5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiinfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF13‌

Etki mekanizması

Tenofovir alafenamid, tenofovirin bir fosfonoamidat ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamid, pasif difüzyon ve hepatik alım taşıyıcıları OATP1B1 ve OATP1B3 ile primer hepatositlere girer. Tenofovir alafenamid primer hepatositlerde esasen karboksilesteraz 1 tarafından hidrolize edilerek tenofoviri oluşturur. Daha sonra intrasellüler tenofovir, fosforile olarak farmakolojik açıdan aktif metaboliti tenofovir difosfata dönüşür. Tenofovir difosfat, HBV revers transkriptazı ile viral DNA'ya katılarak HBV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır.

Tenofovir, HBV ve HIV (HIV-1 ve HIV-2)'e karşı spesifik aktivite gösterir. Tenofovir difosfat, mitokondriyal DNA polimeraz γ içeren memeli DNA polimerazlarının zayıf bir inhibitörüdür ve mitokondriyal DNA analizleri de dahil çeşitli testlere dayalı in vitro mitokondriyal toksisiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Antiviral aktivite

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde A-H genotiplerini temsil eden bir HBV klinik izolatları paneline göre değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC (%50 etkili konsantrasyon) değerleri 34,7 ila 134,4 nM aralığındadır, genel ortalama EC 86,6 nM'dir. HepG2 hücrelerinde CC (%50 sitotoksik konsantrasyon) > 44400 nM olmuştur.

Direnç

Tenofovir alafenamid alan hastalarda, virolojik kırılma yaşayan hastalarda (HBV DNA

< 69 IU/ml olduktan sonra 2 ardışık vizitte HBV DNA ≥ 69 IU/ml olması veya HBV DNA'da en düşük düzeyden 1 log ya da daha yüksek artış) veya 48. haftada veya 96. haftada veya

24. haftada veya sonrasındaki erken bırakmada HBV DNA ≥ 69 IU/ml olan hastalarda eşleştirilmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarında dizi analizi yapılmıştır.

108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda tenofovir alafenamid alan hastalarda 48. hafta (N=20) ve

96. haftada (N=72) yapılan bir havuzlanmış analizde, bu izolatlarda (genotipik ve fenotipik analizler) tenofovir alafenamide direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda, tenofovir disoproksil tedavisinden tenofovir alafenamid'e geçişi takiben 96 hafta boyunca 4018 Çalışması'nda, TAF-TAF grubunda bir hasta tedavi sırasında virolojik sıçrama (bir vizitte HBV DNA ≥ 69 IU/mL) ve TDF-TAF grubunda bir hasta virolojik kırılma yaşamıştır. 96 haftalık tedavi boyunca TAF veya TDF'ye dirençle ilişkili hiçbir HBV amino asit substitüsyonu saptanmamıştır.

Çapraz direnç

Tenofovir alafenamidin antiviral aktivitesi HepG2 hücrelerinde nükleoz(t)id revers transkriptaz inhibitör mutasyonları içeren bir izolatlar paneline göre değerlendirilmiştir. Lamivudine

dirençle ilişkili rtV173L, rtL180M, ve rtM204V/I substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır (EC değerinde < 2 kat değişim). Entekavire dirençle ilişkili rtL180M, rtM204V artı rtT184G, rtS202G veya rtM250V substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır. Adefovire dirençle ilişkili HBV izolatları rtA181T rtA181V, veya rtN236T tek substitüsyonlarını eksprese eden HBV izolatları tenofovir alafenamide duyarlı kalmıştır; ancak, rtA181V artı rtN236T eksprese eden HBV izolatı tenofovir alafenamide daha düşük duyarlılık sergilemiştir EC değerinde 3,7 kat değişim). Bu substitüsyonların klinik anlamı bilinmemektedir.

Klinik veriler

KHB'li hastalarda tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmalar 108 Çalışması ve 110 Çalışması'ndan alınan 48 ve 96 haftalık verilere dayanmaktadır. Tenofovir alafenamidin güvenliliği ayrıca 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda

96. haftadan 144. haftaya kadar körleştirilmiş tedavilerini almaya devam eden hastalardan ve 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nda 96. haftadan 144. haftaya kadar açık etiketli fazdaki hastalardan havuzlanan verilerle desteklenmektedir (N = 360 tenofovir alafenamid almaya devam etmiş; N = 180 96. haftada tenofovir disoproksilden tenofovir alafenamide geçmiştir).

108 Çalışması'nda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg negatif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid (25 mg; N = 285) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 140) almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama yaş 46'dır, %61'i erkek, %72'si Asyalı, %25'i Beyaz ve %2'si (8 gönüllü) Siyah ırktandır; sırasıyla %24, %38 ve %31'inde HBV genotip B, C ve D vardır.

%21'i daha önce tedavi almıştır (önceden entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovir disoproksil (N = 21) veya diğer (N = 18) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 5,8 log IU/ml, ortalama serum ALT 94 U/L'dir ve hastaların

%9'unun siroz hikayesi vardır.

110 Çalışması'nda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış hastalar 2:1 oranında günde bir kez tenofovir alafenamid (25 mg; N = 581) veya günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg; N = 292) almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama yaş 38'dir, %64'ü erkek, %82'si Asyalı, %17'si Beyaz ve %1'i (5 gönüllü) Siyah ırktandır. %17, %52 ve %23'ünde sırasıyla HBV genotipi B, C ve D vardır.

%26'sı daha önce tedavi almıştır (önceden adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin (N = 84), telbivudin (N = 25), tenofovir disoproksil (N = 70) veya diğer (N = 17) ilaçlar dahil antivirallerle tedavi). Başlangıçta, ortalama plazma HBV DNA 7,6 log IU/ml, ortalama serum ALT 120 U/L'dir ve hastaların %7'sinin siroz hikayesi vardır.

Her iki çalışmada 48. haftada birincil etkililik sonlanım noktası plazma HBV DNA düzeyleri 29 IU/ml altında olan hastaların oranı olmuştur. Tenofovir disoproksil ile karşılaştırıldığında VEMLIDY 29 IU/ml'den az HBV DNA elde etmede noninferiyorite kriterlerini karşılamıştır.

48. haftaya kadar 108 Çalışması ve 110 Çalışması'nın tedavi sonuçları Tablo 3 ve Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 3: 48. haftada HBV DNA etkililik parametreleri

	108 Çalışması (HBeAg Negatif)		110 Çalışması (HBeAg Pozitif)
	TAF (N = 285)	TDF (N = 140)	TAF (N = 581)	TDF (N = 292)
HBV DNA < 29 IU/ml	%94	%93	%64	%67
Tedavi farkı	%1,8 (%95 CI = -%3,6 ila %7,2)		-%3,6 (%95 CI = -%9,8 ila %2,6)
HBV DNA ≥ 29 IU/ml	%2	%3	%31	%30
Başlangıç HBV DNA < 7 log IU/ml ≥ 7 log IU/ml	%96 (221/230) %85 (47/55)	%92 (107/116) %96 (23/24)	N/A	N/A
Başlangıç HBV DNA < 8 log IU/ml ≥ 8 log IU/ml	N/A	N/A	%82 (254/309) %43 (117/272)	%82 (123/150) %51 (72/142)
Daha önce nükleozid almamış Daha önce nükleozid almış	%94 (212/225) %93 (56/60)	%93 (102/110) %93 (28/30)	%68 (302/444) %50 (69/137)	%70 (156/223) %57 (39/69)
48. haftada Virolojik veri yok	%4	%4	%5	%3
Etkililik olmaması nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar	0	0	< %1	0
AO veya ölüm nedeniyle çalışma ilacını bırakanlar	%1	%1	%1	%1
Diğer nedenlerle çalışma ilacını bırakanlar	%2	%3	%3	%2
Pencere içinde çalışma ilacı aldığı halde verileri eksik olanlar	< %1	%1	< %1	0

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Kronik hepatit B'si olan yetişkin hastalarda tenofovir alafenamidin aç karnına oral uygulamasının ardından tenofovir alafenamidin pik plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık 0,48 saat sonra gözlenmiştir. Kronik Hepatit B'li gönüllülerde Faz 3 popülasyon farmakokinetik analizine göre ortalama kararlı durum EAA değeri tenofovir alafenamid (N = 698) ve tenofovir (N = 856) için sırasıyla 0,22 µg•sa /ml ve 0,32 µg•sa/ml olmuştur. Kararlı durum C, tenofovir alafenamid ve tenofovir için sırasıyla 0,18 ve 0,02 µg /ml olmuştur. Açlık koşulları bakımından, yağ içeriği yüksek bir yemekle tek doz tenofovir alafenamidin uygulanması tenofovir alafenamid maruziyetinde %65 artışla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Klinik çalışmalar sırasında alınan numunelerde tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %80 olmuştur. Tenofovirin insan plazma proteinlerine bağlanması %0,7'den azdır ve 0,01-25 µg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun

>%80'inden sorumludur. İn vitro çalışmalarda tenofovir alafenamidin hepatositlerde karboksilesteraz-1 tarafından, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) ve makrofajlarda ise katepsin A tarafından tenofovire (majör metabolit) metabolize edildiği gösterilmiştir. Tenofovir alafenamid in vivo hücrelerin içinde hidrolize olarak tenofoviri (majör metabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olan tenofovir difosfata fosforile olur.

Tenofovir alafenamid in vitro CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından minimum düzeyde metabolize edilir.

Eliminasyon:

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun < %1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid başlıca tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarılanma ömrü sırasıyla 0,51 ve 32,37 saattir. Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile vücuttan renal yoldan elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovir alafenamid maruziyetleri 8 ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır. Özel popülasyonların farmakokinetiği

Yaş, cinsiyet ve etnik köken:

Yaş veya etnik kökene göre farmakokinetikte klinik açıdan anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Cinsiyete göre farmakokinetikteki farklılıklar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin total plazma konsantrasyonları karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülerde görülenden düşüktür. Protein bağlanmasına göre düzeltildiğinde, şiddetli karaciğer bozukluğu ve normal karaciğer fonksiyonunda tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonları benzerdir.

Böbrek bozukluğu:

Tenofovir alafenamid ile yapılan çalışmalarda, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar arasında (tahmini CrCl > 15 ml/dak fakat < 30 ml/dak) tenofovir alafenamid veya tenofovir farmakokinetiği açısından klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir (Tablo 12).

Tenofovir alafenamid alan ve kronik hemodiyalize giren ESRD'li (tahmini kreatinin klirensi

< 15 mL/dak) gönüllülerde (N = 5) tenofovir maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere göre önemli derecede yüksek olmuştur (Tablo 12). Kronik hemodiyalize giren ESRD'li hastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir.

Tablo 12: Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla böbrek bozukluğu olan

gönüllülerde tenofovir alafenamid ve metaboliti tenofovirin farmakokinetiği

	AUC (µg•sa/mL) Ortalama (%CV)
Tahmini Kreatinin Klirensi	Normal böbrek fonksiyonu ≥ 90 mL/dak (N = 13)	Şiddetli böbrek bozukluğu 15–29 mL/dak (N = 14)	Hemodiyalize giren ESRD < 15 mL/dak (N = 5)
Tenofovir alafenamid	0,27 (49,2)	0,51 (47,3)	0,3 (26,7)
Tenofovir	0,34 (27,2)	2,07 (47,1)	18,8 (30,4)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde yapılan klinik olmayan çalışmalar, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmiştir. Kemik toksisitesi sıçanlarda ve köpeklerde tenofovir alafenamid uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksek tenofovir maruziyetlerinde düşük BMD şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, tenofovir alafenamid uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alafenamid, konvansiyonel genotoksik miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil uygulamasına kıyasla daha az tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisite çalışmaları ve sıçanlarda yapılan bir perinatal-postnatal çalışma yalnızca tenofovir disoproksil kullanılarak yapılmıştır. Karsinojenik potansiyel üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile üreme ve gelişim toksisitesi üzerine tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya tenofovir alafenamid ile yapılan geleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnatal toksisite çalışmasında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite

indeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışması, 600 mg/kg/gün yüksek dozunda gastrointestinal kanaldaki yüksek lokal konsantrasyonlarla ilişkili olabileceği düşünülen, düşük bir duodenal tümör insidansı göstermiştir. Farelerdeki tümör oluşumu mekanizması ve insanlar açısından potansiyel anlamı bilinmemektedir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.