ölçüldüğü üzere, dispnede istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler eşlik etmiştir. 12. haftada, epoprostenol ile tedavi edilen 51 hastanın 21’inde (%41) NYHA fonksiyonel sınıfında iyileşme görülürken, tek başına geleneksel tedavi ile tedavi edilen 48 hastanın hiçbirinde bu iyileşme görülmemiştir. Ancak her iki tedavi grubunda daha fazla hasta fonksiyonel sınıfta hiçbir değişiklik göstermemiş [epoprostenol ile 28/51 (%55) ve tek başına geleneksel tedavi ile 35/48 (%73)] ve epoprostenol grubunda 2/51 (%4) ve tek başına geleneksel tedavi grubunda 13/48 (%27) hastada kötüleşme gözlemlenmiştir.

Tek başına geleneksel tedavi görenlere kıyasla, epoprostenol ile tedavi edilen skleroderma ilişkili PAH hastalarında 12 haftada sağkalım açısından istatistiksel bir fark görülmemiştir. Tedavi periyodunun sonunda, epoprostenol alan 56 hastanın 4’ü (%7) ölürken, tek başına geleneksel tedavi gören 55 hastanın 5’i (%9) ölmüştür.

Böbrek Diyalizi

2 ile 16 ng/kg/dk. arasında intravenöz olarak uygulanan epoprostenolün trombosit agregasyonu üzerindeki etkisi doza bağlı olup, 4 ng/kg/dk ve üzerindeki dozlarda adenozin difosfat ile indüklenmiş agregasyon için anlamlı bir inhibisyon gözlenmektedir.

Trombosit üzerindeki etkilerin infüzyonun kesilmesinden sonra 2 saat içinde kaybolduğu ve epoprostenole bağlı hemodinamik değişikliklerin, 1 ila 16 ng/kg/dk. dozlarında 60 dakikalık infüzyon sonlandırıldıktan sonra 10 dakika içinde başlangıca döndüğü tespit edilmiştir.

Yüksek epoprostenol dozları (20 ng/kg/dk) dolaşımdaki trombosit agregatlarını dağıtır ve kutanöz kanama süresini iki kata kadar artırır.

Epoprostenol heparinin antikoagülan aktivitesini, muhtemelen heparin nötrleştirici faktör salgılanmasını azaltarak yaklaşık %50 oranında arttırır.

Altı heparin kontrollü çalışma ve beş acil durum çalışması, farklı teknikler kullanarak böbrek diyalizi genel yönetimi içinde epoprostenolün yerini araştırmıştır. Primer etkililik ölçümleri, BUN ve kreatininin intradiyalitik temizlenmesi, sıvının intradiyalitik temizlenmesi (ultrafiltrasyon) ve ekstrakorporeal devre içinde pıhtılaşmayı içermiştir.

Majör kontrollü çalışmalarda ve acil durum çalışmalarında tüm epoprostenol diyalizlerinin yaklaşık %9’unda (n=56) ve heparin diyalizlerinin < %1’inde (n=1) büyük pıhtılaşmalar (diyaliz sürekli olarak durdurulmuş veya suni böbrek değişikliği gerekmiştir) meydana gelmiştir. Suni böbrek değişikliği gerektiren epoprostenol diyalizlerinin çoğu (%67) daha sonra pıhtılaşma olmadan epoprostenol ile tamamlanmıştır. Ancak, 27 epoprostenol diyalizinin 9’u birkaç girişimden sonra başarısız olmuştur.

Her iki tedavide de nadiren meydana gelen teknik güçlüklerden bağımsız olarak, tüm epoprostenol diyalizlerinin %93’ünde ve tüm heparin diyalizlerinin %99’unda majör diyaliz sınırlayıcı pıhtılaşma meydana gelmemiştir.

Minör pıhtılaşma (müdahale gerektiren ancak diyalizin sürekli durdurulmasını veya suni böbrek değişikliği gerektirmeyen) heparin diyalizine göre epoprostenol diyalizi sırasında daha sık bildirilmiştir. Minör pıhtılaşma heparin kullanılan diyalizlerin hiçbirinde meydana gelmezken, epoprostenol kullanılan diyalizlerin %5’inde (N=32) gerçekleşmiştir.

Epoprostenol diyalizlerinin %31’inde ve heparin diyalizlerinin %5’inde görünür pıhtılaşma (müdahale gerektirmeyen) bildirilmiştir.

Yüksek kanama riski olan böbrek diyalizi hastalarında, epoprostenol ile kanamanın heparine göre daha az sıklıkta olduğunu belirlemek için 2 majör prospektif kontrollü çalışma yürütülmüştür. Her hasta bir dizi heparin veya epoprostenol diyalizine rasgele atanmış ve bir çalışmada giriş başına 6’ya kadar diyaliz ve diğer çalışmada giriş başına 3’e kadar diyaliz almıştır.

Kanama riski aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

• • Çok yüksek risk - diyaliz başlangıcında aktif kanama varlığı

• • Yüksek risk - diyalizden önceki 3 gün içinde, diyaliz öncesi duran aktif kanama olması veya diyalizden önceki 3 gün içinde cerrahi veya travmatik yara olması

Majör kontrollü çalışmalarda çok yüksek kanama riski olan on iki hastaya 35 epoprostenol diyalizi ve onbir hastaya 28 heparin diyalizi uygulanmıştır. Acil durum çalışmasında on altı hastaya 24 epoprostenol diyalizi uygulanmıştır.

Majör kontrollü çalışmalarda her iki tedavi için tüm diyalizler (heparin veya epoprostenol) birleştirildiğinde, aynı periyotlar sırasında diyalizden önceki gün (n=13/17 ve 8/23), diyaliz gününde (n=25/28 ve 16/35) ve diyalizden sonraki günde (n=16/24 ve 5/24) heparin kullanan hastalarda epoprostenol kullananlara göre daha fazla kanama olmuştur.

Kanaması devam eden hastalar kanama şiddetindeki değişiklikler açısından değerlendirilmiştir. Bu hastalardaki kanama şiddeti, diyalizden önceki günde ve diyaliz gününde epoprostenol (diyaliz öncesi: n=4/8; diyaliz: n=6/16) ile heparine (diyaliz öncesi: n=4/13; diyaliz: n=4/25) göre daha sık iyileşme göstermiştir. Ancak diyaliz sonrası günler için heparine (n=8/16) kıyasla epoprostenol (n=1/5) ile bunun tersi gözlemlenmiştir. Kanama şiddeti epoprostenol ile (n=1/16) yalnızca 1 diyaliz gününde kötüleşirken, heparin ile 5 diyaliz gününde (n=5/25) ve 2 diyaliz öncesi günde (n=2/13) artmıştır.

İlk çalışma diyalizinin hemen öncesinde kanamaya ilişkin açık bir belirtisi olmayan ancak öncesindeki 3 gün içinde kanaması olan hastaların yüksek kanama riski altında olduğu kabul edilmiştir. Majör kontrollü çalışmalarda ondokuz hasta 51 heparin diyalizi ve ondokuz hasta 44 epoprostenol diyalizi almıştır.

Tüm diyalizler birleştirildiğinde, aynı periyotlar sırasında heparin hastalarına göre biraz daha fazla epoprostenol hastasının diyaliz öncesi (n=12/25 ve 8/32), diyaliz sırası (n=23/44 ve 14/51) ve diyaliz sonrasındaki (n=8/34 ve 5/44) günlerde kanama yaşadığı görülmüştür.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

Epoprostenolün kimyasal instabilitesi, yüksek potensi ve kısa yarılanma ömrü nedeniyle, biyolojik sıvılarda epoprostenol miktarını belirlemek için hiçbir test kesin ve doğru ölçüm için uygun olarak tanımlanmamıştır.

Dağılım:

İntravenöz yolla uygulanan epoprostenol hızlı bir şekilde kandan dokuya dağılır.

Biyotransformasyon:

Normal fizyolojik pH ve sıcaklıkta, bir miktar diğer ürünlere enzimatik yıkım olsa da, epoprostenol kendiliğinden 6-okso-prostaglandin F1 alfa’ya parçalanır.

Radyolojik olarak işaretlenmiş epoprostenol insanlara uygulandıktan sonra en az 16 metabolit bulunmuş ve 10 tanesi yapısal olarak tanımlanmıştır.

Diğer birçok prostaglandinden farklı olarak, epoprostenol pulmoner dolaşımdan geçiş sırasında metabolize olmaz.

Eliminasyon:

İnsan tam kanında epoprostenol in vitro yıkım hızlarından hesaplandığı üzere, insanlarda 6-okso-prostaglandin F1 alfa’ya kendiliğinden parçalanma şeklinde gerçekleşen yarılanma ömrünün en fazla 6 dakika olması beklenmektedir ve bu süre 2 - 3 dakika kadar kısa olabilir.

Radyolojik olarak işaretlenmiş epoprostenol insanlara uygulandıktan sonra radyoaktivitenin idrar ve dışkıda tespiti sırasıyla %82 ve %4 olmuştur.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir risk ortaya koymamıştır. Epoprostenolün karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışması yapılmamıştır.

  Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

  Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.