3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Sarı renkli, 8 mm çapında, yuvarlak, bir yüzünde “GSIâ€�, diğer yüzünde ise “25â€� damgası bulunan film kaplı tabletlerdir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VEMLIDY, yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzerindeki adölesanlarda kronik hepatit B (KHB) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KHB tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve en az 35 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri adölesanlar: Günde bir kez bir

tablet.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VEMLIDY yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Tedavinin kesilmesi

Tedavinin kesilmesi aşağıdaki şekilde değerlendirilebilir (bkz. bölüm 4.4):

Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı) doğrulandıktan en az 6-12 ay sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra düzenli olarak yeniden izleme önerilir.

Sirozu bulunmayan, HbeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna kadar veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süreye uzatılmış tedavilerde, seçilen tedaviye devam edilmesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Bir doz unutulmuşsa ve dozun normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saat geçmemişse, hasta VEMLIDY'i en kısa sürede almalı ve sonrasında normal dozlama planına devam etmelidir. VEMLIDY normalde alındığı zamanın üzerinden 18 saatten fazla geçmişse, hasta atladığı dozu almamalı ve sadece normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta VEMLIDY aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VEMLIDY almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir tablet alması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tahmini kreatinin klirensi (CrCl) ≥ 15 ml/dak olan yetişkinler veya adölesanlarda (en az 12 yaşında ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan) veya CrCl < 15 ml/dak olan ve hemodiyalize giren hastalarda VEMLIDY için doz ayarlaması gerekli değildir.

Hemodiyaliz günlerinde, VEMLIDY hemodiyaliz tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hemodiyaliz almayan ve kreatinin klirensi < 15 ml/dak olan hastalar için hiçbir doz önerisi bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda VEMLIDY doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük ve vücut ağırlığı < 35 kg çocuklarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda VEMLIDY doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VEMLIDY dahil olmak üzere hepatit B tedavisinin kesilmesi şiddetli akut hepatit B alevlenmesine neden olabilir. Hepatik fonksiyon, VEMLIDY dahil olmak üzere, hepatit B tedavisini kesen hastalarda en az birkaç ay boyunca hem klinik hem de laboratuvar takibi ile yakından izlenmelidir. Eğer uygunsa, Hepatit B tedavisine yeniden başlanması düşünülmelidir.

Hepatit B Virüsü (HBV) bulaşması

Hastalara VEMLIDY'nin cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini önlemediği bilgisi mutlaka verilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve Child Pugh Turcotte (CPT) skoru > 9 olan (örn. sınıf C) HBV ile enfekte hastalarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda hepatik veya renal ciddi advers reaksiyon yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Hepatitin kötüleşmesi

Tedavi sırasındaki alevlenmeler

KHB'de spontan kötüleşmeler oldukça yaygındır ve serum alanin aminotransferazda (ALT) geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasından sonra bazı hastalarda serum ALT yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'deki bu yükselmeler genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon eşlik etmeden olur. Sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesinin ardından hepatik dekompansasyon açısından daha yüksek bir risk altında olabilir ve dolayısıyla tedavi sırasında yakından izlenmelidir.

Tedavi kesildikten sonraki alevlenmeler

KHB tedavisini kesen hastalarda, genellikle plazma HBV DNA düzeylerinin artışı ile ilişkili olarak akut hepatit kötüleşmesi de rapor edilmiştir. Vakaların çoğunluğu kendi kendini sınırlayıcıdır fakat KHB için tedaviyi kestikten sonra ölümcül sonuçlar da dahil şiddetli alevlenmeler meydana gelebilir. Karaciğer fonksiyonu, KHB tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ile izlenmelidir. Uygunsa, KHB tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.

İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez. Karaciğerdeki alevlenmeler, özellikle dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Böbrek bozukluğu

Kreatinin klirensi < 30 ml/dak olan hastalar

CrCl ≥ 15 ml/dak ve < 30 ml/dak olan hastalarda VEMLIDY'ningünde bir kez kullanımı, virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda bir açık etiketli klinik çalışmada başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililiği ve güvenliliği ile ilgili 96. hafta verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik hemodiyalize giren CrCl < 15ml/dak olan HBV ile enfekte hastalarda VEMLIDY'nin etkililiği ve güvenliliğiyle ilgili çok sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

CrCl < 15 ml/dak olan ve hemodiyalize girmeyen hastalar için VEMLIDY kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2).

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid içeren ürünlerle, akut böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati dahil olmak üzere, pazarlama sonrası böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3).

Tüm hastaların, VEMLIDY ile tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başlama sırasında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve tedavi sırasında da klinik olarak uygun şekilde izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş görülen veya proksimal renal tübülopati göstergesi oluşan hastalarda, VEMLIDY tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

HBV ve Hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olan hastalar

Hepatit C (HCV) veya D (HDV) virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda VEMLIDY'nin güvenliliği ve etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hepatit C (HCV) tedavisi için birlikte kullanım kılavuzu takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

HBV ve İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) koenfeksiyonu

VEMLIDY ile tedavi başlatılmadan önce HIV-1 enfeksiyon durumu bilinmeyen HBV ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir. HBV ve HIV ile koenfekte hastalarda, hastanın HIV tedavisi için uygun bir rejim aldığından emin olmak amacıyla VEMLIDY diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

VEMLIDY, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

VEMLIDY'nin, tümü de P-glikoprotein (P-gp) indükleyicisi olan ve tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını düşürebilecek bazı antikonvülsanlar (örn. karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin), antimikobakteriyeller (örn. rifampisin, rifabutin ve rifapentin) veya sarı kantaron ile birlikte uygulanması önerilmez.

VEMLIDY'nin, güçlü P-gp inhibitörleri (örn. itrakonazol ve ketokonazol) ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Birlikte uygulama önerilmez.

Bilinen etkiye sahip yardımcı maddeler

VEMLIDY laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

VEMLIDY, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

Tenofovir alafenamidi etkileyebilecek tıbbi ürünler

Tenofovir alafenamid P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) tarafından taşınır. P-gp aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital veya sarı kantaron) tenofovir alafenamid plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir, bu durum VEMLIDY'nin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Bu gibi tıbbi ürünlerin VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamidin P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması tenofovir alafenamidin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Güçlü P-gp inhibitörlerinin tenofovir alafenamid ile birlikte uygulanması önerilmez.

Tenofovir alafenamid OATP1B1 ve OATP1B3'ün in vitro substratıdır. Tenofovir alafenamidin vücuttaki dağılımı, OATP1B1 ve/veya OATP1B3 aktivitesinden etkilenebilir.

Tenofovir alafenamidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Tenofovir alafenamid in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6'nın inhibitörü değildir. İn vivo CYP3A inhibitörü veya indükleyeni değildir.

Tenofovir alafenamid in vitro insan üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.

VEMLIDY'nin potansiyel eşzamanlı tıbbi ürünler ile ilaç etkileşim bilgileri aşağıdaki Tablo 1'de özetlenmektedir (artış “↑â€� ile, düşüş “↓â€� ile, değişim olmaması “↔â€� ile, günde iki kez “b.i.d.â€� ile, tek doz “s.d.â€� ile, günde bir kez “q.d.â€� ile gösterilmektedir). Açıklanan ilaç etkileşimleri tenofovir alafenamid ile yürütülen çalışmalara dayalıdır veya VEMLIDY ile meydana gelebilecek potansiyel ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: VEMLIDY ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, Ciçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin (300 mg oral yoldan, b.i.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid ↓ C0,43 (0,36, 0,51) ↓ EAA 0,45 (0,4 , 0,51) Tenofovir ↓ C0,7 (0,65, 0,74) ↔ EAA 0,77 (0,74, 0,81)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Okskarbazepin Fenobarbital	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Fenitoin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Midazolam (2,5 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Midazolam ↔ C1,02 (0,92, 1,13) ↔ EAA 1,13 (1,04, 1,23)	Midazolam (oral yoldan veya intravenöz yoldan uygulanan) için doz ayarlaması gerekli değildir.
Midazolam (1 mg intravenöz yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Midazolam ↔ C0,99 (0,89, 1,11) ↔ EAA 1,08 (1,04, 1,14)
ANTİDEPRESANLAR
Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid ↔ C1 (0,86, 1,16) ↔ EAA 0,96 (0,89, 1,03) Tenofovir ↔ C1,1 (1 , 1,21) ↔ EAA 1,02 (1 , 1,04) ↔ C 1,01 (0,99, 1,03)	VEMLIDY veya sertralin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Sertralin (50 mg oral yoldan, s.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, q.d.)	Sertralin ↔ C1,14 (0,94, 1,38) ↔ EAA 0,93 (0,77, 1,13)
ANTİFUNGALLER
İtrakonazol Ketokonazol	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin Rifapentin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Rifabutin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
HCV ANTİVİRAL AJANLARI
Sofosbuvir (400 mg oral yoldan, q.d.)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	VEMLIDY veya sofosbuvir için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, Ciçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Ledipasvir ↔ C 1,01 (0,97, 1,05) ↔ EAA 1,02 (0,97, 1,06) ↔ C 1,02 (0,98, 1,07) Sofosbuvir ↔ C 0,96 (0,89, 1,04) ↔ EAA 1,05 (1,01, 1,09) GS-331007 ↔ C 1,08 (1,05, 1,11) ↔ EAA 1,08 (1,06, 1,1) ↔ C 1,1 (1,07, 1,12) Tenofovir alafenamid ↔ C 1,03 (0,94, 1,14) ↔ EAA 1,32 (1,25, 1,4) Tenofovir ↑ C 1,62 (1,56, 1,68) ↑ EAA 1,75 (1,69, 1,81) ↑ C 1,85 (1,78, 1,92)	VEMLIDY veya ledipasvir/sofosbuvir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg oral yoldan, q.d.)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↔GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamid	VEMLIDY veya sofosbuvir/velpatasvir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Sofosbuvir/velpatasvir/voksi laprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Sofosbuvir ↔ C 0,95 (0,86, 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06) GS-331007 ↔ C 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06) Velpatasvir ↔ C 1,05 (0,96, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07) ↔ C 1,01 (0,95, 1,09) Voksilaprevir ↔ C 0,96 (0,84, 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05) ↔ C 1,02 (0,92, 1,12) Tenofovir alafenamid ↑ C 1,32 (1,17, 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61)	VEMLIDY veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, Ciçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI – PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atazanavir/kobisistat (300 mg/150 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid ↑ C 1,80 (1,48, 2,18) ↑ EAA 1,75 (1,55, 1,98) Tenofovir ↑ C 3,16 (3 , 3,33) ↑ EAA 3,47 (3,29, 3,67) ↑ C 3,73 (3,54, 3,93) Atazanavir ↔ C 0,98 (0,94, 1,02) ↔ EAA 1,06 (1,01, 1,11) ↔ C 1,18 (1,06, 1,31) Kobisistat ↔ C 0,96 (0,92, 1) ↔ EAA 1,05 (1 , 1,09) ↑ C 1,35 (1,21, 1,51)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid ↑ C 1,77 (1,28, 2,44) ↑ EAA 1,91 (1,55, 2,35) Tenofovir ↑ C 2,12 (1,86, 2,43) ↑ EAA 2,62 (2,14, 3,2) Atazanavir ↔ C 0,98 (0,89, 1,07) ↔ EAA 0,99 (0,96, 1,01) ↔ C 1 (0,96, 1,04)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Darunavir/kobisistat (800 mg/150 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid ↔ C 0,93 (0,72, 1,21) ↔ EAA 0,98 (0,8, 1,19) Tenofovir ↑ C 3,16 (3 , 3,33) ↑ EAA 3,24 (3,02, 3,47) ↑ C 3,21 (2,9 , 3,54) Darunavir ↔ C 1,02 (0,96, 1,09) ↔ EAA 0,99 (0,92, 1,07) ↔ C 0,97 (0,82, 1,15) Kobisistat ↔ C 1,06 (1 , 1,12) ↔ EAA 1,09 (1,03, 1,15) ↔ C 1,11 (0,98, 1,25)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, Ciçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid ↑ C 1,42 (0,96, 2,09) ↔ EAA 1,06 (0,84, 1,35) Tenofovir ↑ C 2,42 (1,98, 2,95) ↑ EAA 2,05 (1,54, 2,72) Darunavir ↔ C 0,99 (0,91, 1,08) ↔ EAA 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 (0,95, 1,34)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid ↑ C 2,19 (1,72, 2,79) ↑ EAA 1,47 (1,17, 1,85) Tenofovir ↑ C 3,75 (3,19, 4,39) ↑ EAA 4,16 (3,50, 4,96) Lopinavir ↔ C 1 (0,95, 1,06) ↔ EAA 1 (0,92, 1,09) ↔ C 0,98 (0,85, 1,12)	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
Tipranavir/ritonavir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Dolutegravir (50 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (10 mg oral yoldan, s.d.)	Tenofovir alafenamid ↑ C 1,24 (0,88, 1,74) ↑ EAA 1,19 (0,96, 1,48) Tenofovir ↔ C 1,1 (0,96, 1,25) ↑ EAA 1,25 (1,06, 1,47) Dolutegravir ↔ C 1,15 (1,04, 1,27) ↔ EAA 1,02 (0,97, 1,08) ↔ C 1,05 (0,97, 1,13)	VEMLIDY veya dolutegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Raltegravir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Tenofovir alafenamid ↔ Raltegravir	VEMLIDY veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI - NON-NÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Efavirenz (600 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (40 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid ↓ C 0,78 (0,58, 1,05) ↔ EAA 0,86 (0,72, 1,02) Tenofovir ↓ C 0,75 (0,67, 0,86) ↔ EAA 0,8 (0,73, 0,87) ↔ C 0,82 (0,75, 0,89) Beklenen: ↔ Efavirenz	VEMLIDY veya efavirenz için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, Ciçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	VEMLIDY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Nevirapin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Tenofovir alafenamid ↔ Nevirapin	VEMLIDY veya nevirapin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Rilpivirin (25 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Tenofovir alafenamid ↔ C 1,01 (0,84, 1,22) ↔ EAA 1,01 (0,94, 1,09) Tenofovir ↔ C 1,13 (1,02, 1,23) ↔ EAA 1,11 (1,07, 1,14) ↔ C 1,18 (1,13, 1,23) Rilpivirin ↔ C 0,93 (0,87, 0,99) ↔ EAA 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 (1,04, 1,23)	VEMLIDY veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİRETROVİRAL AJANLARI – CCR5 RESEPTÖR ANTAGONİSTİ
Maravirok	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Tenofovir alafenamid ↔ Maravirok	VEMLIDY veya maravirok için doz ayarlaması gerekli değildir.
BİTKİSEL TAKVİYELER
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓Tenofovir alafenamid	VEMLIDY ile birlikte uygulanması önerilmez.
ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg/ 0,250 mg oral yoldan, q.d.) Etinil estradiol (0,025 mg oral yoldan, q.d.) Tenofovir alafenamid (25 mg oral yoldan, q.d.)	Norelgestromin ↔ C 1,17 (1,07, 1,26) ↔ EAA 1,12 (1,07, 1,17) ↔ C 1,16 (1,08, 1,24) Norgestrel ↔ C 1,1 (1,02, 1,18) ↔ EAA 1,09 (1,01, 1,18) ↔ C 1,11 (1,03, 1,2) Etinil estradiol ↔ C 1,22 (1,15, 1,29) ↔ EAA 1,11 (1,07, 1,16) ↔ C 1,02 (0,93, 1,12)	VEMLIDY veya norgestimat/etinil estradiol için doz ayarlaması gerekli değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VEMLIDY çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir alafenamidin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelik sonucundan az). Bununla birlikte, gebe kadınlarda elde edilen büyük miktarda veri (1000'in üzerinde maruziyet sonucu) tenofovir disoproksil kullanımı ile ilişkili malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelikte tenofovir alafenamid kullanımı eğer gerekli ise düşünülebilir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, hayvanlarda yapılan çalışmalarda tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir.

Emzirilen yeni doğan/bebek açısından risk göz ardı edilemez; bu nedenle, tenofovir alafenamid emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tenofovir alafenamidin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, tenofovir alafenamidin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VEMLIDY'nin araç ve makine kullanımı üzerine küçük bir etkisisi olabilir. Hastalar, VEMLIDY tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirmesi, klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası verilere dayanmaktadır. 2 kontrollü Faz 3 çalışmasından (GS-US-320-0108 ve GS-US-320-0110; sırasıyla “108 Çalışmasıâ€� ve “110 Çalışmasıâ€�) elde edilen havuzlanmış güvenlilik verilerinde,

96. haftada en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%12), bulantı (%6) ve yorgunluk (%6) olmuştur. 96. haftadan sonra hastalar 144. Haftaya kadar ya baştaki körleştirilmiş tedavilerini almaya devam etmiş ya da açık etiketli tenofovir alafenamid almıştır.

Tenofovir alafenamidin güvenlilik profili, 108 Çalışması, 110 Çalışması ve kontrollü bir Faz

3 çalışması GS-US-320-4018 (4018 Çalışması) de tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçiş yapan virolojik olarak baskılanmış hastalarda benzerdi. Bu çalışmalarda tenofovir disoproksilden geçişi takiben lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

KHB'li hastalarda tenofovir alafenamid ile aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir (bkz Tablo 2). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfına ve sıklığına göre 96. hafta verilerine göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Tablo 2 : Tenofovir alafenamid ile saptanan advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ sınıfı
Sıklık	Advers reaksiyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın:	Yüksek ALT
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın değil :	Anjyoödem, ürtiker
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın:	Yorgunluk

Virolojik olarak baskılanmış kronik HBV ile enfekte hastalarda başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçişin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği açık etiketli Faz 2 çalışmada (GS-US-320-4035; “4035 Çalışmasıâ€�) başlangıçtan 96. haftaya kadar, orta veya şiddetli böbrek bozukluğu olan gönüllülerin (Bölüm A Kohort 1) ve orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan gönüllülerdeki (Bölüm B) açlık total kolesterol, direkt LDL, HDL ve trigliserid düzeylerinde küçük medyan artışlar gözlenmiştir ve bu durum, 108 ve 110 Çalışmaları'nda değişikliklerle tutarlıdır. Bölüm A, Kohort 2'de yer alan, hemodiyalize giren ESRD'li gönüllülerin total kolesterol, LDL ve trigliserid düzeylerinde başlangıçtan 96. haftaya kadar küçük medyan düşüşler gözlenirken, HDL'de küçük medyan artışlar gözlenmiştir. Total kolesterol/HDL oranında başlangıçtan 96. haftaya kadar medyan (Q1, Q3) değişikliği orta veya şiddetli böbrek bozukluğu grubunda 0,1 (-0,4, 0,4), hemodiyalize giren ESRD'li gönüllülerde -0,4 (-0,8-0,1) ve orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde 0,1 (-0,2, 0,4)'dir.

Metabolik parametreler

Tedavi sırasında vücut ağırlığı ve kan lipidleri ve glikoz düzeyleri yükselebilir. Diğer özel popülasyonlar

Başka bir antiviral rejimden tenofovir alafenamide geçen, orta ila şiddetli böbrek bozukluğu (Cockcroft-Gault yöntemi ile eGFR 15 ila 59 mL/dak; Bölüm A, Kohort 1, N = 78) olan, hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı (ESRD) (eGFR < 15 mL/dak) (Bölüm A, Grup 2, N = 15) olan ve/veya orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu (tarama sırasında veya hikayesinde Child-Pugh Sınıfı B veya C grubunda sınıflandırılmış olan; Bölüm B, N = 31) olan virolojik olarak baskılanmış hastalarda 4035 Çalışması'nda, 96. haftaya kadar tenofovir alafenamide karşı hiçbir ilave advers reaksiyon saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir alafenamid ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır.

Tenofovir, yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ile hemodiyaliz yoluyla etkin bir biçimde uzaklaştırılmıştır. Tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiinfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF13‌

Etki mekanizması

Tenofovir alafenamid, tenofovirin bir fosfonoamidat ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamid, pasif difüzyon ve hepatik alım taşıyıcıları OATP1B1 ve OATP1B3 ile primer hepatositlere girer. Tenofovir alafenamid primer hepatositlerde esasen karboksilesteraz 1 tarafından hidrolize edilerek tenofoviri oluşturur. Daha sonra intrasellüler tenofovir, fosforile olarak farmakolojik açıdan aktif metaboliti tenofovir difosfata dönüşür. Tenofovir difosfat, HBV revers transkriptazı ile viral DNA'ya katılarak HBV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır.

Tenofovir, HBV ve HIV (HIV-1 ve HIV-2)'e karşı spesifik aktivite gösterir. Tenofovir difosfat, mitokondriyal DNA polimeraz γ içeren memeli DNA polimerazlarının zayıf bir inhibitörüdür ve mitokondriyal DNA analizleri de dahil çeşitli testlere dayalı in vitro mitokondriyal toksisiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Antiviral aktivite

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde A-H genotiplerini temsil eden bir HBV klinik izolatları paneline göre değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC (%50 etkili konsantrasyon) değerleri 34,7 ila 134,4 nM aralığındadır, genel ortalama EC 86,6 nM'dir. HepG2 hücrelerinde CC (%50 sitotoksik konsantrasyon) > 44400 nM olmuştur.

Direnç

Tenofovir alafenamid alan hastalarda, virolojik kırılma yaşayan hastalarda (HBV DNA

< 69 IU/ml olduktan sonra 2 ardışık vizitte HBV DNA ≥ 69 IU/ml olması veya HBV DNA'da en düşük düzeyden 1 log ya da daha yüksek artış) veya 48. haftada veya 96. haftada veya

24. haftada veya sonrasındaki erken bırakmada HBV DNA ≥ 69 IU/ml olan hastalarda eşleştirilmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarında dizi analizi yapılmıştır.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda tenofovir alafenamid alan hastalarda 48. hafta (N=20) ve

96. haftada (N=72) yapılan bir havuzlanmış analizde, bu izolatlarda (genotipik ve fenotipik analizler) tenofovir alafenamide direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda, tenofovir disoproksil tedavisinden tenofovir alafenamid'e geçişi takiben 96 hafta boyunca 4018 Çalışması'nda, TAF-TAF grubunda bir hasta tedavi sırasında virolojik sıçrama (bir vizitte HBV DNA ≥ 69 IU/mL) ve TDF-TAF grubunda bir hasta virolojik kırılma yaşamıştır. 96 haftalık tedavi boyunca TAF veya TDF'ye dirençle ilişkili hiçbir HBV amino asit substitüsyonu saptanmamıştır.

Çapraz direnç

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde nükleoz(t)id revers transkriptaz inhibitör mutasyonları içeren bir izolatlar paneline göre değerlendirilmiştir. Lamivudine

dirençle ilişkili rtV173L, rtL180M, ve rtM204V/I substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır (EC değerinde < 2 kat değişim). Entekavire dirençle ilişkili rtL180M, rtM204V artı rtT184G, rtS202G veya rtM250V substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır. Adefovire dirençle ilişkili HBV izolatları rtA181T rtA181V, veya rtN236T tek substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır; ancak, rtA181V artı rtN236T eksprese eden HBV izolatı tenofovir alafenamide daha düşük duyarlılık sergilemiştir EC değerinde 3,7 kat değişim). Bu substitüsyonların klinik anlamı bilinmemektedir.

Klinik veriler

KHB'li hastalarda tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmalar 108 Çalışması ve 110 Çalışması'ndan alınan 48 ve 96 haftalık verilere dayanmaktadır. Tenofovir alafenamidin güvenliliği ayrıca 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda

96. haftadan 144. haftaya kadar körleştirilmiş tedavilerini almaya devam eden hastalardan ve 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda 96. haftadan 144. haftaya kadar açık etiketli fazdaki hastalardan havuzlanan verilerle desteklenmektedir (N = 360 tenofovir alafenamid almaya devam etmiş; N = 180 96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçmiştir).

108 Çalışması'nda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg negatif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid (25 mg; N = 285) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 140) almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama yaş 46'dır, %61'i erkek, %72'si Asyalı, %25'i Beyaz ve %2'si (8 gönüllü) Siyah ırktandır; sırasıyla %24, %38 ve %31'inde HBV genotip B, C ve D vardır.

%21'i daha önce tedavi almıştır (önceden entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovir disoproksil (N = 21) veya diğer (N = 18) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 5,8 log IU/ml, ortalama serum ALT 94 U/L'dir ve hastaların

%9'unun siroz hikayesi vardır.

110 Çalışması'nda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid (25 mg; N = 581) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 292) almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama yaş 38'dir, %64'ü erkek, %82'si Asyalı, %17'si Beyaz ve %1'i (5 gönüllü) Siyah ırktandır. %17, %52 ve %23'ünde sırasıyla HBV genotipi B, C ve D vardır.

%26'sı daha önce tedavi almıştır (önceden adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin (N = 84), telbivudin (N = 25), tenofovir disoproksil (N = 70) veya diğer (N = 17) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 7,6 log IU/ml, ortalama serum ALT 120 U/L'dir ve hastaların %7'sinin siroz hikayesi vardır.

Her iki çalışmada 48. haftada birincil etkililik sonlanım noktası plazma HBV DNA düzeyleri 29 IU/ml altında olan hastaların oranı olmuştur. Tenofovir disoproksil ile karşılaştırıldığında VEMLIDY 29 IU/ml'den az HBV DNA elde etmede noninferiyorite kriterlerini karşılamıştır.

48. haftaya kadar 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nın tedavi sonuçları Tablo 3 ve Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 3: 48. haftada HBV DNA etkililik parametreleri

	108 Çalışması (HBeAg Negatif)		110 Çalışması (HBeAg Pozitif)
	TAF (N = 285)	TDF (N = 140)	TAF (N = 581)	TDF (N = 292)
HBV DNA < 29 IU/ml	%94	%93	%64	%67
Tedavi farkı	%1,8 (%95 CI = -%3,6 ila %7,2)		-%3,6 (%95 CI = -%9,8 ila %2,6)
HBV DNA ≥ 29 IU/ml	%2	%3	%31	%30
Başlangıç HBV DNA < 7 log IU/ml ≥ 7 log IU/ml	%96 (221/230) %85 (47/55)	%92 (107/116) %96 (23/24)	N/A	N/A
Başlangıç HBV DNA < 8 log IU/ml ≥ 8 log IU/ml	N/A	N/A	%82 (254/309) %43 (117/272)	%82 (123/150) %51 (72/142)
Daha önce nükleozid almamış Daha önce nükleozid almış	%94 (212/225) %93 (56/60)	%93 (102/110) %93 (28/30)	%68 (302/444) %50 (69/137)	%70 (156/223) %57 (39/69)
48. haftada Virolojik veri yok	%4	%4	%5	%3
Etkililik olmaması nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar	0	0	< %1	0
AO veya ölüm nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar	%1	%1	%1	%1
Diğer nedenlerle çalışma ilacını bırakanlar	%2	%3	%3	%2
Pencere içinde çalışma ilacı aldığı halde verileri eksik olanlar	< %1	%1	< %1	0

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Kronik hepatit B'si olan yetişkin hastalarda tenofovir alafenamidin aç karnına oral uygulamasının ardından tenofovir alafenamidin pik plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık 0,48 saat sonra gözlenmiştir. Kronik Hepatit B'li gönüllülerde Faz 3 popülasyon farmakokinetik analizine göre ortalama kararlı durum EAA değeri tenofovir alafenamid (N = 698) ve tenofovir (N = 856) için sırasıyla 0,22 µg•sa /ml ve 0,32 µg•sa/ml olmuştur. Kararlı durum C, tenofovir alafenamid ve tenofovir için sırasıyla 0,18 ve 0,02 µg /ml olmuştur. Açlık koşulları bakımından, yağ içeriği yüksek bir yemekle tek doz tenofovir alafenamidin uygulanması tenofovir alafenamid maruziyetinde %65 artışla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Klinik çalışmalar sırasında alınan numunelerde tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %80 olmuştur. Tenofovirin insan plazma proteinlerine bağlanması %0,7'den azdır ve 0,01-25 µg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun

>%80'inden sorumludur. İn vitro çalışmalarda tenofovir alafenamidin hepatositlerde karboksilesteraz-1 tarafından, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) ve makrofajlarda ise katepsin A tarafından tenofovire (majör metabolit) metabolize edildiği gösterilmiştir. Tenofovir alafenamid in vivo hücrelerin içinde hidrolize olarak tenofoviri (majör metabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olan tenofovir difosfata fosforile olur.

Tenofovir alafenamid in vitro CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından minimum düzeyde metabolize edilir.

Eliminasyon:

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun < %1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid başlıca tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarılanma ömrü sırasıyla 0,51 ve 32,37 saattir. Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile vücuttan renal yoldan elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovir alafenamid maruziyetleri 8 ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır. Özel popülasyonların farmakokinetiği

Yaş, cinsiyet ve etnik köken:

Yaş veya etnik kökene göre farmakokinetikte klinik açıdan anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Cinsiyete göre farmakokinetikteki farklılıklar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin total plazma konsantrasyonları karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülerde görülenden düşüktür. Protein bağlanmasına göre düzeltildiğinde, şiddetli karaciğer bozukluğu ve normal karaciğer fonksiyonunda tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonları benzerdir.

Böbrek bozukluğu:

Tenofovir alafenamid ile yapılan çalışmalarda, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar arasında (tahmini CrCl > 15 ml/dak fakat < 30 ml/dak) tenofovir alafenamid veya tenofovir farmakokinetiği açısından klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir (Tablo 12).

Tenofovir alafenamid alan ve kronik hemodiyalize giren ESRD'li (tahmini kreatinin klirensi

< 15 mL/dak) gönüllülerde (N = 5) tenofovir maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere göre önemli derecede yüksek olmuştur (Tablo 12). Kronik hemodiyalize giren ESRD'li hastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir.

Tablo 12: Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla böbrek bozukluğu olan

gönüllülerde tenofovir alafenamid ve metaboliti tenofovirin farmakokinetiği

	AUC (µg•sa/mL) Ortalama (%CV)
Tahmini Kreatinin Klirensi	Normal böbrek fonksiyonu ≥ 90 mL/dak (N = 13)	Şiddetli böbrek bozukluğu 15–29 mL/dak (N = 14)	Hemodiyalize giren ESRD < 15 mL/dak (N = 5)
Tenofovir alafenamid	0,27 (49,2)	0,51 (47,3)	0,3 (26,7)
Tenofovir	0,34 (27,2)	2,07 (47,1)	18,8 (30,4)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan klinik olmayan çalışmalar, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmiştir. Kemik toksisitesi sıçanlarda ve köpeklerde tenofovir alafenamid uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksek tenofovir maruziyetlerinde düşük BMD şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, tenofovir alafenamid uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alafenamid, konvansiyonel genotoksik miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil uygulamasına kıyasla daha az tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisite çalışmaları ve sıçanlarda yapılan bir perinatal-postnatal çalışma yalnızca tenofovir disoproksil kullanılarak yapılmıştır. Karsinojenik potansiyel üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile üreme ve gelişim toksisitesi üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya tenofovir alafenamid ile yapılan geleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnatal toksisite çalışmasında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite

indeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışması, 600 mg/kg/gün yüksek dozunda gastrointestinal kanaldaki yüksek lokal konsantrasyonlarla ilişkili olabileceği düşünülen, düşük bir duodenal tümör insidansı göstermiştir. Farelerdeki tümör oluşumu mekanizması ve insanlar açısından potansiyel anlamı bilinmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz) Mikrokristalin selüloz (E 460 (i))

Kroskarmelloz sodyum (E 468) Magnezyum stearat (E 470b)

Kaplama Maddesi:

Polivinil alkol (E1203) Titanyum dioksit (E171) Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler, indüksiyonla aktive olan bir alüminyum folyo astarla kaplanmış, polipropilenden yapılmış, uyumlu yivli, çocuk emniyetli bir kapakla kapatılmıştır. Her şişede silika jel desikan ve polyester pamuk bulunur.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 adet (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya verilmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
VEMLIDY	8698760090229	4,032.81TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.