5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmün sistemi baskılayıcı ajanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC10

Etki mekanizması:

Secukinumab; proenflamatuvar sitokin interlökin-17A'ya (IL-17A) selektif olarak bağlanan ve nötrleştiren IgG1/κ yapısında olan tamamen insan monoklonal antikorudur. Secukinumab, IL-17A'yı hedef alır ve IL-17A'nın keratinositler dahil çeşitli hücre tiplerinde eksprese olan IL-17 reseptörü ile etkileşimini inhibe ederek etki gösterir. Bunun sonucu olarak secukinumab; proenflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin ve doku hasarı aracılarının salıverilmesini inhibe eder ve otoimmün ve enflamatuvar hastalıklarda IL-17 aracılı etkileri azaltır. Klinik açıdan anlamlı sonuç elde edilecek düzeylerde secukinumab deriye ulaşır ve lokal enflamatuvar belirteçleri azaltır. Bunun doğrudan sonucu olarak secukinumab tedavisi, plak psoriasis lezyonlarındaki eritemi, indurasyonu ve deskuamasyonu azaltır.

IL-17A; normal enflamatuvar ve immün yanıtlarında rol oynayan doğal bir sitokindir. IL-17A, plak psoriasis, psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit) patojenezinde önemli bir role sahiptir ve plak psoriasis hastalarının lezyonlu olmayan derileri ile karşılaştırıldığında lezyonlu derilerinde ve psoriatik artrit hastalarının sinoviyal dokusunda artmış düzeydedir. IL-17 üreten hücrelerin sıklığı da ankilozan spondilit hastalarından alınan faset eklemlerinin subkondral kemik iliğinde anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli hastalarda artmış sayıda IL-17A üreten lenfosit de bulunmuştur. IL-17A'nın inhibisyonunun ankilozan spondilit tedavisinde etkili olduğu gösterilerek bu sitokinin aksiyal spondiloartritte anahtar rolü olduğu netleştirilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Secukinumab alan hastalarda 2 ila 7 gün içinde, toplam IL-17A (serbest ve secukinumaba bağlı IL-17A) serum düzeyleri ilk olarak, secukinumaba bağlı IL-17A'nın azalmış klirensi nedeniyle artarak secukinumabın, plak psoriasis patojenezinde kilit bir rol oynayan serbest IL- 17A'yı selektif olarak yakaladığını gösterir.

Secukinumab ile yürütülen bir çalışmada infiltre eden epidermal nötrofiller ve plak psoriasis hastalarının lezyonlu derilerinde artmış olan nötrofil ilişkili çeşitli belirteçler, bir ila iki haftalık tedaviden sonra anlamlı düzeyde azalmıştır.

Secukinumabın, bir enflamasyon göstergesi olan C-reaktif protein düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (tedavinin 1 ila 2 haftası içinde).

Klinik etkililik ve güvenlilik: Plak psoriasis

Secukinumab'ın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede plak psoriasis hastası olup fototerapi ve sistemik tedavi adayı olan hastalardaki dört randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Secukinumab 150 mg ve 300 mg'ın güvenliliği ve etkililiği plasebo ya da etanersept karşısında incelenmiştir. Bunlara ek olarak, bir çalışmada ‘gerektikçe yeniden tedavi' rejimi karşısında kronik tedavi rejimi değerlendirilmiştir [SCULPTURE].

Plasebo kontrollü çalışmalara dahil edilen 2.403 hastanın %79'u önceden biyolojik ürün kullanmamış, %45'inde biyolojik olmayan yaklaşımlar ile başarısız olunmuş, %8'inde biyolojik yaklaşımlar ile başarısız olunmuştur (%6'sında anti-TNF ile ve %2'sinde anti-p40 ile başarısız olunmuştur). Faz III çalışmalardaki hastaların yaklaşık %15 ila %25'inde başlangıçta psoriatik artrit (PsA) olduğu tespit edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 1'de (ERASURE) 738 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab tedavisine randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış, ardından, aynı doz ayda bir uygulanmıştır. Psoriasis Çalışması 2'de (FIXTURE) 1306 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Etanersepte randomize edilen hastalar, 12 hafta süreyle haftada iki kez 50 mg dozları, ardından haftada bir 50 mg almışlardır. Gerek Çalışma 1 gerekse Çalışma 2'de 12. haftada yanıtsız olan ve plasebo alacakları gruplara randomize edilen hastalar daha sonra, 12, 13, 14 ve 15. haftalarda secukinumab alacakları (150 mg ya da 300 mg), ardından, 16. haftada başlanarak her ay aynı dozu alacakları VERXANT koluna aktarılmıştır. Tüm hastalar, çalışma ilacının ilk uygulamasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 3'te (FEATURE), kullanıma hazır enjektör ile secukinumab'ın hasta tarafından uygulanmasının güvenliliği, tolerabilitesi ve kullanılabilirliğini değerlendirmek üzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 177 hasta değerlendirilmiştir. Psoriasis Çalışması 4'te (JUNCTURE), kullanıma hazır enjektör ile secukinumab'ın hasta tarafından uygulanmasının güvenliliği, tolerabilitesi ve kullanılabilirliğini değerlendirmek üzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 182 hasta değerlendirilmiştir. Gerek Çalışma 3 gerekse Çalışma 4'te secukinumab'a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg

dozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Hastalar ayrıca 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda ve ardından, ayda bir aynı dozları alacakları plasebo koluna randomize edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 5'te (SCULPTURE) 966 hasta değerlendirilmiştir. Tüm hastalar 0, 1, 2, 3,

4, 8 ve 12. haftalarda secukinumab 150 mg veya 300 mg almış, ardından, 12. haftadan başlayarak her ay aynı dozun uygulanacağı idame rejimi alacakları ya da aynı dozun ‘gerektikçe yeniden tedavi' rejimini alacakları gruplara randomize edilmiştir. ‘Gerektikçe yeniden tedavi' rejimine randomize edilen hastalarda yeterli yanıtın devamlılığı sağlanamamıştır ve dolayısıyla sabit aylık idame rejimi önerilmektedir.

Plasebo kontrollü ve aktif kontrollü çalışmalarda eş birincil sonlanma noktaları 12. haftada plasebo karşısında PASI 75 (Psoriasis Alanı ve Şiddeti İndeksi) yanıtına ve IGA (Investigator Global Assessment- Araştırıcı Global Değerlendirmesi) mod 2011 ‘temiz' ya da ‘neredeyse temiz' yanıtlarına ulaşan hastaların oranı olmuştur (bkz. Tablo 2 ve 3). 300 mg dozu ile tüm çalışmalarda PASI 75/90/100, ve IGA mod 2011 ‘temiz' ya da ‘neredeyse temiz' yanıtları

olarak belirlenen etkililik sonlanma noktalarının tümünde daha iyi cilt düzelmesi elde edilmiş, pik etkiler 16. haftada görülmüştür: bu nedenle bu doz önerilmektedir.

Tablo 2 : Psoriasis Çalışmaları 1, 3 ve 4'te (ERASURE, FEATURE ve JUNCTURE) PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 ‘temiz' ‘neredeyse temiz' klinik yanıt özeti

	12. Hafta			16. Hafta		52. Hafta
Çalışma 1	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
Hasta sayısı	246	244	245	244	245	244	245
PASI 50 yanıtı n (%)	22 (%8,9)	203 (%83,5)	222 (%90,6)	212 (%87,2)	224 (%91,4)	187 (%77)	207 (%84,5)
PASI 75 yanıtı n (%)	11 (%4,5)	174 (%71,6)**	200 (%81,6)**	188 (%77,4)	211 (%86,1)	146 (%60,1)	182 (%74,3)
PASI 90 yanıtı n (%)	3 (%1,2)	95 (%39,1)**	145 (%59,2)**	130 (%53,5)	171 (%69,8)	88 (%36,2)	147 (%60)
PASI 100 yanıtı n (%)	2 (%0,8)	31 (%12,8)	70 (%28,6)	51 (%21)	102 (%41,6)	49 (%20,2)	96 (%39,2)
IGA mod 2011 “temizâ€� veya “neredeyse temizâ€� yanıtı n (%)	6 (%2,4)	125 (%51,2)**	160 (%65,3)**	142 (%58,2)	180 (%73,5)	101 (%41,4)	148 (%60,4)
Çalışma 3
Hasta sayısı	59	59	58	-	-	-	-
PASI 50 yanıtı n (%)	3 (%5,1)	51 (%86,4)	51 (%87,9)
PASI 75 yanıtı n (%)	0 (%0)	41 (%69,5)**	44 (%75,9)**
PASI 90 yanıtı n (%)	0 (%0)	27 (%45,8)	35 (%60,3)
PASI 100 yanıtı n (%)	0 (%0)	5 (%8,5)	25 (%43,1)
IGA mod 2011 “temizâ€� veya “neredeyse temizâ€� yanıtı n (%)	0 (%0)	31 (%52,5)**	40 (%69)**	-	-	-	-
Çalışma 4
Hasta sayısı	61	60	60	-	-	-	-
PASI 50 yanıtı n (%)	5 (%8,2)	48 (%80)	58 (%96,7)
PASI 75 yanıtı n (%)	2 (%3,3)	43 (%71,7)**	52 (%86,7)**
PASI 90 yanıtı n (%)	0 (%0)	24 (%40)	33 (%55)
PASI 100 yanıtı n (%)	0 (%0)	10 (%16,7)	16 (%26,7)
IGA mod 2011 “temizâ€� veya “neredeyse temizâ€� yanıtı n (%)	0 (%0)	32 (%53,3)**	44 (%73,3)**	-	-	-	-

*IGA mod 2011, beş kategorili bir ölçek olup “0 = temizâ€�, “1 = neredeyse temizâ€�, “2 = hafifâ€�, “3 = ortaâ€� ve “4 = şiddetliâ€� kategorilerini içerir: bu kategoriler, hastanın, indurasyon, eritem ve pullanmaya odaklı genel psoriasis şiddeti değerlendirmesini yansıtır. “Temizâ€� veya “neredeyse temizâ€� şeklindeki tedavi başarısı psoriasis belirtisi olmaması, normal veya pembe renkli lezyon rengi, plakta kalınlaşma olmaması ve fokal pullanmanın olmaması veya minimal olmasını içerir.

** p değerleri plaseboya karşıdır ve multiplisite(çeşitlilik) için düzeltilmiştir: p<0,0001

Tablo 3 : Psoriasis Çalışması 2'de klinik yanıt özeti (FIXTURE)

** p değerleri etanersepte karşıdır: p=0,025

Yapılan ilave bir psoriasis çalışmasında (CLEAR) 676 hasta değerlendirilmiştir. Secukinumab 300 mg, 16. haftada PASI 90 yanıtı(birincil sonlanım noktası) 4. haftada PASI 75 yanıtının ortaya çıkma hızı ve 52. haftada uzun süreli PASI 90 yanıtına dayalı olarak, ustekinumaba göre üstünlük sergileyerek birincil ve ikincil sonlanım noktalarını sağlamıştır. PASI 75/90/100 ve IGA mod 2011 0 ya da 1 yanıtı (“temizâ€� veya “neredeyse temizâ€�) sonlanım noktalarına göre, ustekinumabla karşılaştırıldığında secukinumab için daha yüksek bir etkililik gözlenmiş ve bu durum 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Tablo 4: CLEAR çalışmasında gözlenen klinik yanıtın özeti

	4. Hafta		16. Hafta		52. Hafta
	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*
Hastaların sayısı	334	335	334	335	334	335
PASI 75 yanıtı n (%)	166 (%49,7)**	69 (%20,6)	311 (%93,1)	276 (%82,4)	306 (%91,6)	262 (%78,2)
PASI 90 yanıtı n (%)	70 (%21,0)	18 (%5,4)	264 (%79)**	192 (%57,3)	250 (%74,9)***	203 (%60,6)
PASI 100 yanıtı n (%)	14 (%4,2)	3 (%0,9)	148 (%44,3)	95 (%28,4)	150 (%44,9)	123 (%36,7)
IGA mod 2011 “temiz� veya	128 (%38,3)	41 (%12,2)	278 (%83,2)	226 (%67,5)	261 (%78,1)	213 (%63,6)

“neredeyse temizâ€� yanıt n (%)

* Secukinumabla tedavi edilen hastalar 0., 1., 2. ve 3 ve 4. haftalarda 300 mg dozunu, ardından 52. haftaya kadar her 4 haftada bir aynı dozu almışlardır. Ustekinumabla tedavi edilen hastalar, 0. ve 4. haftalarda ve ardından 52. haftaya kadar 12 haftada bir 45 mg ya da 90 mg ilaç almıştır (onaylanmış pozolojiye uygun olarak kiloya göre doz uygulaması yapılmıştır).

** Ustekinumabla karşılaştırıldığında p değerleri; Hafta 16'da PASI 90 birincil sonlanım noktası için ve Hafta 4'te PASI 75 ikincil sonlanım noktası için p < 0,0001

*** Ustekinumab karşısında p değerleri; Hafta 52'de PASI 90 ikincil sonlanım noktası için p=0,0001

Secukinumab önceden biyolojik ajan kullanılmamış, biyolojik ajanlara/anti-TNF'e maruz kalmış ve biyolojik ajanlar/anti-TNF ile başarısız olunmuş hastalarda etkili olmuştur. Başlangıçta eşzamanlı psoriatik artriti olan hastalarda PASI 75 düzelmeleri, genel plak psoriasis popülasyonundaki ile benzer olmuştur.

Secukinumab, 300 mg dozunda 3. hafta itibariyle ortalama PASI skorunda %50 düşüş görülmüş ve bu durum hızlı etkililik başlangıcı ile ilişkilendirilmiştir.



Secukinumab 150 mg (n=243) â—‹ Secukinumab 300 mg (n=245) â–¡ Plasebo

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Plak psoriasis, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında gözlemlenen çoğu farmakokinetik özellik benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 300 mg'lık tek subkutan dozunun sıvı formülasyon halinde uygulanmasının ardından secukinumab, dozdan 2 ila 14 gün sonra 43,2 ± 10,4 µg/ml pik serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, plak psoriasis hastalarında 150 mg ya da 300 mg'lık tek subkutan dozunun ardından secukinumab, dozdan 5 ila 6 sün sonra sırasıyla 13,7 ± 4,8 μg/ml ya da 27,3 ± 9,5 μg/ml pik serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, ilk ay boyunca başlangıç haftalık dozlarından sonra maksimum konsantrasyona ulaşma için geçen süre 31 ile 34 gün arasında olmuştur.

Simüle verilere dayalı olarak, 150 mg ya da 300 mg dozlarının subkutan uygulanmasının ardından kararlı durumdaki pik konsantrasyonları (C,) sırasıyla 27,6 μg/ml ve 55,2 μg/ml olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği, aylık doz rejimleri ile kararlı duruma 20 hafta sonra ulaşıldığını göstermektedir.

Popülasyon farmakokinetiğinin gösterdiği üzere, tek doz sonrasındaki maruziyet ile karşılaştırıldığında, idame süresince tekrarlı aylık dozlardan sonra hastalar pik serum konsantrasyonlarında ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde 2 kat artış sergilemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, secukinumabın plak psoriasis hastalarında ortalama %73 mutlak biyoyararlanım ile emildiğini göstermiştir. Çalışmalar arasında %60 ile %77 aralığında mutlak biyoyararlanım değerleri hesaplanmıştır.

Dağılım:

Plak psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamanın ardından terminal faz (V) süresinde ortalama dağılım hacmi 7,1 - 8,6 litre aralığında bulunmuş olup bu, secukinumabın periferik kompartmanlara dağılımının sınırlı olduğuna işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

lgG eliminasyonunun büyük kısmı hücre içi katabolizma yoluyla, sıvı faz veya reseptör aracılı endositoz şeklinde gerçekleşmektedir.

Eliminasyon:

Plak psoriasis hastalarına tek intravenöz uygulama sonrasında ortalama sistemik klirens (CL) 0,13 ila 0,36 l/gün aralığında bulunmuştur. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde plak psoriasis hastalarında ortalama sistemik klirens (CL) 0,19 l/gün olmuştur. CL değeri cinsiyetten etkilenmemiştir. Klirens doza ve zamana bağlı olmuştur.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde hesaplandığı üzere, intravenöz uygulamanın kullanıldığı psoriasis çalışmalarında plak psoriasis hastalarında ortalama eliminasyon yarı ömrü 27 gün olup 18 ile 46 gün arasında değişmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Plak psoriasis hastalarında secukinumabın tek doz ve çoklu doz farmakokinetiği, 1 x 0,3 mg/kg ila 3 x 10 mg/kg aralığındaki intravenöz dozların ve 1 x 25 mg ila 300 mg'lık çoklu doz aralığındaki doz aralığının kullanıldığı çeşitli çalışmalarda belirlenmiştir. Tüm doz rejimlerinde maruziyetin doz ile orantılı olduğu görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Sınırlı sayıda yaşlı hastanın (≥ 65 yaş için n=71 ve ≥ 75 yaş için n=7) dahil olduğu popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, yaşlı hastalar ve 65 yaş altı hastalardaki klirensin benzer olduğu belirlenmiştir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar ile ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bir IgG monoklonal antikoru olan değişmemiş VERXANT'ın renal eliminasyonunun düşük olması ve minör öneme sahip olması beklenir. IgG'ler temelde katabolizma yoluyla elimine olur ve karaciğer bozukluğunun VERXANT klirensini etkilemesi beklenmez.

Farmakokinetik üzerinde kilonun etkisi

Secukinumabın klirensi ve dağılım hacmi artan vücut ağırlığı ile artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, doku çapraz reaktivitesi, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Secukinumabın karsinojen potansiyelini değerlendiren hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.