5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01XX52

Etki mekanizması

Venetoklaks, güçlü, seçici B-hücreli lenfoma (BCL)-2 inhibitörü olan bir anti-apoptotik proteindir. Tümör hücresi sağkalımında aracı olan KLL ve AML hücrelerinde BCL-2'nin aşırı ekspresyonu gösterilmiş ve kemoreapötik ajanlara karşı direnç ile ilişkilendirilmiştir. Venetoklaks mitokondriyal dış memran permeabilizasyonunu (MOMP), kaspaz aktivasyonu ve programlı hücre ölümünü başlatmak için doğrudan BCL-2'nin BH3 bağlama oluğuna bağlanarak, BIM gibi BH3 motifi içeren pro-apoptik proteinlerin yerini alır. Klinik dışı çalışmalarda, venetoklaks BCL-2'yi aşırı eksprese eden tümör hücrelerinde sitotoksik aktivite göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofizyoloji

Venetoklaksın günde 1 defa olmak üzere 1200 mg'a kadar olan çoklu dozlarının düzeltilmiş QT (QTc) aralığındaki etkisi 176 hastada yürütülen bir açık-etiketli, tek-kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada venetoklaksın QTc aralığı üzerine bir etkisi yoktur ve venetoklaks maruziyeti ile QTc aralığı değişikliği arasında bir ilişki mevcut değildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik lenfositik lösemi

Daha önce tedavi edilmemiş KLL hastalarının tedavisi için obinutuzumab ile kombinasyon halinde venetoklaks – çalışma BO25323 (CLL14)

Randomize (1:1), çok merkezli, açık etiketli bir faz 3 CLL 14 çalışması, daha önce tedavi edilmemiş ve komorbiditeleri olan hastalarda (toplam Kümülatif Hastalık Değerlendirme Ölçeği [CIRS] skoru >6

veya kreatinin klirensi [CrCl] <70 mL/dk) venetoklaks + obinutuzumabın obinutuzumab + klorambusile karşı etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmiştir. Çalışmadaki hastalar TLS riski açısından değerlendirilmiş ve obinutuzumab uygulamasından önce uygun şekilde profilaksi almıştır. Tüm hastalar toplam 6 kür olmak üzere, 1. kürün 1. gününde 100 mg obinutuzumab almış ve ardından 1. gün veya 2.

gün 900 mg, ardından 1. kürün 8. ve 15. günlerinde ve sonraki her kürün 1. gününde 1000 mg'lık dozlar almıştır. 1. kürün 22. gününde, venetoklaks + obinutuzumab kolundaki hastalar, 5 haftalık venetoklaks doz titrasyon takvimine başlamıştır ve 2. kürün 28. gününe kadar devam etmişlerdir. Doz titrasyon takvimi tamamlandıktan sonra hastalar 3. kürün 1. gününden 12. kürün son gününe kadar günde bir kez 400 mg venetoklaksa devam etmiştir. Her kür 28 gündür. Obinutuzumab + klorambusil koluna randomize edilen hastalar, 1. - 12. kürlerin 1. gününde ve 15. gününde 0,5 mg/kg oral klorambusil almıştır. Tedavi tamamlandıktan sonra hastalar, hastalık progresyonu ve genel sağkalım (OS) açısından izlenmeye devam edilmiştir.

Temel demografik özellikler ve hastalık özellikleri çalışma kolları arasında benzerdi. Medyan yaş 72'ydi (aralık: 41 ila 89 yaş), hastaların %89'u beyazdı, %67'si erkekti; sırasıyla %36'sı ve %43'ü Binet evre B ve C'ydi. Medyan CIRS skoru 8'di (aralık: 0 ila 28) ve hastaların %58'inde CrCl <70 mL/dk'ydı. Hastaların %8'inde 17p delesyonu, %10'unda TP53 mutasyonları, %19'unda 11q delesyonu ve

%57'sinde mutasyona uğramamış IgHV tespit edilmiştir. Birincil analiz sırasında medyan takip 28 aydır (aralık: 0 ila 36 ay).

Başlangıçta, medyan lenfosit sayımı her iki çalışma kolunda da 55 x 10 hücre/L düzeyindeydi. 1. kürün

15. gününde medyan sayım obinutuzumab + klorambusil kolunda 1,03 x 10 hücre/L'ye (aralık: 0,2 ila

43,4 x 10 hücre/L) ve venetoklaks + obinutuzumab kolunda 1,27 x 10 hücre/L'ye (aralık: 0,2 ila

83,7 x 10 hücre/L) düşmüştür.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) araştırmacılar tarafından, Uluslararası Kronik Lenfositik Lösemi Çalışma Grubu (IWCLL) tarafından güncellenen Ulusal Kanser Enstitüsü sponsorluğundaki Çalışma Grubu (NCI-WG) kılavuzları (2008) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Primer analiz zamanında (veri kesme tarihi 17 Ağustos 2018) araştırmacılar tarafından yapılan değerlendirmeye göre venetoklaks ve obinutuzumab kolundaki hastaların %14'üne (30/216) kıyasla, obinutuzumab ve klorambusil kolundaki hastaların %36'sında (77/216) hastalık progresyonu ya da ölüm gibi bir PFS olayı yaşanmıştır (tehlike oranı [HR]: 0,35 [%95 güven aralığı [GA]: 0,23, 0,53]; p<0,0001, gruplandırılmış log-rank testi). Her iki çalışma kolunda da medyan PFS'ye ulaşılmamıştır.

Progresyonsuz sağkalım ayrıca bir Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiştir ve araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS ile tutarlıdır.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen genel yanıt oranı (ORR) venetoklaks ve obinutuzumab ile obinutuzumab ve klorambusil kollarında sırasıyla %85 (%95 GA: 79,2, 89,2) ve %71 (%95 GA: 64,8, 77,2)'dir (p=0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel testi). Araştırmacı tarafından değerlendirilen tam remisyon ve tam olmayan kemik iliği iyileşmesi olan tam remisyon (CR + CRi) oranı venetoklaks ve obinutuzumab ile obinutuzumab ve klorambusil kollarında sırasıyla %50 ve %23'dür (p<0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel testi).

Tedavi sonunda minimal rezidüel hastalık (MRD) alele özgü oligonükleotid polimeraz zincir reaksiyonu (ASO-PCR) testi kullanılarak değerlendirilmiştir. MRD negatifliği 10 lökosit başına birden az KLL hücresi olarak tanımlanmıştır. Periferik kandaki MRD negatiflik oranları venetoklaks ve obinutuzumab kolunda %76 (%95 GA: 69,2, 81,1) iken, obinutuzumab ve klorambusil kolunda %35 (%95 GA: 28,8, 42,0)'dır (p<0,0001). Protokole göre, kemik iliğindeki MRD, sadece yanıt görülen hastalarda (CR / CRi ve kısmi remisyon [PR]) değerlendirilmiştir. Kemik iliğinde MRD negatiflik

oranları venetoklaks ve obinutuzumab kolunda %57 (%95 GA: 50,1, 63,6) ve obinutuzumab ve

klorambusil kolunda %17 (%95 GA: 12,4, 22,8)'dir (p<0,0001).

65 aylık takip

Etkililik, 65 aylık bir medyan takipten sonra değerlendirilmiştir (veri kesme tarihi 8 Kasım 2021). CLL14 için 65 aylık takipte etkililik sonuçları Tablo 10'da sunulmaktadır. Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'nin Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 10: CLL14'te araştırmacı tarafından değerlendirilen etkililik sonuçları (65 aylık takip)

Sonlanım noktası	Venetoklaks + obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + klorambusil N = 216
Progresyonsuz sağkalım
Olay sayısı (%)	80 (37)	150 (69)
Medyan, ay (%95 GA)	NR (64,8, NE)	36,4 (34,1, 41)
Tehlike oranı, tabakalı (%95 GA)	0,35 (0,26, 0,46)
Genel sağkalım
Olay sayısı (%)	40 (19)	57 (26)
Tehlike oranı, gruplandırılmış (%95 GA)	0,72 (0,48, 1,09)
GA = güven aralığı; NE = değerlendirilmedi; NR = ulaşılamadı



Zaman (ay)

Progresyonsuz Sağkalım

Şekil 1: 65 aylık takip ile CLL14'te araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Venetoklaks + obinutuzumaba kıyasla obinutuzumab + klorambusil tedavisinin PFS açısından faydası delesyon 17p ve / veya TP53 mutasyonu ve / veya mutasyona uğramamış IgHV olan yüksek riskli hastalar da dahil olmak üzere değerlendirilen tüm hasta alt gruplarında gözlenmiştir.

Daha önce en az bir kez tedavi almış KLL hastalarının tedavisi için rituksimab ile kombine venetoklaks – çalışma GO28667 (MURANO)

Daha önce tedavi almış KLL hastalarında, rituksimab ile kombine bendamustine karşı rituksimab ile kombine venetoklaksın güvenlilik ve etkililiği bir randomize (1:1), çok merkezli, açık etiketli faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Venetoklaks+rituksimab kolundaki hastalar, hastalık progresyonu ve kabul edilemez düzeyde toksisite olmaksızın, 5 haftalık doz-titrasyon takvimini tamamlamış ve rituksimabın 1. kürünün 1.gününden itibaren 24 ay boyunca 400 mg venetoklaks almıştır. Rituksimab, 5 haftalık doz titrasyon takviminin ardından 1. kür için 375 mg/m ile başlatılmış, 2-6 arası kürler için ise 500 mg/m olarak kullanılmıştır. Her bir kür 28 gündür. Bendamustin + rituksimab koluna randomize edilen hastalar 6 kür boyunca 1. ve 2.günlerde 70 mg/m bendamustin ve yukarıda yer alan doz ve takvimde rituksimab almıştır.

Medyan yaş 65 olup (aralık: 22 ila 85 yaş), bunların %74'ü erkek ve %97'si beyaz ırktandır. Tanıdan itibaren geçen medyan süre 6,7 yıldır (aralık: 0,3 ila 29,5 yıl). Önceki anti-KLL tedavilerinin medyan sayısı 1 olup (aralık: 1 ila 5 tedavi), alkilleyici ajanları (%94), anti-CD20 antikorlarını (%77), B-hücre reseptör yolağı inhibitörlerini (%2) ve pürin analoglarını (%81, %55'i fludarabin + siklofosfamid + rituksimab (FCR)) içermektedir. Başlangıçta hastaların %47'sinde ≥5 cm'lik bir veya birden fazla lenf nodu bulunmaktadır ve %68'inde ALC≥25 x 10/L'dir. Hastalardan %27'sinde 17p delesyonu,

%26'sında TP53 mutasyonu, %37'sinde 11q delesyonu bulunmakta, %68'i mutasyona uğramamış

IgHV geni taşımaktadır. Analiz sırasındaki medyan takip süresi 23,8 aydır (aralık: 0,0 ila 37,4 aydır).

Progresyonsuz sağkalım, araştırmacılar tarafından, IWCLL tarafından güncellenen NCI-WG kılavuzları (2008) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Primer analiz zamanında (veri kesme tarihi 8 Mayıs 2017), bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %58'ine (114/195) kıyasla, venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %16'sı (32/194) bir PFS olayı yaşamıştır (tehlike oranı: 0,17 [%95 GA: 0,11, 0,25]; p<0,0001, gruplandırılmış log-rank testi). PFS olayları venetoklaks + rituksimab kolunda 21 hastalık ilerlemesi ve 11 ölüm olayından, bendamustin + rituksimab kolunda 98 hastalık ilerlemesi ve 16 ölüm olayından meydana gelmiştir. Medyan PFS'ye venetoklaks + rituksimab kolunda ulaşılmazken bendamustin + rituksimab kolunda 17 ay (%95 GA: 15,5, 21,6) olarak izlenmiştir.

12 ve 24 aylık PFS tahminleri venetoklaks + rituksimab kolunda sırasıyla %93 (%95 GA: 89,1, 96,4)

ve %85 (%95 GA: 79,1, 90,6) bendamustin + rituksimab kolunda sırasıyla %73 (%95 GA: 65,9, 79,1)

ve %36 (%95 GA: 28,5, 44) olarak hesaplanmıştır.

Primer analize yönelik etkililik sonuçları da IRC tarafından değerlendirilmiş ve venetoklaks + rituksimab alan hastalar için ilerleme veya ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı %81'lik bir azalmaya işaret etmiştir (tehlike oranı: 0,19 [%95 GA: 0,13, 0,28]; p<0,0001).

Venetoklaks + rituksimab alan hastalara yönelik araştırmacı değerlendirmeli genel yanıt oranı (ORR)

%93 olarak hesaplanırken (%95 GA: 88,8, 96,4), %27'lik bir tam remisyon (CR) + tamamlanmamış kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon (Cri) oranı, %3'lük bir nodüler kısmi remisyon (nPR) oranı ve

%63'lük bir kısmi remisyon (PR) oranı hesaplanmıştır. Bendamustin + rituksimab alan hastalar için ORR, %68 olarak hesaplanırken (%95 GA: 60,6, 74,2), %8'lik bir CR + CRi oranı, %6'lık bir nPR oranı ve %53'lük bir PR oranı hesaplanmıştır. Yaklaşık 23,8 aylık medyan izlemeyle birlikte medyan cevap süresi (DOR)'ye ulaşılmamıştır. Venetoklaks + rituksimab alan hastalara yönelik IRC değerlendirmeli ORR %92 olarak hesaplanırken (%95 GA: 87,6, 95,6), %8'lik bir CR + CRi oranı,

%2'lik bir nPR oranı ve %82'lik bir PR oranı hesaplanmıştır. Bendamustin + rituksimab alan hastalar için IRC değerlendirmeli ORR, %72 olarak hesaplanırken [%95 GA: 65,5, 78,5], %4'lük bir CR + CRi

oranı, %1'lik bir nPR oranı ve %68'lik bir PR oranı hesaplanmıştır. IRC ve araştırmacı değerlendirmeli CR oranları arasındaki farklılık, CT taramalarındaki residual adenopati yorumlamasından kaynaklanmıştır. Venetoklaks + rituksimab kolundaki 18 hasta ve bendamustin + rituksimab kolundaki 3 hastada <2 cm negatif kemik iliği ve lenf düğümleri görülmüştür.

Kombinasyon tedavisi sonundaki MRD, ASO-PCR ve/veya akım sitometrisi kullanılarak değerlendirilmiştir. MRD negatifliği 10 lökosit başına birden az KLL hücresi olarak tanımlanmıştır. Periferik kandaki MRD negatiflik oranları venetoklaks + rituksimab kolunda %62 (%95 GA: 55,2, 69,2), bendamustin + rituksimab kolunda %13 (%95 GA: 8,9, 18,9) olarak hesaplanmıştır. Periferik kanda MRD miktar tayini sonuçları mevcut bulunanlardan venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %72'si (121/167) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %20'sinin (26/128) MRD negatif olduğu bulunmuştur. Kemik iliğindeki MRD negatiflik oranları venetoklaks + rituksimab kolunda %16 (%95 GA: 10,7, 21,3), bendamustin + rituksimab kolunda %1 (%95 GA: 0,1, 3,7) olarak hesaplanmıştır. Kemik iliğinde MRD miktar tayini sonuçları mevcut bulunanlardan venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %77'si (30/39) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların

%7'sinin (2/30) MRD negatif olduğu bulunmuştur.

Medyan OS'ye hiçbir tedavi kolunda ulaşılmamıştır. Venetoklaks + rituksimab alan hastaların %8'i (15/194) ve bendamustin + rituksimab alan hastaların %14'ünde (27/195) ölüm gözlenmiştir (tehlike oranı: 0,48 [%95 GA: 0,25, 0,90]).

Veri kesme tarihi itibarıyla venetoklaks + rituksimab kolundaki hastaların %12'si (23/194) ve bendamustin + rituksimab kolundaki hastaların %43'ü (83/195) yeni bir anti-lösemi tedavisine başlamış ya da ölmüştür (gruplandırılmış tehlike oranı: 0,19; [95% GA: 0,12, 0,31]). Yeni anti-lösemi tedavisine veya ölüme kadarki medyan süreye venetoklaks + rituksimab kolunda ulaşılmamış, bu süre bendamustin + rituksimab kolunda 26,4 ay olarak hesaplanmıştır.

59 aylık takip

59 medyan takibin ardından etkililik değerlendirildi (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesimi). MURANO 59 aylık takibinin etkililik sonuçları Tablo 11'de sunulmaktadır.

Tablo 11: MURANO'da araştırmacı tarafından değerlendirilen etkililik sonuçları (59 aylık takip)

Sonlanım noktası	Venetoklaks + rituksimab N = 194	Bendamustin + rituksimab N = 195
Progresyonsuz sağkalım
Olay sayısı (%)	101 (52)	167 (86)
Medyan, ay (%95 GA)	54 (48,4, 57)	17 (15,5, 21,7)
Risk oranı, katmanlandırılmış (%95 GA)	0,19 (0,15, 0,26)
Genel sağkalım
Olay sayısı (%)	32 (16)	64 (33)
Risk oranı (%95 GA)	0,40 (0,26, 0,62)
60 aylık tahmin (%95 GA)	82 (76,4, 87,8)	62 (54,8, 69,6)
Bir sonraki anti lösemi tedavisine kadar geçen süre
Olay sayısı (%)	89 (46)	149 (76)
Medyan, ay (%95 GA)	58 (55,1, NE)	24 (20,7, 29,5)
Risk oranı, katmanlandırılmış (%95 GA)	0,26 (0,20, 0,35)
MRD negatifliği
Çalışmanın sonunda periferik kan, n (%)	83 (64)	NA
Tedavi sonundan itibaren 3 yıllık tahmini PFS, % (%95 GA)	61 (47,3, 75,2)	NA
Tedavi sonundan itibaren 3 yıllık tahmini GS, % (%95 GA)	95 (90, 100)	NA

GA = güven aralığı; MRD = minimal kalıntı hastalık; NE = hesaplanabilir değildir; GS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; NA = mevcut değil.

Toplamda, venetoklaks + rituksimab kolundaki 130 hasta, 2 yıllık venetoklaks tedavisini progresyonsuz tamamlamıştır. Bu hastalar için tedavi sonrası 3 yıllık tahmini PFS %51'dir (%95 GA: 40,2, 61,9).

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'ye ilişkin Kaplan-Meier eğrisi Şekil 2'de gösterilmektedir.



Zaman (ay)

Progresyonsuz Sağkalım

Şekil 2: 59 aylık takip ile MURANO çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon) (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesim)

Genel sağkalım Kaplan-Meier eğrisi Şekil 3'te gösterilmektedir.



Zaman (ay)

Genel Sağkalım

Şekil 3: 59 aylık takip ile MURANO çalışmasında genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon) (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesimi)

Alt grup analizlerinin sonuçları

Bendamustin + rituksimaba kıyasla venetoklaks + rituksimabın gözlemlenen PFS faydası, 17p delesyonu/TP53 mutasyonu ve/veya mutasyona uğramamış IgHV'si olan yüksek riskli hastalar dahil olmak üzere, değerlendirilen bütün hasta alt gruplarında tutarlı bir şekilde gözlenmiştir (Şekil 4).

Şekil 4: 59 aylık takip ile MURANO çalışmasından alt gruplarda araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalıma ilişkin meta analiz grafiği (8 Mayıs 2020 tarihli veri kesim)



17p delesyon durumu merkezi laboratuvar test sonuçlarına dayanarak tespit edilmiştir. Katmanlandırılmamış risk oranı, logaritmik skalada X ekseninde gösterilmiştir.

NE = Hesaplanabilir değildir.

17p delesyonu veya TP53 mutasyonu bulunan KLL hastalarının tedavisi için venetoklaks monoterapisi – çalışma M13-982

Venetoklaksın etkililiği ve güvenliliği öncesinde tedavi almış 17p delesyonu bulunan 107 KLL hastasının katıldığı tek kollu, açık-etiketli, çok-merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (M13-982). Hastalar günde bir defa bir 20 mg'lık başlangıç dozu ile 50 mg, 100 mg, 200 mg ve nihayetinde 400 mg'lık artan dozlar ile 4 ila 5 hafta doz titrasyonu takvimini takip etmişlerdi. Hastalar, hastalık progresyonuna ya da kabul edilemeyen toksisite gözlenene kadar günde bir defa 400 mg venetoklaks almaya devam ettiler. Medyan yaş 67 (aralık: 37 ila 85 yaş); %65'i erkek ve %97'si beyaz ırk idi. Tanıdan itibaren medyan süre 6,8 yıl idi (aralık: 0,1 ila 32 yıl; N=106). Önceki anti-KLL tedavilerinin medyan sayısı 2 (aralık: 1 ila 10 tedavi) idi; %49,5'u öncesinde bir nükleozid analoğu ile, %38'i öncesinde rituksimab ile, %94'ü öncesinde alkilatör ile (%33'ü öncesinde bendamustin ile dahil olmak üzere) tedavi edilmişlerdi. Başlangıçta hastaların %53'ünde ≥5 cm olan bir veya daha fazla nod ve

%51'inde ALC ≥ 25x10/L bulunuyordu. Hastaların %37'si (34/91) fludarabin refraktör iken, %81'i (30/37) mutasyona uğramamış IgHV geni bulunduruyordu ve %72'si (60/83) TP53 mutasyonuna sahipti. Tedavide değerlendirme zamanında medyan süre 12 ay idi (aralık: 0 ile 22 ay).

NCI-WG kılavuzları (2008) ile güncellenen ORR, IRC tarafından değerlendirilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 12'de gösterilmektedir. 107 hasta için 30 Nisan 2015 veri kilit noktasında etkililik verisi sunulmuştur. İlaveten, bir güvenlilik uzatma kohort çalışmasına 51 hasta kaydedilmiştir. 158 hasta için daha sonra 10 Haziran 2016 veri kilit noktasında araştırmacı değerlendirmeli etkililik sonuçları sunulmuştur. Tedavideki 158 hasta için medyan zaman 17 aydı (aralık: 0 ile 34 ay).

Tablo 12: 17p delesyonu bulunan öncesinde tedavi edilen KLL hastalarında) etkililik sonuçları (çalışma M13-982)

Sonlanım noktası	IRC değerlendirmesi (N=107)	Araştırmacı değerlendirmesi (N=158)
Veri kesim tarihi	30 Nisan 2015	10 Haziran 2016
ORR, %	79	77
(%95 GA)	(70,5, 86,6)	(69,9, 83,5)
% CR + CRi	7	18
% nPR	3	6
% PR	69	53
DOR, ay, medyan (%95 GA)	NR	27,5 (26,5, NR)
% PFS (%95 GA)
12- aylık tahmin	72 (61,8, 79,8)	77 (69,1, 82,6)
24-aylık tahmin	NA	52 (43, 61)
PFS, ay, medyan (%95 GA)	NR	27,2 (21,9, NR)
TTR, ay, medyan (aralık)	0,8 (0,1-8,1)	1 (0,5-4,4)
GA= güven aralığı; CR=Tam remisyon; CRi= tamamlanmamış kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon; DOR=cevap süresi; IRC = Bağımsız İnceleme Komitesi; nPR=nodüler PR; NA= mevcut değil; NR= ulaşılmadı; ORR=toplam cevap oranı; PFS= progresyonsuz sağkalım; PR= kısmi remisyon; TTR= ilk cevaba kadar geçen süre

Minimal rezidüel hastalık (MRD), flow sitometri kullanılarak CR, CRi veya VENCLYXTO ile tedavisi limitli kalan PR gösteren 158 hastanın 93'ünde değerlendirilmiştir. MRD negativite 0,0001'in altındaki sonuçla tanımlanmıştır (örnekteki 10 lökosit başına < 1 KLL hücresi). Hastaların yüzde yirmi yedisi (42/158) periferik kanda MRD negatif iken 16 hastanın kemik iliğinde MRD negatif idi.

Bir B hücresi reseptör inhibitörünün başarısız olduğu KLL hastalarının tedavisi için venetoklaks monoterapisi – çalışma M14-032

Venetoklaksın ibrutinib veya idelalisib ile daha önce tedavi uygulanmış ve başarısız olunmuş KLL hastalarındaki etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, çok merkezli, randomize olmayan bir faz 2 çalışmada (M14-032) değerlendirilmiştir. Hastalara önerilen bir doz titrasyonu programıyla venetoklaks uygulanmıştır. Hastalar hastalıkta ilerleme veya kabul edilemez toksisite gözlenene kadar günde bir kez 400 mg venetoklaks almaya devam etmiştir.



Veri kesim tarihi itibarıyla (26 Temmuz 2017) 127 hasta kaydedilmiş ve venetoklaks tedavisi görmüştü. Bu hastaların 91'i daha önce ibrutinib tedavisi görmüştür (Kol A), 36'sı ise daha önce idelalisib tedavisi almıştır (Kol B). Hastaların medyan yaşı 66 idi (aralık: 28–85 yaş), %70'i erkekti ve

%92'si beyazdı. Tanıdan itibaren geçen medyan süre 8,3 yıldı (aralık: 0,3 – 18,5 yıl; N=96). Kromozomal aberasyonlar 11q delesyonu (%34, 43/127), 17p delesyonu (%40, 50/126), TP53 mutasyonu (%38, 26/68) ve mutasyona uğramamış IgHV (%78, 72/92) şeklindeydi. Başlangıç noktasında hastaların % 41'i bir veya daha fazla ≥5 cm'lik noda sahipti %31'i ise ALC ≥25 x 10/L sergilemekteydi. Daha önce uygulanan onkoloji tedavilerinin medyan sayısı ibrutinible tedavi uygulanan hastalarda 4 (aralık: 1 ila 15), idelalisible tedavi uygulanan hastalarda ise 3'tü (aralık: 1 ila 11). Toplamda hastaların %65'i daha önce nükleosit analogu, %86'sı rituksimab, %39'u diğer monoklonal antikorlar, %72'si ise alkilleyici ajan (bendamustin alan %41 dahil) almıştır. Değerlendirme sırasında venetoklaks ile medyan tedavi süresi 14,3 aydır (aralık: 0,1 ile 31,4).

Primer etkililik sonlanım noktası IWCLL güncellenmiş NCI-WG kılavuzuna göre ORR'ydi. Yanıt değerlendirmeleri 8'inci haftada, 24'üncü haftada ve sonrasında her 12 haftada bir gerçekleştirilmiştir.

Tablo 13: Bir B hücresi reseptör inhibitörünün başarısız olduğu hastalarda araştırmacı tarafından değerlendirilen etkililik sonuçları (çalışma M14-032)

Sonlanım noktası	Kol A (ibrutinib tedavisi başarısız) (N=91)	Kol B (idelalisib tedavisi başarısız) (N=36)	Toplam (N=127)
ORR, % (%95 GA)	65 (54,1, 74,6)	67 (49, 81,4)	65 (56,4, 73,6)
CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (%95 GA) 12 aylık tahmin 24 aylık tahmin	75 (64,7, 83,2) 51 (36,3, 63,9)	80 (63,1, 90,1) 61 (39,6, 77,4)	77 (68,1, 83,4) 54 (41,8, 64,6)
PFS ay, medyan (% 95 GA)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
OS % (%95 GA) 12 aylık tahmin	91 (82,8, 95,4)	94,2 (78,6, 98,5)	92 (85,6 95,6)
TTR, ay, medyan (aralık)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
17 p delesyonu ve/veya TP53 mutasyonu durumu ORR, (%95 GA)
Var	(n=28) 61 (45,4, 74,9)	(n=7) 58 (27,7, 84,8)	(n=35) 60 (46,6, 73)
Yok	(n=31) 69 (53,4, 81,8)	(n=17) 71 (48,9, 87,4)	(n=48) 70 (57,3, 80,1)
GA = güven aralığı; CR = tam remisyon; CRi = tam olmayan kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon, nPR = nodüler PR; NR= ulaşılmadı, ORR= genel yanıt oranı, OS= ortalama sağkalım, PFS=progresyonsuz sağkalım, PR = kısmi remisyon, TTR= ilk cevaba kadar geçen süre.

Etkililik verileri bir IRC tarafından ilave şekilde incelenmiştir ve %70'lik bir birleşik ORR ortaya konmuştur (Kol A: %70; Kol B: %69). Bir hasta (ibrutinib başarısızlığı) CRi'ye ulaşmıştır. 17 p delesyonu ve/veya TP53 mutasyonu olan hastalarda ORR A Kol'unda %72 (33/46) (%95 GA: 56,5, 84,0), B Kol'unda %67 (8/12) (%95 GA: 34,9, 90,1) idi. 17p delesyonu ve/veya TP53 mutasyonu olmayan hastalarda ORR A Kol'unda %69 (31/45) (%95 GA:53,4, 81,8), B Kol'unda %71 (17/24) (%95 GA: 48,9, 87,4) idi.

Medyan takip ile yaklaşık olarak, A Kolu için 14,3 ayda ve B Kolu için 14,7 ayda medyan OS ve DOR'ye erişilemedi.

Hastaların yüzde yirmi beşinde (32/127) periferik kanda MRD negatiflik tespit edildi ve içlerinden 8 hasta aynı zamanda kemik iliğinde MRD negatif idi.

Akut miyeloid lösemi

Venetoklaks, ≥ 75 yaşında olan hastalarda veya aşağıdaki kriterlerden en az birine dayalı olarak yoğun indüksiyon kemoterapisi kullanımını engelleyen komorbiditeleri olan yetişkin hastalarda çalışılmıştır: başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2-3, şiddetli kardiyak veya pulmoner komorbidite, orta derecede karaciğer yetmezliği, kreatinin klerensi (CrCl) < 45 mL/dk veya diğer komorbiditeler.

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için azasitidin ile kombine venetoklaks - M15-656 çalışması

(VIALE-A)

VIALE-A, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış AML hastalarında azasitidin ile kombine venetoklaksın etkililiği ve güvenliliğinin incelendiği bir randomize (2:1), çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasıdır.

VIALE-A çalışmasındaki hastalar, ilk 28 günlük siklus sırasında 3 günlük bir titrasyon programını tamamlayarak günde bir kez 400 mg dozuna ulaşıp (bkz. Bölüm 4.2) sonraki, sikluslarda günde bir kez oral 400 mg venetoklaks tedavisi almıştır. 75 mg/m'de azasitidin, 1. siklusun 1. gününden başlayarak her 28 günlük döngünün 1-7. günlerinde intravenöz veya subkütan olarak uygulanmıştır. Plasebo oral olarak günde bir kez 1. kürün 1. gününden başlayarak her 28 günlük kürün 1-28. günlerinde ve 1-7. günlerinde 75 mg/m'de azasitidin ile uygulanmıştır. Titrasyon sırasında, hastalara TLS profilaksisi verilmiştir ve izlem için hastaneye yatırılmıştır. 1. siklus sonrası yapılan kemik iliği değerlendirmesinde remisyon elde edilip (blast oranının %5'in altında olduğu durum) eşlik eden derece 4 sitopeni olduğunda, venetoklaks veya plaseboya 14 gün boyunca veya ANC ≥500/mikroL ve platelet sayımı

>50x10/mikroL olana kadar ara verilmiştir. 1. siklusun sonunda dirençli hastalığı olan hastalar için, siklus 2 veya 3'ten sonra ve klinik olarak belirtildiği gibi bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmıştır. Ara verildikten sonra azasitidin venetoklaks veya plaseboyla aynı gün tekrar başlatılmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Hematolojik toksisite yönetimi için klinik çalışmada azasitidin dozu azaltılmıştır (bkz. Azasitidin Kısa Ürün Bilgisi). Hastalar hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite olana kadar tedavi sikluslarına devam etmiştir.

286'sı venetoklaks ve azasitidin koluna, 145'i plasebo ve azasitidin koluna olacak şekilde toplam 431 hasta randomize edilmiştir. Başlangıçtaki demografik ve hastalık karakteristikleri venetoklaks ve azasitidin ile plasebo ve azasitidin kolları arasında benzerdir. Genel olarak, medyan yaş 76'dır (aralık: 49 ila 91), %76'sı beyazdır, %60'ı erkektir ve başlangıçtaki ECOG performans durumu hastaların

%55'inde 0 veya 1, %40'ında 2, %5'inde 3'tür. Hastaların %75'inde de novo AML, %25'inde sekonder AML vardır. Başlangıçta, hastaların %29'undaki kemik iliği blast sayımı <%30, %22'sindeki kemik iliği blast sayımı ≥%30 - <%50 ve %49'unda ≥%50'dir. Hastaların sırasıyla %63'ü ve %37'sinde orta dereceli veya zayıf sitogenetik riskler vardır. %21'inde TP53 mutasyonu (52/249), %24'ünde IDH1 ve/veya IDH2 mutasyonu (89/372), %9'unda IDH1 (34/372), %16'sında IDH2 (58/372), %16'sında FLT3 (51/314) ve %18'inde NPM1 (44/249) mutasyonları belirlenmiştir.

Çalışmadaki primer etkililik sonlanım noktaları, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar ölçülen genel sağkalım (OS) ve birleşik CR oranıdır (tam remisyon ve tamamlanmamış kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon [CR+CRi]). Analiz tarihindeki genel medyan takip 20,5 aydır (aralık:

<0,1 ila 30,7 ay).

Venetoklaks ve azasitidin, plasebo ve azasitidin ile karşılaştırıldığında, ölüm riskinde %34 düşüş göstermiştir (p <0,001). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

Tablo 14: Etkililik Sonuçları VIALE-A

Sonlanım noktası	Venetoklaks ve azasitidin	Plasebo ve azasitidin
Genel sağkalım	(N=286)	(N=145)
Olay sayısı n (%)	161 (56)	109 (75)
Medyan sağkalım, ay (%95 GA)	14,7 (11,9, 18,7)	9,6 (7,4, 12,7)
Risk oranı (%95 GA)	0,66 (0,52, 0,85)
p-değeri	<0,001
CR+CRi oranı	(N=147)	(N=79)
n (%)	96 (65)	20 (25)
%95 GA p-değeri	(57, 73)	(16, 36)
	<0,001
GA = güven aralığı; CR = tam remisyon, >1,000/mikrolitre mutlak nötrofil sayımı, >100,000/mikrolitre platelet, alyuvar transfüzyonu bağımsızlığı ve kemik iliğinde <%5 blast; dolaşımda blast veya Auer çubuklu blast olmaması; ekstramedüller hastalık olmaması; CRi = tamamlanmamış kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon olarak tanımlanmıştır.



Tehlikedeki sayı

Süre (ay)

Olay sayısı olasılığı

Şekil 5: VIALE-A'da genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi

Önemli sekonder etkililik sonlanım noktaları aşağıda Tablo 15'te sunulmaktadır.

Tablo 15: VIALE-A'daki ek etkililik sonlanım noktaları

Sonlanım noktası	Venetoklaks ve azasitidin N=286	Plasebo ve azasitidin N=145
CR oranı
n (%)	105 (37)	26 (18)
%95 GA	(31, 43)	(12, 25)
p değeri
	<0,001
Medyan DOR, ay %95 GA
	17,5 (15,3, -)	13,3 (8,5, 17,6)
CR+CRi oranı
n (%)	190 (66)	41(28)
%95 GA	(61, 72)	(21, 36)
Medyan DOR, ay	17,5	13,4
%95 GA	(13,6, -)	(5,8, 15,5)
CR+CRi oranı, 2. siklusun
başlamasına kadar, n (%)	124 (43)	11 (8)
%95 GA	(38, 49)	(4, 13)
p değeri	<0,001
Transfüzyon bağımsızlık oranı,
trombositler
n (%)	196 (69)	72 (50)
%95 GA	(63, 74)	(41, 58)
p değeri	<0,001
Transfüzyon bağımsızlık oranı,
alyuvar
n (%)	171 (60)	51 (35)
%95 GA	(54, 66)	(27, 44)
p değeri	<0,001
CR+CRi MRD yanıt oranı (% ) (95% CI) p değeri	67 (23)	11 (8)
	(19, 29)	(4, 13)
	<0,001
Olaysız sağkalım
Olayların sayısı, n (%)	191 (67)	122 (84)
Medyan EFS, ay (%95 GA)	9,8	7
	(8,4, 11,8)	(5,6, 9,5)
Risk oranı (%95 GA) p değeri
	0,63 (0,50, 0,80) <0,001
GA = güven aralığı; CR = tam remisyon; CRi = tamamlanmamış kan sayımı iyileşmesi ile tam remisyon; DOR = yanıt süresi; EFS = olaysız sağkalım; MRD = minimal/ölçülebilir rezidüel hastalık; n = yanıt sayısı veya olay sayısı; - = ulaşılamadı. CR (tam remisyon) mutlak nötrofil sayımı >1.000/mikrolitre, trombosit >100.000/mikrolitre, kırmızı kan hücresi transfüzyon bağımsızlığı ve <%5 blast bulunan kemik iliği olarak tanımlanmıştır. Dolaşımdaki blast ve Auer çubukları ile blast yokluğu; ekstramedüller hastalık yokluğu. Transfüzyon bağımsızlığı, çalışma ilacının ilk dozundan sonra ve çalışma ilacının son gününde veya öncesinde + 30 günde, relapstan önce, hastalık progresyonundan önce veya tedavi sonrası tedaviye başlamadan önce (hangisi daha önceyse) transfüzsyon gerçekleştirilmeyen ardışık en az 56 günlük (≥56 gün) süre olarak tanımlanmıştır.



FLT3 mutasyonu olan hastalarda sırasıyla venetoklaks + azasitidin ve plasebo + azasitidin kolları (p=0,021) CR+CRi oranları %72 (21/29; [%95 GA: 53, 87]) ve %36 (8/22; [%95 GA: 17, 59]) idi.

IDH1/IDH2 mutasyonlu hastalarda sırasıyla venetoklaks + azasitidin ve plasebo + azasitidin kolları (p<0,001) CR+CRi oranları %75 (46/61; [%95 GA: 63,86]) ve %11 (3/28; [%95 GA: 2, 28]) idi.

Başlangıç noktasında alyuvar transfüzyonuna bağımlı olan venetoklaks ve azasitidinle tedavi edilen hastaların %49'u (71/144) transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir. Başlangıç noktasında platelet transfüzyonuna bağımlı olan venetoklaks ve azasitidinle tedavi edilen hastaların %50'si (34/68) transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir.

Venetoklaks ve azasitidin tedavisinde ilk CR veya CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,3 aydır (aralık: 0,6 ila 9,9 ay). En iyi CR veya CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 2,3 aydır (aralık: 0,6 ila 24,5 ay).

Şekil 6: VIALE-A'da alt gruba göre genel sağkalım için meta analiz diyagramı



- = Ulaşılmadı.

IDH1/2 mutasyon alt grubunda önceden belirlenmiş ikincil son nokta OS için, p<0,0001 (katmanlanmamış log-sıra testi).

Sınıflandırılmamış tehlike oranı (HR), logaritmik ölçekle X ekseninde görüntülenmektedir.

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için azasitidin veya desitabin ile kombine venetoklaks - M14- 358 çalışması

M14-358 çalışması, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış AML hastalarında azasitidin (n=84) veya desitabinle (n=31) kombine venetoklaks ile gerçekleştirilen, randomize olmayan bir faz 1/2 çalışmasıdır. Hastalara günlük titrasyon yoluyla venetoklaks verilerek sonunda günde bir kez 400 mg dozuna ulaşılmıştır. M14-358 çalışmasındaki azasitidin uygulaması, VIALE-A randomize çalışmasındaki uygulamaya benzerdir. Desitabin, 1. siklusun 1. gününden başlayarak 28 günlük siklusun 1-5 günleri arasında intravenöz yoldan 20 mg/m uygulanmıştır.

Venetoklaks ve desitabin için medyan takip süresi 40,4 aydır (aralık: 0,7 ila 42,7 ay).

Venetoklaks ve desitabin ile tedavi edilen hastaların medyan yaşı 72'dir (aralık: 65-86). Hastaların

%87'si beyaz, %48'i erkektir ve %87'sinin ECOG skoru 0 veya 1'dir. CR+CRi oranı desitabin ile

kombinasyon için %74'tür (%95 GA: 55, 88).

Yeni tanı almış AML hastalarının tedavisi için düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks - M16-043 çalışması (VIALE-C)

VIALE-C, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni tanı almış AML hastalarında düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaksa karşı düşük doz sitarabin ile kombine plasebonun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği, randomize (2:1), çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasıdır.

VIALE-C çalışmasındaki hastalar, tedavinin ilk siklusu sırasında 4 günlük bir titrasyon programını tamamlayarak, ilk 28 günlük tedavi siklusunda günde bir kez 600 mg dozuna ulaşıp (bkz. Bölüm 4.2), takip eden sikluslarda da oral olarak günlük 600 mg venetoklaks almışlardır. 1. siklusun 1. gününden başlayarak her bir 28 günlük siklusun 1-10 günleri arasında subkütan yoldan düşük doz sitarabin 20 mg/m uygulanmıştır. 1-28 günler arasında günde bir kez oral plasebo ile 1-10 günleri arasında subkütan yoldan düşük doz sitarabin 20 mg/m uygulanmıştır. Titrasyon sırasında, hastalar TLS profilaksisi almış ve takip için hastaneye yatırılmıştır. 1. siklus sonrası yapılan kemik iliği değerlendirmesinde remisyon elde edilip (blast oranının %5'in altında olduğu durum) eşlik eden derece 4 sitopeni olduğunda, venetoklaks veya plaseboya 14 gün boyunca veya ANC ≥500/mikroL ve platelet sayımı

>25x10/mikroL olana kadar ara verilmiştir. 1. siklus'un sonunda dirençli hastalığı olan hastalar için, siklus 2 veya 3'ten sonra ve klinik olarak belirtildiği gibi bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmıştır. Düşük doz sitarabin tedavisine ara verildikten sonra venetoklaks veya plasebo ile aynı gün yeniden başlanmıştır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite olana kadar tedavi sikluslarına devam etmiştir. Klinik çalışmada düşük sitarabin için doz azaltma uygulanmamıştır.

143'ü düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks koluna, 68'i düşük doz sitarabin ile kombine plasebo koluna olmak üzere toplam 211 hasta randomize edilmiştir. Başlangıçtaki demografik ve hastalık karakteristikleri venetoklaks + düşük doz sitarabin + plasebo ve düşük doz sitarabin kolları arasında benzerdir. Medyan yaş 76'dır (aralık: 36 ila 93), %55'i erkektir, 71'i beyazdır ve başlangıçtaki ECOG performans durumu hastaların %51'inde 0 veya 1, %42'sinde 2, %7'sinde 3'tür. Hastaların %62'sinde de novo AML, %38'inde sekonder AML vardır. Başlangıçta, hastaların %27'sindeki kemik iliği blast sayımı ≥%30 - <%50, ve %44'ünde ≥%50'dir. Hastaların sırasıyla %63'ü ve %32'sinde orta dereceli veya zayıf sitogenetik riskler vardır. Numune alınan 164 hastanın %19'unda TP53 mutasyonu (31),

%20'sinde IDH1 veya IDH2 (33), %18'inde FLT3 (29) ve %15'inde NPM1 (25) mutasyonları belirlenmiştir.

OS'ye ilişkin primer analiz tarihinde, hastaların medyan takip süresi 12 aydır (aralık: 0,1 ila 17,6 ay). Venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolundaki medyan OS 7,2 aydır (%95 GA: 5,6, 10,1), plasebo ve düşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,8). Risk oranı 0,75'tir (%95 GA: 0,52, 1,07; p=0,114) ve venetoklaks ve düşük doz sitarabinle tedavi edilen hastalar için ölüm riskinde %25 düşüş göstermektedir.



Tehlikedeki sayı

Süre (ay)

Olay sayısı olasılığı

Şekil 7: VIALE-C'de genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrileri (primer analiz)

OS'ye ilişkin ek analiz tarihinde, hastaların medyan takip süresi 17,5 aydır (aralık: 0,1 ila 23,5 ay). Venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolundaki medyan OS 8,4 aydır (%95 GA: 5,9, 10,1) ve plasebo ve düşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,1). Risk oranı 0,70'tir (%95 GA: 0,50, 0,99, nominal p=0,040) ve venetoklaks ve düşük doz sitarabinle tedavi edilen hastalar için ölüm riskinde %30 düşüş göstermektedir.



Tehlikedeki sayı

Süre (ay)

Olay sayısı olasılığı

Şekil 8: VIALE-C'de genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrileri (6 aylık ek takip analizi)

OS'ye ilişkin ek 24 aylık analizde, medyan OS venetoklaks ve düşük doz sitarabin kolunda

8,4 ay (%95 GA: 5,9, 10,3) ve plasebo ve düşük doz sitarabin kolunda 4,1 aydır (%95 GA: 3,1, 8,1). Risk oranı 0,71 (%95 GA: 0,52, 0,98, nominal p= 0.036) olup venetoklaks ve düşük doz sitarabin ile tedavi edilen hastalar için ölüm riskinde % 29 düşüş göstermektedir.



Tehlikedeki sayı

Süre (ay)

Olay sayısı olasılığı

Şekil 9: VIALE-C'de genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrileri (24 aylık takip analizi)

Primer analizde sekonder etkililik sonlanım noktalarına ilişkin etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 16'da sunulmaktadır.

Tablo 16: VIALE-C'deki primer analizde sekonder sonlanım noktalarının etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Venetoklaks ve düşük doz sitarabin N=143	Plasebo ve düşük doz sitarabin N=68
CR, n (%)	39 (27)	5 (7)
%95 GA	(20, 35)	(2, 16)
Medyan DOR, ay	11,1	8,3
%95 GA	(5,9, -)	(3,1, 8,3)
CR+ CRi, n (%)	68 (48)	9 (13)
%95 GA	(39, 56)	(6, 24)
Medyan DOR (ay)	10,8	6,2
%95 GA	(5,9, -)	(1,1,-)
Transfüzyon bağımsızlığı, n (%)
Trombosit	68 (48)	22 (32)
(%95 GA)	(39, 56)	(22, 45)
Alyuvar	58 (41)	12 (18)
(%95 GA)	(32, 49)	(10, 29)
Olaysız sağkalım
Olayların sayısı, n (%)	100 (70)	54 (79)
Medyan EFS, ay (%95 GA)	4,7 (3,7, 6,4)	2 (1,6, 3,1)
Risk oranı (%95 GA)	0,61 (0,44, 0,84)
GA = güven aralığı; CR = tam remisyon; CRi = tamamlanmamış kemik iliği iyileşmesi ile tam remisyon; DOR = yanıt süresi; n = yanıt sayısı veya olay sayısı; - = ulaşılamadı.

progresyonu nedeniyle ölüm tarihine kadar (ilk önce hangisi olursa) geçen süre olarak

tanımlanmıştır. Medyan DoR Kaplan-Meier tahminine göredir.

siklusun başlangıcına kadar CR+CRi oranı venetoklaks ve düşük doz sitarabin için %34 (%95 GA: 27, 43), plasebo ve düşük doz sitarabin için %3'tür (%95 GA: 0,4, 10). Venetoklaks ve düşük doz sitarabin tedavisinde ilk CR+CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,1 aydır (aralık: 0,8 ila 4,7 ay). En iyi CR+CRi yanıtına kadar geçen medyan süre 1,2 aydır (aralık: 0,8 ila 5,9 ay).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Çoklu oral uygulamanın ardından, dozdan sonraki 5 ila 8 saatte venetoklaksın maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Venetoklaks kararlı durum EAA'sı 150- 800 mg'lık doz aralığı arasında kademeli olarak artmıştır. Düşük yağlı yemek koşulları altında günde bir defa 400 mg dozda venetoklaks ortalama (±standart sapma) kararlı durum C2,1±1,1mcg/mL ve EAA32,8±16,9

mcg s/mL ve günde bir defa 600 mg dozda sırasıyla 2,7 ± 1,6 mcg/mL and 45,6 ± 30,6 mcg s/mL, idi.

Yiyeceklerin etkisi

Açlık koşullarına kıyasla düşük yağlı yiyeceklerin uygulaması venetoklaks maruziyetini yaklaşık 3,4 kat artırırken yüksek yağlı yiyeceklerin uygulaması venetoklaks maruziyetini yaklaşık 5,1 ila 5,3 kat artırır. Venetoklaksın yiyeceklerle birlikte uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Venetoklaks plazmada <0,01 bağlı olmayan fraksiyon ile insan plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır ve 1-30 mikromolar (0,87-26 mcg/mL) aralığında bulunur. Ortalama kan/plazma konsantrasyon oranı 0,57'dir. Venetoklaksın hastalarda dağılımın görünür hacmi (Vd/F) için popülasyonu tahmini 256-321 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

In vitro çalışmalar venetoklaksın çoğunlukla sitokrom P450 CYP3A4 tarafından metabolize edildiğini göstermiştir. M27, In vitro plazmada tanımlanan BCL-2'ye karşı venetoklakstan en az 58 kat daha düşük inhibe edici etkililiği olan majör bir metabolittir.

In vitro etkileşim çalışmaları

CYP ve UGT substratları ile eşzamanlı uygulama

In vitro çalışmalar venetoklaksın klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4'ün bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığına işaret etmiştir. Venetoklaks in vitro zayıf bir CYP2C8, CYP2C9 ve UGT1A1 inhibitörüdür fakat klinik açıdan anlamlı inhibisyona neden olması beklenmemektedir. Venetoklaks bir UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ve UGT2B7 inhibitörü değildir.

Taşıyıcı substratları/inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama

Venetoklaks in vitro bir P-gp ve BCRP substratı ve yanı sıra bir P-gp ve BCRP inhibitörüdür ve zayıf bir OATP1B1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5). Venetoklaksın klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2K'yi inhibe etmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Venetoklaksın terminal faz eliminasyon yarı-ömrü için popülasyon tahmini yaklaşık olarak 26 saattir. Venetoklaks 1,30-1,44 birikim oranı ile minimal birikim gösterir. Sağlıklı hastalarda tek bir oral 200 mg radyoaktif işaretli [C] venetoklaks dozu uygulamasından sonra dokuz gün içinde dozun > %99,9'u feçesle ve dozun < % 0,1'i 9 gün içerisinde idrarla atılmıştır. Değişmeden feçesle atılan venetoklaks, uygulanan radyoaktif işaretli dozun %20,8'ini oluşturmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Venetoklaksın farmakokinetiği zamanla değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrCl≥60 ve <90 mL/dk) olan 321 hasta, orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl≥30 ve <60 mL/dk) olan 219 hasta, şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl≥15 ve <30 mL/dak) olan 5 hasta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip 224 hastayı (CrCl≥90 mL/dk) içeren bir popülasyonun farmakokinetik analizlerine göre hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki venetoklaks maruziyeti normal böbrek fonksiyonuna sahip olan hastalarınki ile aynıdır. CrCl<15 mL/dk olan hastalar ya da diyaliz hastalarında venetoklaksın farmakokinetiği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği bulunan 74 hasta orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan 7 hasta ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 442 hastayı içeren bir popülasyonun farmakokinetik analizlerine göre hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki venetoklaks maruziyeti normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan hastalardaki ile aynıdır. Hafif derecede karaciğer yetmezliği, normal total bilirubin ve aspartat transaminaz (AST) > üst normal sınır veya total bilirubin

> 1 ila 1,5 kat ULN (normal üst sınır), orta derecede karaciğer yetmezliği total bilirubin >1,5 ila 3 kat ULN ve şiddetli karaciğer yetmezliği total bilirubin >3 ULN olarak tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliğine ilişkin özel bir çalışmada, 50 mg'lık tek bir venetoklaks dozunun alınmasını takiben, hafif (Child-Pugh A; n=6) veya orta dereceli (Child-Pugh B; n=6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda venetoklaks Cve EAA değerleri, karaciğer işlevi normal olan hastalardaki değerler ile

benzer bulunmuştur. Şiddetli (Child-Pugh C; n=5) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, ortalama venetoklaks Cdeğeri karaciğer işlevi normal olan hastalardaki ile benzerdir, ancak venetoklaks EAA değeri, karaciğer işlevi normal olan hastalarda elde edilen venetoklaks EAA değerinden ortalama 2,7 kat daha yüksektir (aralık: değişiklik yok – 5 kat daha yüksek) (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş, cinsiyet ve kilonun etkisi:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre yaş, cinsiyet ve kilonun venetoklaks klirensinin üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır. Asyalı sağlıklı hastalarda maruz kalma, Asyalı olmayan sağlıklı hastalara kıyasla % 67 daha yüksektir. Bu fark klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında venetoklaks ile gözlemlenen toksisiteler lenfositler ve kırmızı kan hücre kitlesinde doza bağlı azalmalardır. Her iki etki de, venetoklaks dozunun kesilmesinden sonra, tedaviden sonraki 18 haftada ortaya çıkan lenfositlerin geri kazanılmasıyla geri dönüşlü idi. B- ve T-hücrelerinin ikisi de etkilenmiş ancak en anlamlı düşüşler B-hücrelerinde gerçekleşmiştir.

Venetoklaks ayrıca doku bütünlüğünde dağılma veya organ fonksiyon bozukluğuna dair bir bulgu olmaksızın safra kesesi ve ekzokrin pankreas dahil olmak üzere çeşitli dokularda tek hücre nekrozuna neden olmuştur; bu bulguların önemi minimal ila hafif düzeyde idi.

Köpeklerde yaklaşık 3 ay süre ile günlük dozlama sonrasında, venetoklaks kıldaki melanin pigmentinin kaybına bağlı olarak saç tabakasında progresif beyaz diskolorasyona neden olmuştur.

Karsinojenisite/genotoksisite

Venetoklaks ve M27 majör insan metaboliti, 6 aylık transjenik (Tg.rasH2) farelerinde 400 mg/kg/güne kadar oral venetoklaks dozunda ve 250 mg/kg/gün tek M27 dozunda yapılan karsinojenisite çalışmasında karsinojenik değildir. 400 mg/gün dozundaki klinik EAA değerine göre maruziyet marjları (EAA) venetoklaks için yaklaşık 2 kat, M27 için 5,8 kattır.

Venetoklaks bakteriyel mutajenisite testinde, in vitro kromozomal aberasyon testinde ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus testinde genotoksik değildi. M27 metaboliti bakteriyel mutajenisite ve kromozomal aberasyon testlerinde genotoksisite için negatif idi.

Üreme toksisitesi

Erkek ve dişi farelerdeki fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarında fertilite üzerine hiçbir etki gözlenmemiştir. 400 mg dozda, köpeklerdeki genel toksisite çalışmalarında insan EAA maruziyetinin 0,5 ile 18 katı maruziyetlerde testis toksisitesi (germ hücre kaybı) gözlenmiştir. Bu bulguların geri dönüşlülüğü kanıtlanmamıştır.

400 mg dozda insan EAA maruziyetinin 1,1 katı maruziyetlerde, embriyo-fötal gelişim çalışmalarında, farelerde venetoklaks artmış post-implantasyon kaybı ve azalmış fötal vücut ağırlığı ile ilişkilidir. Majör insan metaboliti olan M27, 400 mg venetoklaks dozundaki insan M27 EAA maruziyetinin yaklaşık 9 katı maruziyet düzeylerinde, implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Venetoklaks, tavşanlarda maternal toksisiteye yol açmıştır ancak 400 mg dozda insan EAA maruziyetinin 0,1 katı maruziyette fetal toksisite meydana gelmemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.