4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VENCLYXTO ve obinutuzumab kombinasyonu, daha önce tedavi edilmemiş, yetişkin kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

VENCLYXTO ve rituksimab kombinasyonu, daha önce en az bir sıra tedavi almış yetişkin KLL/SLL hastalarının tedavisinde endikedir.

VENCLYXTO monoterapisi;

B-hücre reseptörü yolağı inhibitörü kullanmaya uygun olmayan veya B-hücre reseptörü yolağı inhibitörüne yanıt vermeyen 17p delesyonu ya da TP53 mutasyonu olan erişkin KLL/SLL hastalarının tedavisinde;

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VENCLYXTO ile tedavi, kansere karşı tıbbi ürünlerin kullanımında uzman bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. Venetoklaks ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) gelişebilir. TLS riskini önlemek ve azaltmak için risk değerlendirmesi, profilaktik önlemler, doz

titrasyon çizelgesi, laboratuvar izleme ve ilaç etkileşimleri dahil olmak üzere bu bölümde açıklanan

bilgiler izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik lenfositik lösemi (KLL) Doz-titrasyon takvimi

Başlangıç dozu 7 gün boyunca günde bir defa 20 mg venetoklakstır. Doz Tablo 1'de gösterildiği gibi günlük 400 mg'a ulaşana kadar 5 haftalık bir periyotta kademeli olarak artırılmalıdır.

Tablo 1: KLL hastalarında doz artış programı

Hafta	VENCLYXTO günlük dozu
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
5	400 mg

5 haftalık doz titrasyon takvimi aşamalı olarak tümör yükünün azaltılması ve tümör lizis sendromu (TLS) riskini düşürmek için tasarlanmıştır.

Venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu

Venetoklaks her biri 28 günden oluşan toplam 12 kür olarak obinutuzumab ile kombine 6 kür, ardından tek bir ajan olarak 6 kür venetoklaks şeklinde verilir.

Obinutuzumab 1. kürün 1. gününde 100 mg olarak uygulanır, ardından 1. gün veya 2. gün 900 mg

uygulanır. Toplam 6 kür olmak üzere, 1. kürün 8. ve 15. günlerinde ve sonraki her 28 günlük kürün 1. gününde 1000 mg uygulanır.

1. Kürün 22. gününde 5 haftalık venetoklaks doz titrasyon takvimi (bkz. Tablo 1) başlatılmalıdır ve 2.

kürün 28. gününe kadar devam edilmelidir.

Doz titrasyon takvimi tamamlandıktan sonra önerilen venetoklaks dozu, obinutuzumabın 3. kürünün

1. gününden 12. kürün son gününe kadar günde bir kez 400 mg'dır. Venetoklaks'ın rituksimab ile kombine kullanımında titrasyon sonrası doz

Rituksimab ile kombine kullanımda venetoklaksın önerilen dozu günde bir kez 400 mg'dir (kombinasyon tedavisinin ayrıntıları için Bölüm 5.1'e bakınız).

Rituksimab, hasta venetoklaks doz-titrasyon takvimini tamamladıktan ve 7 gün boyunca önerilen günlük 400 mg venetoklaks dozunu aldıktan sonra uygulanır.

Venetoklaks, rituksimabın 1. kürünün 1. gününden itibaren 24 ay boyunca alınır (bkz. Bölüm 5.1).

Venetoklaks monoterapisinin titrasyon sonrası dozu

VENCLYXTO'nun önerilen dozu günde bir kez 400 mg'dir. Tedavi, hastalık progresyonuna kadar ya da hastanın tedaviyi daha fazla tolere edemediği zamana kadar devam ettirilir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

Venetoklaks dozu kombinasyon ajanına bağlıdır.

Önerilen venetoklaks doz programı (doz titrasyonu dahil) Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: AML hastalarında doz artış programı

Gün	Venetoklaks günlük dozu
1. gün	100 mg
2. gün	200 mg
3. gün	400 mg
4. gün ve sonrası	400 mg hipometile edici bir ajanla kombine olarak verilirken	600 mg düşük doz sitarabin ile kombine olarak verilirken

1. siklusun 1. gününde bir hipometile edici ajan veya düşük doz sitarabin başlatılmalıdır.

Azasitidin, 1. siklusun 1. gününden başlayarak her 28 günlük siklusun 1-7 günleri arasında intravenöz

veya subkütan yoldan 75 mg/m dozunda uygulanmalıdır.

Desitabin, 1. siklusun 1. gününden başlayarak her 28 günlük siklusun 1-5 günleri arasında intravenöz

yoldan 20 mg/m dozunda uygulanmalıdır.

Sitarabin 1. siklusun 1. gününden başlayarak her 28 günlük siklusun 1-10 günleri arasında subkütan

yoldan 20 mg/m dozunda uygulanmalıdır.

Hematolojik toksisitelerin yönetilmesi ve kan sayımını iyileştirmek gerektiğinde, venetoklaks dozuna

ara verilebilir (bkz. Tablo 6).

Ek bilgi için azasitidin, desitabin veya düşük doz sitarabin reçete bilgisine bakınız.

Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gözlenene kadar hipometile edici bir ajan veya düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaksa devam edilmelidir.

Tümör lizis sendromunun (TLS) önlenmesi

Venetoklaks ile tedavi edilen hastalarda TLS gelişebilir. Hastalık endikasyonuna göre yönetimle ilgili spesifik ayrıntılar için aşağıdaki uygun bölüme bakılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi

VENCLYXTO tümörde hızlı bir küçülmeye neden olabilir ve böylece, tümör yükü ve diğer hasta özelliklerinden bağımsız olarak, tüm KLL hastalarında başlangıçtaki 5 haftalık doz-titrasyon fazında TLS için bir risk oluşabilir. Hızlı bir şekilde yönetim gerektiren TLS ile uyumlu elektrolitlerdeki değişiklikler VENCLYXTO'nun ilk dozunun uygulanmasından sonra en erken 6 ila 8 saat içerisinde

ve her doz artışından sonra ortaya çıkabilir. Hastaya özgü faktörleri TLS riski düzeyi açısından değerlendiriniz ve TLS riskini azaltmak için ilk venetoklaks dozundan önce hastalara hidrasyon ve hiperürisemiye yönelik profilaksi sağlayınız.

TLS riski komorbidite özellikle böbrek fonksiyonlarının azalması (kreatinin klirensi [CrCl] <80 mL/dk) ve tümör yükü dahil olmak üzere birden çok faktöre bağlı bir süreçtir. Splenomegali, genel TLS riskine katkıda bulunabilir. Risk VENCLYXTO tedavisi ile tümör yükü küçüleceği için azalabilir (bkz. Bölüm 4.4).

VENCLYXTO başlatılmadan önce tüm hastalar için radyografik değerlendirme dahil (örn. BT taraması) tümör yükü değerlendirmesi yapılmalıdır. Kan kimyası (potasyum, ürik asit, fosfor, kalsiyum ve kreatinin) değerlendirilmeli ve önceden var olan anormallikler düzeltilmelidir.

Tablo 3'te, klinik araştırma verilerinden elde edilen tümör yükü tayini baz alınarak venetoklaks tedavisi sırasında önerilen TLS profilaksisi ve izlemi açıklanmaktadır (bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca ayakta tedavi gören veya hastaneye yatışı gerçekleştirilen tüm hastalarda riske göre profilaksi ve izlem için tüm komorbiditeler dikkate alınmalıdır.

Tablo 3: KLL hastalarında tümör yüküne göre önerilen TLS profilaksisi         

Tümör yükü		Profilaksi		Kan kimyası izleme
		Hidrasyon	Anti- hiperürisemikler	Değerlendirme ortamı ve sıklığı
Düşük	Tüm LN <5 cm VE ALC <25 x10/L	Oral (1,5-2 L)	Allopurinol	Ayakta tedavi
Orta	Herhangi LN 5 cm ila <10 cm VEYA ALC ≥25 x10/L	Oral (1,5-2 L) ve ek intravenöz düşünülebilir	Allopurinol	Ayakta tedavi
				ilk doz için: CrCl <80 mL/dk olan hastaların hastaneye yatışı düşünülmelidir; hastanede izleme için aşağıya bakınız

20 mg'lık ve 50 mg'lık ilk doz için: Doz öncesi, 6 ila 8 saat, 24 saat

gün – 70 mg

gün 100 mg

4.3. Kontrendikasyonlar

durumunda kontrendikedir.

KLL hastalarında, başlangıçta ve doz-titrasyon fazı süresince güçlü CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Tüm hastalarda, St. John's wort (sarı kantaron) içeren preparatlar ile eş zamanlı kullanımı

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör lizis sendromu

VENCLYXTO ile tedavi edilen hastalarda fatal olaylar ve diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere tümör lizis sendromu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

VENCLYXTO tümörde hızlı küçülmeye ve böylece başlangıç ve doz titrasyonu süresince TLS için bir riskin ortaya çıkmasına neden olabilir. Hızlı bir şekilde yönetilmesi gereken TLS ile uyumlu elektrolit değişiklikleri VENCLYXTO'nun ilk dozunun uygulanmasından sonra ve her doz artışından sonra en erken 6 ila 8 saat içerisinde ortaya çıkabilir. Pazarlama sonrası izlemlerde, 20 mg'lık tek bir venetoklaks dozundan sonra fatal olaylar dahil TLS bildirilmiştir. TLS riskini önlemek ve azaltmak için risk değerlendirmesi, profilaktik önlemler, doz titrasyonu ve modifikasyon programı, laboratuvar izlemi ve ilaç etkileşimleri dahil olmak üzere Bölüm 4.2'de açıklanan bilgiler izlenmelidir.

KLL'de TLS riski komorbidite (özellikle böbrek fonksiyonlarının azalması), tümör yükü ve splenomegali dahil olmak üzere birden çok faktöre bağlı bir süreçtir.

Tüm hastalar risk açısından değerlendirilmeli ve hidrasyon ve anti-hiperürisemikler dahil olmak üzere TLS için uygun profilaksi almalıdır. Kan kimyaları izlenmeli ve anormallikler hemen iyileştirilmelidir. Genel risk arttıkça daha yoğun önlemler (intravenöz hidrasyon, sık izlem, hastaneye yatış) alınmalıdır. Gerektiği takdirde dozlama durdurulmalıdır; venetoklaks yeniden başlatılırken doz modifikasyon kılavuzu takip edilmelidir (bkz. Tablo 4 ve Tablo 5). “Tümör lizis sendromunun (TLS) önlenmesiâ€� için talimatlar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

VENCLYXTO'nun güçlü veya orta etkili CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı venetoklaks maruziyetini artırabilir ve başlangıçta ve doz-titrasyon fazında TLS riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). P-gp veya BCRP inhibitörleri de venetoklaks maruziyetini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Nötropeni ve enfeksiyonlar

KLL hastalarında rituksimab veya obinutuzumab ile kombinasyon çalışmasında ve monoterapi çalışmalarında, venetoklaks ile tedavi edilen hastalarda derece 3 veya 4 nötropeni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

AML hastalarında, derece 3 veya 4 nötropeni tedaviye başlamadan önce yaygındır. Nötrofil sayımları hipometile edici ajan veya düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks ile kötüye gidebilir. Devam eden tedavi sikluslarında nötropeni tekrar ortaya çıkabilir.

Tedavi periyodu süresince tam kan sayımı izlenmelidir. Şiddetli nötropeni görülen hastalarda doz azaltımı ya da dozun kesilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Fatal sonuçlanan sepsis dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Herhangi bir enfeksiyon belirtisinin ve semptomunun izlenmesi gerekmektedir. Şüpheli enfeksiyonlara, antimikrobiyaller ve uygun şekilde doz kesintileri ya da azaltımı ve büyüme faktörlerinin kullanımı (örn. G-CSF) dahil olmak üzere hızla tedavi uygulanması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünizasyon

VENCLYXTO ile tedavi süresince veya sonrasında canlı atenüe aşılarla immünizasyonun etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır. Canlı aşılar VENCLYXTO ile tedavi süresince ve B-hücresinde iyileşme sağlanana kadar uygulanmamalıdır.

CYP3A indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımı VENCLYXTO maruziyetinin azalmasına ve buna bağlı olarak etkisizliğe neden olabilir. Venetoklaks ile eş zamanlı olarak güçlü ya da orta derecede CYP3A4 indükleyicilerin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, VENCLYXTO ile tedavi süresince oldukça etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Venetoklaks ağırlıklı olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Venetoklaks plazma konsantrasyonlarını artırabilen ajanlar

CYP3A inhibitörleri

11 hastada 7 gün süre ile günde bir kez güçlü bir CYP3A, P-gp ve BCRP inhibitörü olan ketokonazolün 400 mg'lık dozu ile birlikte uygulanması venetoklaks maksimum konsantrasyonu (C) ve eğri altında kalan alan (EAA) değerlerini sırasıyla 2,3 ve 6,4 kat yükseltmiştir. 6 sağlıklı hastada 14 gün süre ile günde bir kez güçlü bir CYP3A ve P-gp inhibitörü olan ritonovirin 50 mg'lık dozu ile birlikte uygulama venetoklaks Cve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 ve 7,9 kat yükseltmiştir. Tek başına 400 mg uygulanan venetoklaks ile karşılaştırıldığında güçlü bir CYP3A ve P-gp inhibitörü olan posakonazolün 300 mg'lık dozunun, 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile 7 gün boyunca 12 hastada birlikte kullanımı venetoklaks C'ını sırasıyla 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA değerlerini sırasıyla 1,9 kat ve 2,4 kat artırmıştır. Venetoklaks ile diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımının venetoklaks EAA değerini ortalama 5,8 ila 7,8 kat artırdığı tahmin edilmektedir.

VENCLYXTO'nun güçlü CYP3A inhibitörleri (örn., itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin, ritonavir) ya da orta etkili CYP3A inhibitörleri (örn., siprofloksasin, diltiazem, eritromisin, flukonazol, verapamil) ile eşzamanlı kullanımı gereken hastalar için venetoklaks dozlaması Tablo 7'ye göre uygulanmalıdır. Hastalar toksisite belirtileri açısından daha yakından izlenmelidir ve ek doz ayarlanması gerekebilir. CYP3A inhibitörüne başlamadan önce kullanılan venetoklaks dozu, inhibitörün kesilmesinden 2-3 gün sonra yeniden başlatılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

VENCLYXTO ile tedavi sırasında CYP3A inhibitörleri içeren greyfurt ürünleri, turunçgiller (Sevilya portakalı) ve yıldız meyvesi (karambola) kullanımından kaçınılmalıdır.

P-gp ve BCRP inhibitörleri

Venetoklaks P-gp ve BCRP için bir substrattır. Venetoklaks ile günde tek doz 600 mg rifampisinin (bir P-gp inhibitörü) eş zamanlı uygulanması, 11 sağlıklı hastada venetoklaks Cve EAA değerlerini sırasıyla %106 ve %78 yükseltmiştir. Venetoklaksın başlangıçta ve doz titrasyonu fazı sürecince P-gp ve BCRP inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır, eğer bir P-gp veya BCRP inhibitörü kullanılmalıysa, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A indükleyicileri

Venetoklaks ile günde bir kez 600 mg rifampisinin (güçlü bir CYP3A indükleyicisi) 13 gün süreyle eş zamanlı uygulanmasının ardından, 10 sağlıklı hastada venetoklaks Cve EAA değerleri sırasıyla %42 ve %71 düşmüştür. VENCLYXTO'nun güçlü CYP3A indükleyicileri (örn. karbamazepin, fenitoin, rifampisin) veya orta etkili CYP3A indükleyicileri (örn. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafsilin) ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Daha düşük CYP3A indüksiyonu ile alternatif tedaviler düşünülmelidir. St. John's wort içeren preparatlar etkililiği azaltabileceğinden VENCLYXTO ile tedavi sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Azitromisin

12 sağlıklı gönüllü ile gerçekleştirilen bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, ilk gün eş zamanlı olarak uygulanan 500 mg azitromisinin ardından 4 gün süreyle eş zamanlı olarak verilen 250 mg azitromisin, venetoklaksın Cdeğerini %25 ve EAA'yi ise %35 oranında azaltmıştır. Venetoklaks, kısa bir süre için azitromisin ile birlikte uygulandığında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Gastrik asit azaltıcı ajanlar

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, gastrik asit azaltıcı ajanlar (örn. proton pompası inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri, antiasitler) venetoklaks biyoyararlanımını etkilememektedir.

Safra asidi sekestranları

Venetoklaksın safra asidi sekestranları ile birlikte kullanılması, venetoklaks emilimini azaltabileceğinden tavsiye edilmemektedir. VENCLYXTO ile safra asidi sekestranı birlikte kullanılacaksa, etkileşim riskini azaltmak için safra asidi sekestranının Kısa Ürün Bilgileri takip edilmelidir ve venetoklaks sekestrandan en az 4-6 saat sonra uygulanmalıdır.

Plazma konsantrasyonları VENCLYXTO ile değişebilen ajanlar

Varfarin

5 mg varfarin ve 400 mg venetoklaks tek doz ilaç-ilaç etkileşim çalışması üç sağlıklı gönüllüde R- varfarin ve S-varfarinin Cve EAA değerlerinde %18 ve %28 yükselme ile sonuçlanmıştır. Kararlı durumdaki venetoklaks dozu verilmediğinden, uluslararası normalize edilmiş oranın (INR) varfarin alan hastalarda yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

P-gp, BCRP ve OATP1B1 substratları

Venetoklaks in vitro bir P-gp, BCRP ve OATP1B1 inhibitörüdür. Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, tek doz 100 mg venetoklaksın bir P-gp substratı olan 0,5 mg digoksin ile birlikte uygulanması, digoksin Cdeğerinde %35 ve EAA değerlerinde %9 oranında artışa neden olmuştur. Dar terapötik aralıklı P- gp veya BCRP substratları (ör. digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) ile VENCLYXTO'nun birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Eğer dar terapötik aralıklı P-gp veya BCRP substratı kullanılması gerekiyorsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Oral yolla kullanılan, gastrointestinal sistemde inhibisyona duyarlı bir P-gb veya BCRP substratının (örn. dabigatran eteksilat) uygulanması, potansiyel bir etkileşimi en aza indirgemek için mümkün olduğunca venetoklaks uygulamasından ayrılmalıdır.

Eğer bir statin (OATP substratı) venetoklaks ile birlikte kullanılacaksa, statin-ilişkili toksisite açısından yakından takibi önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadınlar VENCLYXTO alırken ve tedaviden sonra en az 30 gün gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar VENCLYXTO ile tedavi süresince ve tedavi tamamlandıktan sonra 30 gün süreyle yüksek derecede etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Günümüzde venetoklaksın hormonal kontraseptiflerin etkililiğini düşürüp düşürmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, hormonal kontraseptif yöntemi kullanan kadınlar ayrıca bir bariyer yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda yürütülen embriyo-fetal toksisite çalışmalarına göre, VENCLYXTO gebelere uygulandığında fetüse zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3).

VENCLYXTO'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrol edilmiş veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik süresince ve çocuk doğurma potansiyeli bulunup yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlarda VENCLYXTO kullanılmaması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Venetoklaksın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

VENCLYXTO ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Venetoklaksın fertilite üzerindeki etkilerine ait insan verileri mevcut değildir. Klinik olarak ilgili maruziyetlerde köpeklerdeki testis toksisitesine dayanarak, VENCLYXTO ile tedavide erkek fertilitesi risk altında olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Tedaviye başlamadan önce, bazı erkek hastaların sperm depolama konusunda danışmanlık alması düşünülebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VENCLYXTO'nun araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. VENCLYXTO alan bazı hastalarda yorgunluk ve baş dönmesi raporlanmıştır ve hastanın araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kronik lenfositik lösemi

VENCLYXTO'nun genel güvenlilik profili klinik çalışmalarda obinutuzumab veya rituksimab ile kombine veya monoterapi halinde venetoklaks tedavi edilen 758 KLL hastasından elde edilen verilere dayanmaktadır. İki adet faz 3 (CLL14 ve MURANO), iki adet faz 2 (M13-982 ve M14-032) ve bir adet faz 1 (M12-175) çalışmada yer alan hastalar güvenlilik analizine dahil edilmiştir. CLL14, daha önce tedavi edilmemiş ve komorbiditeleri olan 212 KLL hastasının obinutuzumab ile kombinasyon halinde venetoklaks aldığı randomize, kontrollü bir çalışmadır. MURANO, daha önce KLL tedavisi alan 194 hastanın dahil edildiği ve venetoklaksın rituksimab ile kombine kullanıldığı randomize, kontrollü bir klinik çalışmadır. Faz 2 ve faz 1 çalışmalarında, önceden tedavi almış 352 KLL hastası venetoklaks monoterapisi ile tedavi edilmiş olup, bu hastaların 212'si 17p delesyonuna sahiptir ve 146 hasta ise B-hücreli reseptör yolağı inhibitörü ile tedavi altında başarısız olmuştur. (bkz. Bölüm 5.1)

Obinutuzumab veya rituksimab ile kombinasyon çalışmalarında VENCLYXTO alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (≥%20) herhangi bir derecede nötropeni, diyare ve üst solunum yolu enfeksiyonu idi. Monoterapi çalışmalarında, en yaygın advers reaksiyonlar ise nötropeni/nötrofil sayısında düşme, diyare, bulantı, anemi, yorgunluk ve üst solunum yolu enfeksiyonu idi.

Obinutuzumab veya rituksimab ile kombine venetoklaks alan hastalarda en yaygın bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (≥ %2) pnömoni, sepsis, febril nötropeni ve TLS idi. Monoterapi çalışmalarında en yaygın bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (≥ %2) pnömoni ve febril nötropeni idi.

Akut miyeloid lösemi

VENCLYXTO'nun genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda bir hipometile edici ajan (azasitidin veya desitabin) (VIALE-A Faz 3 randomize ve M14-358 Faz 1 randomize olmayan çalışmalar) veya düşük doz sitarabin (VIALE-C Faz 3 randomize çalışma) ile kombine venetoklaks kullanılarak yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilen yeni tanı almış 456 akut miyeloid lösemi (AML) hastasından elde edilen verilere dayanmaktadır.

VIALE-A çalışmasında, azasitidin ile kombine venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecede en yaygın görülen advers reaksiyonlar (≥%20), trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni, bulantı, diyare, kusma, anemi, halsizlik, pnömoni, hipokalemi ve iştah azalmasıdır.

Azasitidin ile kombine venetoklaks alan hastalarda en yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5),

febril nötropeni, pnömoni, sepsis ve hemorajidir.

VIALE-C çalışmasında, düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecedeki en yaygın advers reaksiyonlar (≥%20), nötropeni, trombositopeni, bulantı, febril nötropeni, anemi, kusma, diyare, hipokalemi, iştah azalması ve pnömonidir. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) febril nötropeni, pnömoni ve sepsistir.

M14-358 çalışmasında, desitabin ile kombine venetoklaks alan hastalarda herhangi bir derecede en yaygın görülen advers reaksiyonlar (≥ %20) trombositopeni, febril nötropeni, bulantı, hemoraji, pnömoni, diyare, halsizlik, baş dönmesi/senkop, kusma, nötropeni, hipotansiyon, hipokalemi, iştah

azalması, baş ağrısı, abdominal ağrı ve anemidir. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) febril

nötropeni, pnömoni, bakteremi ve sepsistir.

VIALE-A çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı, azasitidin ile kombine venetoklaks için %7,4

(21/283), azasitidin ile plasebo kolunda %6,3'tür (9/144).

VIALE-C çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks için %12,7 (18/142), düşük doz sitarabin ile plasebo kolunda %16,2'dir (11/68).

M14-358 çalışmasındaki 30 günlük mortalite oranı desitabin ile kombine venetoklaks için %6,5'tir

(2/31).

Advers reaksiyonlar tablolaştırılmış listesi

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığına göre belirtilmiştir. Sıklıklar çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda, ciddiyetindeki azalma ile gösterilmiştir.

Kronik lenfositik lösemi

VENCLYXTO ile obinutuzumab, rituksimab ile kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak KLL

hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo 8: VENCLYXTO ile tedavi edilen KLL hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Tüm dereceler	Derece ≥ 3
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Pnömoni Üst solunum yolu enfeksiyonu
	Yaygın	Sepsis Üriner sistem enfeksiyonu	Sepsis Pnömoni Üriner sistem enfeksiyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni Anemi Lenfopeni	Nötropeni Anemi
	Yaygın	Febril nötropeni	Febril nötropeni Lenfopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hiperkalemi Hiperfosfatemi Hipokalsemi

	Yaygın	Tümör lizis sendromu Hiperürisemi	Tümör lizis sendromu Hiperkalemi Hiperfosfatemi Hipokalsemi Hiperürisemi
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare Kusma Bulantı Konstipasyon
	Yaygın		Diyare Kusma Bulantı
	Yaygın olmayan		Konstipasyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Yorgunluk
	Yaygın		Yorgunluk
Araştırmalar	Yaygın	Kan kreatininde yükselme
	Yaygın olmayan		Kan kreatininde yükselme

Akut miyeloid lösemi

Hipometile edici ajanlar veya düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde AML hastalarında VENCLYXTO ile bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları Tablo 9'da özetlenmiştir.

Tablo 9: VENCLYXTO ile tedavi edilen AML hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Tüm dereceler	Derece ≥ 3
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Pnömoni Sepsis Üriner sistem enfeksiyonu	Pnömoni Sepsis
	Yaygın		Üriner sistem enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni Febril nötropeni Anemi Trombositpeni	Nötropeni Febril nötropeni Anemi Trombositpeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hipokalemi İştah azalması	Hipokalemi

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Tüm dereceler	Derece ≥ 3
	Yaygın	Tümör lizis sendromu	İştah kaybı Tümör lizis sendromu
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş dönmesi/senkop Baş ağrısı
	Yaygın		Baş dönmesi/senkop
	Yaygın olmayan		Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipotansiyon Hemoraji	Hemoraji
	Yaygın		Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın	Dispne
	Yaygın		Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Bulantı Diyare Kusma Stomatit Abdominal ağrı
	Yaygın		Bulantı Diyare Kusma
	Yaygın olmayan		Stomatit
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın	Kolesistit/kolelitiazis	Kolesistit/kolelitiazis
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın	Artralji
	Yaygın olmayan		Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Yorgunluk Asteni
	Yaygın		Yorgunluk Asteni
Araştırmalar	Çok yaygın	Kilo kaybı Kan bilirubininde yükselme

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Tüm dereceler	Derece ≥ 3
	Yaygın		Kilo kaybı Kan bilirubininde yükselme

Advers reaksiyonlar sebebiyle dozun azaltılması veya dozun kesilmesi

Kronik lenfositik lösemi

Advers reaksiyonlara bağlı doz kesilmeleri, CLL14 ve MURANO çalışmalarında sırasıyla obinutuzumab veya rituksimab ile kombinasyon halinde venetoklaks ile tedavi edilen hastaların

%16'sında görülmüştür. Venetoklaks ile monoterapi çalışmalarında hastaların %11'i advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır.

CLL14 çalışmasında venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların

%21'inde, MURANO çalışmasında venetoklaks ve rituksimab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %15'inde ve monoterapi çalışmalarında venetoklaks ile tedavi edilen hastaların %14'ünde advers reaksiyonlara bağlı doz azaltılması görülmüştür.

CLL14 çalışmasında venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların

%74'ünde ve MURANO çalışmasında venetoklaks ve rituksimab kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %71'inde advers reaksiyonlara bağlı olarak doza ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna ara verilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni idi (CLL14 ve MURANO çalışmalarında sırasıyla %41 ve %43). Venetoklaks ile yapılan monoterapi çalışmalarında, hastaların %40'ında advers reaksiyonlardan kaynaklanan doza ara verilmeler meydana gelmiştir, doz ara verilmelerine en çok yol açan advers reaksiyon nötropeni idi (%5).

Akut miyeloid lösemi

Hipometile edici bir ajanla kombine venetoklaks

VIALE-A çalışmasında, venetoklaks ve azasitidin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %24'ünde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %2'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %72'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozuna ara verilmiştir. Kemik iliğinde tam remisyona ulaşan hastalardan %53'ünde ANC

<500/mikrolitre olduğu için doza ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna ara verilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (>%10) febril nötropeni, nötropeni, pnömoni ve trombositopenidir.

M14-358 çalışmasında, venetoklaks ve desitabin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %26'sında advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %6'sında advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %65'inde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozuna ara verilmiştir. Venetoklaks dozuna ara verilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (≥%5) febril nötropeni, nötropeni/nötrofil sayısında azalma, pnömoni, platelet sayısında azalma ve beyaz kan hücresi sayısında azalmadır.

Randomize çalışmada düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks (VIALE-C)

VIALE-C çalışmasında, venetoklaks ve düşük doz sitarabin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların

%26'sında advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks bırakılmıştır. Hastaların %10'unda advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozu azaltılmıştır. Hastaların %63'ünde advers reaksiyonlar nedeniyle venetoklaks dozuna ara verilmiştir. Lösemik kemik iliği remisyonu elde edilen hastaların

%37'sine ANC < 500/mikroL olduğu için doz kesintileri uygulanmıştır. Venetoklaks dozuna ara verilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (>%5) nötropeni, trombositopeni, pnömoni, febril nötropeni ve anemidir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu venetoklaks başlatılırken önemli bir tanımlanmış risktir.

Kronik lenfositik lösemi

Titrasyon fazının daha kısa (2 ila 3 hafta) ve başlangıç dozunun daha yüksek olduğu ilk Faz 1 doz bulma çalışmalarında 2 fatal olay ve 1'i diyalize ihtiyaç duyan 3 akut renal yetmezlik olayı dahil olmak üzere TLS insidansı %13 (10/77; 5 laboratuvar TLS; 5 klinik TLS)'dür.

TLS riski, doz rejiminin yeniden gözden geçirilmesi, profilakside modifikasyon ve önlemlerin izlenmesi ile azaltılmıştır. Venetoklaksın klinik çalışmalarında, herhangi bir ölçülebilir lenf nodu ≥ 10 cm veya hem ALC≥ 25 x 10/L ve hem de herhangi bir ölçülebilen lenf nodu ≥ 5 cm olan hastalar, daha yoğun hidrasyon alabilmeleri ve titrasyon fazı süresince 20 mg ve 50 mg'lık ilk gün dozlamasının izlenebilmesi için hastaneye yatırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

M13-982 ve M14-032 çalışmalarında günde bir defa 20 mg'lık başlangıç dozuna başlayanlar ve 5 hafta sonra artırılarak günlük 400 mg alan 168 KLL hastasında TLS oranı %2 idi. Tüm olaylar laboratuvar TLS (aşağıdaki kriterlerin her biri 24 saat içerisinde ≥2'sini karşılayan laboratuvar anormallikleri: potasyum > 6 mmol/L, ürik asit > 476 mikromol/L, kalsiyum <1,75 mmol/L, veya fosfor> 1,5 mmol/L; ya da TLS olayları olarak raporlanmıştır) ve lenf nodu ≥ 5 cm veya ALC≥ 25 x 109/L olan hastalarda görülmüştür. Bu hastalarda akut böbrek yetmezliği, kardiyak aritmiler veya ani ölüm ve/veya nöbetler gibi klinik sonuçlar ile TLS gözlemlenmemiştir. Tüm hastalarda CrCl ≥ 50 mL/dk idi.

Açık etiketli, randomize faz 3 çalışmasında (MURANO), venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastalarda TLS insidansı %3'tür (6/194). 77/389 hastanın çalışmaya dahil edilmesinin ardından, protokol, Pozoloji bölümünde verilen mevcut TLS profilaksisi ve izleme önlemleri dâhil edilecek şekilde düzenlenmiştir (bkz. bölüm 4.2). Bütün TLS olguları venetoklaks doz-titrasyon fazı sırasında meydana gelmiş ve iki gün içinde kaybolmuştur. 6 hastanın tamamı doz titrasyonunu tamamlamış ve önerilen günlük 400 mg'lik venetoklaks dozuna ulaşmıştır. Mevcut 5 haftalık doz-titrasyon takvimini, TLS profilaksisi ve izlem önlemlerini takip eden hastalarda klinik TLS gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2). TLS ile ilişkili derece ≥ 3 laboratuvar anormalliklerinin oranı hiperkalemi %1, hiperfosfatemi %1 ve hiperürisemi %1 idi.

Açık etiketli, randomize faz 3 çalışmada (CLL14), venetoklaks + obinutuzumab ile tedavi edilen hastalarda TLS insidansı %1,4 (3/212) olmuştur. Üç TLS olayı da düzelmiş ve çalışmadan çekilmeye yol açmamıştır. TLS olayları nedeniyle iki vakada obinutuzumab uygulaması gecikmiştir.

Pazarlama sonrası izlemlerde, 20 mg'lık tek bir venetoklaks dozundan sonra fatal olaylar dahil TLS bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Akut miyeloid lösemi

Azasitidin ile kombine venetoklaks ile yapılan randomize Faz 3 çalışmasında (VIALE-A), TLS insidansı %1,1'dir (3/283, 1 klinik TLS), düşük doz sitarabin ile kombine venetoklaks ile yapılan Faz 3 çalışmasında (VIALE-C) TLS insidansı %5,6'dır (8/142, 4 klinik TLS, 2'si ölümle sonuçlanmıştır). Çalışmalarda venetoklaks başlatılmadan önce akyuvar sayısının <25x10/L'ye düşmesi beklenmiştir ve standart profilaksi ve izleme ek olarak bir doz titrasyon takvimi uygulanması gerekmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Tüm TLS olguları doz titrasyonu sırasında gerçekleşmiştir.

M14-358 çalışmasında, desitabin ile kombine venetoklaks ile hiçbir laboratuvar veya klinik TLS olgusu bildirilmemiştir.

Nötropeni ve enfeksiyonlar

Nötropeni, VENCLYXTO tedavisinde tanımlanmış bir risktir.

Kronik lenfositik lösemi

CLL14 çalışmasında, venetoklaks + obinutuzumab kolundaki hastaların %58'inde nötropeni (tüm derecelerde) bildirilmiştir; venetoklaks + obinutuzumab ile tedavi edilen hastaların %41'i doz kesintisi yaşamış ve hastaların %2'si nötropeni nedeniyle venetoklaksı bırakmıştır. Hastaların %25'inde 3. dereceden nötropeni ve %28'inde 4. dereceden nötropeni bildirilmiştir. 3. veya 4. dereceden nötropeninin medyan süresi 22 gündür (aralık: 2 ila 363 gün). Hastaların %6'sında febril nötropeni,

%19'unda ≥3. derece enfeksiyonlar ve %19'unda ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların

%1,9'unda tedavi sırasında ve %1,9'unda tedavi kesildikten sonra enfeksiyona bağlı ölüm meydana gelmiştir.

MURANO çalışmasında, nötropeni (bütün dereceler), venetoklaks + rituksimab kolunda hastaların

%61'inde bildirilmiştir. Nötropeni nedeniyle venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastaların

%43'ü doz kesintisi yaşamış ve hastaların %3'ü venetoklaksı bırakmıştır. Derece 3 nötropeni, hastaların

%32'sinde, derece 4 nötropeni ise hastaların %26'sında bildirilmiştir. Derece 3 veya 4 nötropeninin medyan süresi 8 gündür (aralık: 1- ila -712 gün). Venetoklaks + rituksimab ile tedavi edilen hastalarda, febril nötropeni hastaların %4'ünde, derece ≥3 enfeksiyonlar hastaların %18'inde ve ciddi enfeksiyonlar hastaların %21'inde raporlanmıştır.

Akut miyeloid lösemi

VIALE-A çalışmasında, hastaların %45'inde derece ≥3 nötropeni bildirilmiştir. Venetoklaks ile azasitidin kolunda, plasebo ile azasitidin koluyla karşılaştırıldığında sırasıyla şunlar bildirilmiştir: febril nötropeni %42'ye karşı %19, derece ≥3 enfeksiyonlar %64'e karşı %51, ciddi enfeksiyonlar %57'ye karşı %44.

M14-358 çalışmasında, venetoklaks ile desitabin kolundaki hastaların %35'i (tüm dereceler) ve

%35'inde (derece 3 ve 4) nötropeni bildirilmiştir.

VIALE-C çalışmasında, hastaların %53'ünde derece ≥3 nötropeni bildirilmiştir. Venetoklaks ile düşük doz sitarabin kolunda, plasebo ile düşük doz sitarabin koluyla karşılaştırıldığında sırasıyla şunlar bildirilmiştir: febril nötropeni %32'ye karşı %29, derece ≥3 enfeksiyonlar %43'e karşı %50, ciddi enfeksiyonlar %37'ye karşı %37.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel 0 800 314

00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

VENCLYXTO için spesifik bir antidot yoktur. Aşırı doz alan hastalar yakından izlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Doz titrasyon fazında, tedaviye ara verilmeli ve hastalar TLS belirtileri ve semptomları (ateş, titreme, bulantı, kusma, konfüzyon, nefes darlığı, nöbetler, düzensiz kalp ritmi, koyu renkli veya bulanık idrar, olağan dışı yorgunluk, kas veya eklem ağrısı, abdominal ağrı ve distansiyon) ve yanı sıra diğer toksisiteler açısından dikkatli şekilde takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Venetoklaksın geniş dağılım hacmi ve büyük oranda proteinlere bağlanması nedeniyle diyalizin venetoklaksı anlamlı düzeyde temizlemesi muhtemelen mümkün olmayacaktır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.