VICTRELIS 200 mg 336 sert kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörü ATC kodu: J05AE12

Etki mekanizması

Boceprevir bir HCV NS3 proteaz inhibitörüdür. Boceprevir, HCV ile enfekte olmuş konak hücrelerde, viral replikasyonu inhibe etmek için, NS3 proteaz aktif bölge serinine (Seri 39) bir (alfa)-ketoamid fonksiyonel grup üzerinden, kovalent, ancak geri dönüşümlü olarak bağlanır.

Hücre kültüründeki antiviral aktivite

Boceprevirin antiviral aktivitesi, yavaş bağlanan NS3 proteaz inhibitörlerine yönelik bir biyokimyasal tayinde ve genotip la ve lb HCV replikon sisteminde değerlendirilmiştir. 72 saatlik hücre kültüründe farklı genotip lb replikonlarına karşı boceprevirin IC₅₀ ve IC₉₀değerleri sırasıyla 200-600 nMve 400-900 nM’dir. Tedavi süresiyle ilgili olarak, Replikon RNA kaybı ilk sırada gerçekleşiyor gibi görünmektedir. IC90 düzeyinde 72 saatlik tedaviyle, replikon RNA’da 1-log düşüş meydana gelmiştir. Uzun süreli maruz kalma sonucunda, 15. günde RNA seviyelerinde 2-log azalma meydana gelmiştir. Bir Genotip la replikonunda, boceprevirin IC50 ve IC90 değerleri sırasıyla 900 nM ve 1400 nM’dir.

Replikon RNA’da %90 süpresyon sağlayan farklı boceprevir ve interferon alfa-2b kombinasyonlarıyla etkinlik artışı göstermiştir; sinerji ya da antagonizma tespit edilmemiştir.

Direnç

Boceprevir’e direnç, biyokimyasal ve replikon tayinlerinde karakterize edilmiştir. Replikon tayinlerinde, majör direnç-ilişkili amino asit varyantları (RAVlar:V36M, T54A, R155K, A156S ve V170A) nedeniyle boceprevirin potensi azalmıştır (2-16 kat). Direnç-ilişkili aminoasit varyant (A156T) ile etki kaybı (> 50 kat) gözlenmiştir. Dikkat çekici olarak, A156T varyantını taşıyan replikonlar diğer RAVları taşıyan replikonlara göre daha az kalıcıdır. Benzer sonuçlar in vitro NS3 enzim çalışmalarında boceprevir ile elde edilmiş ve V36M, T54A, T54S, V55A, R155K, A156S ve V170A RAV’larıyla potens 2-17 kat, A156T ile 50 kattan fazla azalmıştır. A156T ile ilişkili potens kaybı 50 kattan fazlaydı. İki RAV için dirençte misli artış, RAV’lardan her birinde dirençte misli artışların çarpımına yaklaşık olarak eşittir.

Daha önce tedavi edilmemiş hastaların ve önceki tedavisi başarısız olmuş, dört hafta peginterferon alfa-2b ve ribavirini takiben peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile kombine halde günde üç kez boceprevir S 800 mg alan hastaların iki Faz III çalışmadaki toplu veri analizinde başlangıçtan sonra ( post-baseline) RAV’lar tüm hastaların %15’inde tespit edildi. Analiz edilen numunelerde, boceprevir ile tedavi edilip kalıcı viral yanıt (KVY) elde edilemeyen hastaların %53’ünde başlangıçtan sonra RAV tespit edildi.

Bu hastalarda en sık tespit edilen (hastaların >%25’inde) başlangıç sonrası RAV’lar genotip la virüsleriyle enfekte hastalarda V36M (%61) ve R155K (%68) ve genotip lb virüsleriyle enfekte hastalarda T54A (%42), T54S (%37), A156S (%26) ve V170A (%32) aminoasit substitüsyonlarıydı.

Boceprevir ile tedavi edilen hastalarda, interferona yanıt verme,(tedavinin 4. haftasında viral yükte > 1-logıo düşüş olarak tanımlanır) daha az sayıda RAV’ların saptanmasıyla ilişkili bulunmuştur, yanıt veren hastaların %6’sında RAV’lar bulunmaktadır, buna karşılık tedavinin 4. haftasında viral yükündeki düşüş < 1-logıo olan hastalarda (düşük interferon yanıtı) bu oran %41’dir. Boceprevir ile tedavi edilip KVY’ye ulaşamamış ve başlangıç sonrası numuneleri RAV’lar için analiz edilen hastalarda, interferona yanıt verenlerde daha az sayıda RAV’ların tespit edilmiştir, bu hastaların %31’inde başlangıçtan sonra RAV’lar bulunmasına karşın tedavinin 4. haftasında viral yükte < 1-logıo düşüş olan hastaların %68’inde RAV’lar gözlenmiştir.

Popülasyon dizi analiziyle başlangıçta hastaların %7’sinde RAV’lar saptanmıştır. Genel olarak, peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile boceprevir kombinasyonu alan hastalarda başlangıçta RAV’ların varlığı ile tedavi yanıtı arasında dikkate değer bir ilişki mevcut gibi görünmemektedir.

Ancak, 4 haftalık öncü tedavi döneminde peginterferon alfa-2b/ribavirine zayıf yanıt veren hastalar arasında, başlangıçta V36M, T54A, T54S, V55A veya R155K varyantlarının saptandığı hastalarda boceprevirin etkinliği azalmış gibi görünüyordu. Başlangıçta bu varyantlara sahip olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirine azalmış yanıt veren hastalar boceprevir ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 1 ’ini oluşturuyordu, boceprevir ile kombine peginterferon alfa-2b/ribavirin alan hastalarda başlangıçta RAV’ların varlığı ile tedavi yanıtı arasında dikkate değer bir ilişki mevcut gibi görünmemektedir.

Bu Faz III çalışmalarda KVY’ye ulaşamamış hastalardan devam eden, uzun süreli bir takip çalışması RAV’ların kalıcılığını incelemiştir. Tedaviden sonraki 6-14 aylık dönemde hastaların büyük kısmında (%68-94) RAV’lar popülasyon dizi analiziyle incelendiğinde saptanamayacak kadar azalmıştır.

Etkinlik

Boceprevirin kronik hepatit C (genotip 1) enfeksiyonunun tedavisindeki etkinliği, daha önce tedavi edilmemiş (SPRINT-2) ya da önceki tedavisi başarısız olmuş (RESPOND-2) yaklaşık 1,500 yetişkin hastada, Faz III klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da boceprevirin, mevcut standart tedaviye (peginterferon alfa ve ribavirin) eklenmesi kalıcı viral yanıt (KVY) oranlarını tek başına standart tedaviye göre anlamlı derecede arttırmıştır. İki öncü çalışmanın verileri arasında köprü kuran geriye dönük analizlerin, bazı hasta alt gruplarında çalışılan rejimden farkli bir pozolojinin tavsiye edilmesine yol açtığı dikkate alınmalıdır.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar

SPRINT-2 (P05216), PR [peginterferon alfa-2b 1.5 pg/kg/hafita subkutan yolla ve ribavirinin vücut ağırlığına dayalı dozu (600-1,400 mg/gün oral yolla, günde iki doza bölünmüş)] ile kombine olarak günde üç kez oral boceprevir 800 mg’nin iki tedavi rejimi saptanabilir HCV-RNA düzeylerine sahip, kronik hepatit C (HCV genotip 1) enfeksiyonu olan ve daha önce interferon alfa tedavisi almamış hastalarda tek başına PR ile karşılaştıran randomize, çift kör, plasebo- kontrollü bir çalışmadır. Hastalar iki kohorta (Kohort 1 N=938/Siyah ırk olmayan ve Kohort 2/Siyah ırk N=159) 1:1:1 oranında randomize edildiler ve HCV genotipine (la ya da lb) ve HCV-RNA viral yüküne (< 400,000 IU/ml’ye karşı > 400,000 IU/ml) göre aşağıdaki üç tedavi kolu dengeli olarak dağıtıldılar.

•    48 hafta süresince Peginterferon alfa-2b + ribavirin (PR48 hafta).

•    4 hafta Peginterferon alfa-2b + ribavirin ardından 24 hafta boyunca günde üç kez boceprevir 800 mg + peginterferon alfa-2b + ribavirin. Hastalar daha sonra tedavinin 8. haftasında yanıta dayalı tedaviye göre (boceprevir-RGT) farklı tedavi rejimlerine devam ettiler. Bu tedavi kolundaki tüm hastalar 24 hafta boceprevir tedavisi aldılar.

< Tedavinin 8. haftasında saptanamayan HCV-RNA’sı olan (erken yanıt verenler) ve tedavinin 24. haftasına kadar HCV RNA negatif kalan hastalarda tedavi kesildi ve tedavinin 28. haftasına kadar takibe alındılar.

<Tedavinin 8. haftasında ya da sonraki herhangi bir tedavi haftasında saptanabilir HCV-RNA’sı olan ancak tedavinin 24. haftasında HCV RNA negatif olan (geç yanıt veren),hastaların tedavisi 28. haftada, körlenmiş bir şekilde plaseboya değiştirildi ve ek olarak 20 hafta boyunca peginterferon alfa-2b + ribavirin tedavisi aldılar, toplam tedavi süresi 48 haftaya tamamlandı.

• Dört hafta peginterferon alfa-2b + ribavirini takiben 44 hafta boyunca günde üç kez VICTRELIS 800 mg + peginterferon alfa-2b + ribavirin (VICTRELIS-PR 48 hafta).

Tedavinin 24. haftasında saptanabilir HCV-RNA’sı olan tüm hastaların tedavisi kesildi.

Kalıcı viral Yanıt (KVY) takip döneminin 24. haftasında saptanamayan HCV-RNA olarak tanımlandı.

Boceprevirin peginterferon alfa-2b ve ribavirine eklenmesi, herhangi bir çalışma ilacından en az bir doz almış olan randomize hastalarda (Tam Analiz Seti Popülasyonu), kombine kohortta, tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile karşılaştırıldığında KVY oranlarını anlamlı düzeyde (%63 ila %66 boceprevir-içeren kola karşı %38 PR48 kontrol) arttırdı ve erken yanıt verenler için tedavi uzunluğunu 28 haftaya kısalttı, (bakınız Tablo 3).

Boceprevir veya plasebonun en az bir dozunu alan hastaların sekonder analizinde dört haftalık öncü tedavi sonrasında peginterferon alfa-2b ve ribavirine eklenmiş boceprevir ile (Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı Popülasyon), KVY oranları VICTRELIS içeren kolların kombine kohortunda %67 ila %68 olmasına karşın PR48 kontrolde %40 olduğu gösterilmiştir.

¹ Klinik çalışmalarda, plazmadaki HCV-RNA Roche COBAS TaqMan 2.0 tayini ile 9.3 IU/mriik saptama limiti ve 25 IU/mL ölçüm limitiyle ölçülmüştür.

Tablo 3.

Çalışma Kohortları	VICTRELIS-RGT	VICTRELIS-PR48	PR48
Tüm hastalar	n=368	n=366	n=363
KVY t %(n/N) %95GA	63(233/368) (58.4, 68.2)	66 (242/366) (61.3,71.0)	38 (137/363) (32.8, 42.7)
TSY (Saptanamaz HCV-RNA) % (n/N) %95GA	71 (261/368) (66.3, 75.6)	76 (277/366) (71.3, 80.1)	53 (191/363) (47.5, 57.8)
Nüksf %(n/N) %95 GA	9 (24/257) (5.8, 12.9)	9 (24/265) (5.6, 12.5)	22 (39/176) (16.0,28.3)
Kohort 2 (Siyah)	n=52	n=55	n=52
KVY} %	42	53
TSY (Saptanamaz HCV-RNA) %	50	65
Nüks} % (n/N)	(3/25)	(6/35)	(2/14)
Herhangi bir çalışma ilacının en az bir dozunu (peginterferon alfa-2b, ribavirin, ya da VICTRELIS) almış tüm randomize hastalardan oluşan Tam Analiz Seti (FAS) (N=l,097). Randomize edilen hastaların ortalama yaşı 49.1 idi. Hastaların ırk dağılımı şöyleydi: %82 Beyaz, %14 Siyah, %2 Asyalı,%l karışık ırk, %1 Amerikan Yerlisi ya da Alaska Yerlisi. Hastaların cinsiyete göre dağılımı %60 erkek ve %40 kadındı.
fNüks oranları, tedavi sonunda saptanamayan HCV RNA’sı olup takip döneminin sonunda saptanabilir HCV-RNA’sı olan hastaların oranıydı.( tedavi sonunda (TSY) saptanamayan HCV-RNA’sı olan ve takip süresi sonunda verileri eksik olmayan hastalarda)
} KVY: Takip döneminin 24. haftasında ya da sonrasındaki dönemde mevcut olan en son veri. Eğer böyle bir değeı bulunmuyorsa takip döneminin 12. haftasındaki değer alınır. Takip döneminin 24. haftasındaki KVY oranları (KVY "kayıp=hatalı" yaklaşımıyla) ile neredeyse aynıydı. Kontrol %37, VICTRELIS-RGT, %62 VICTRELIS-PR48 %65. §Sirozlu hasta sayısı sınırlıdır (n=40).

Daha önce tedavi almayan hastalarda Kalıcı viral Yanıt (KVY)¹, _Tedavi Sonu Yanıt (TSY) ve Nttksf Oranları__

İnterferona yanıt (tedavinin 4. haftasında viral yükte > 1-logıo azalma olarak tanımlanır) KVY için belirleyici olmuştur. Tedavinin 4. haftasında interferon yanıtı gösteren hastalarda, boceprevir ile kombine peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisi ile %79-81 KVY sağlamıştır; standart tedaviyle bu oran %51’dir. Tedavinin 4. haftasında viral yükte < 1-logıo azalma olan hastalarda (zayıf interferon yanıtı), peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte boceprevir kombinasyonu ile tedavi, standart tedavi alan hastalardaki %4 ile karşılaştırıldığında sırasıyla %28-38 KVY oranlarıyla sonuçlandı.

Tedavi haftası 28’e kadar benzer tedavi alan hastalarda Kalıcı Viral Yanıt (KVY)

Tablo 4 daha önce tedavi edilmemiş erken yanıt veren, geç yanıt veren ve tedavi haftası 28’e kadar benzer tedavi alan hastalarda kalıcı viral yanıt tedavi koluna göre sunmaktadır. VICTRELIS-RGT kolunda %57 (208/368), boceprevir -PR48 kolunda hastaların %56’sında (204/366) Tedavi haftası 8’de tespit edilemeyen HCV-RNAsı olan hasta oranı vardı ve PR kolunda %17 (60/363) olarak bildirilmiştir.

Tablo 4.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda

Kalıcı viral Yanıt (KVY), Tedavi Sonu Yanıt (TSY) ve Nüks Oranları (erken ve geç

yanıt veren hastalar)

	Boceprevir -RGT	Boceprevir -PR48	Farkın nokta tahmini (Boceprevir -RGT eksi boceprevir -PR48) [%95 GAİ
Erken Yanıt Verenler (N=323)
KVY % (n/N)	96.3 (156/162)	96.3 (155/161)	0.0 [-4.1,4.11
TSY % (n/N)	100.0 (162/162)	98.8 (159/161)
Nüks % (n/N)	3.1 (5/161)	1.3 (2/157)
Geç Yanıt Verenler (N=l 41)
TSY % (n/N)	66.2 (45/68)	75.3 (55/73)	-9.2 [-24.4, 6.31
EOT % (n/N)	76.5 (52/68)	90.4 (66/73)
Nüks % (n/N)	13.5 (7/52)	14.1 (9/64)

Verilerin sınırlamaları göz önüne alınarak, konservatif bir önlem olarak, daha önce tedavi almamış-geç yanıt veren hastalarda, test edilen 28 haftalık üçlü tedavi süresi yerine üçlü tedavi süresinin 32 haftaya uzatılarak toplam 48 hafta olması tavsiye edilmektedir.

Önceki tedavisinde başarısız olunan hastalar

RESPOND-2 (P05101), kronik hepatit C genotip 1 enfeksiyonlu (HCV), HCV-RNA pozitif olan ve peginterferon alfa+ribavirin ile önceki tedavilerinde başarısız olmuş ve interferona yanıt verdiği görülen (daha önce 12. hafta itibariyle HCV-RNA viral yükü >2 logıo düşmüş ya da önceki tedavi sonunda saptanamaz HCV-RNA’sı olan sonrasında HCV RNA pozitif olan) yetişkin hastalarda PR [subkutan yolla peginterferon alfa-2b 1.5 pg/kg/hafta ve oral olarak günde iki kez bölünmüş vücut ağırlığına dayalı ribavirin (600 - 1,400 mg BID)] ile kombinasyon halinde günde üç kez oral 800 mg boceprevirin iki tedavi rejiminin tek başına PR ile karşılaştırıldığı randomize, paralel gruplu, çift kör bir çalışmadır, yanıtsız hastalar (daha önceki tedavide 12. hafta itibariyle HCV-RNA viral yükünde <2 logıo azalma şeklinde tanımlanmıştır) dışlanmıştır. Hastalar 1:2:2 oranında randomize edilmiştir. Önceki tedavi yanıtına (nükslü hastalar vs.yanıtsızlar ) ve HCV alt tipine (la vs. lb) göre aşağıdaki tedavi kollarından birine eşit olarak dağıtılmıştır. 1

o Tedavinin 8. ve 12. haftalarında saptanamaz HCV-RNA’sı olan hastalar (erken yanıt verenler) tedaviyi 36. haftada tamamladılar, o Tedavinin 8. haftasında saptanabilir ancak sonrasında 12. haftada saptanamaz HCV-RNA’sı olan hastaların (geç yanıt verenler) tedavisi 36. haftada körlenmiş koşullarda plaseboya değiştirildi ve toplam tedavi süresi 48 hafta olacak şekilde peginterferon alfa-2b+ribavirin ile tedaviye 12 hafta daha devam etti.

• Dört haftalık peginterferon alfa-2b + ribavirini takiben 44 hafta boyunca günde üç kez boceprevir 800 mg + peginterferon alfa-2b + ribavirin (boceprevir-PR48).

Tedavinin 12. haftasında saptanabilir HCV-RNA’sı olan tüm hastaların tedavisi kesildi.

Kalıcı viral yanıt (KVY) takip döneminin 24. haftasında saptanamayan2 HCV-RNA olarak tanımlandı.

Herhangi bir çalışma ilacından (Tam Analiz Seti Popülasyonu) en az bir doz almış randomize hastalarda boceprevirin peginterferon alfa-2b ve ribavirine eklenmesi, tek başına peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile karşılaştırıldığında KVY oranlarını anlamlı düzeyde arttırdı (boceprevir içeren kollardaki %59 ila %66’ya karşın PR48 kontrolde %21) ve erken yanıt verenlerin çoğu için tedavi süresini 36 haftaya düşürdü (bakınız Tablo 6). Peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile dört haftalık öncü tedavi sonrasında en az bir doz boceprevir ya da plasebo ile birlikte peginterferon alfa-2b ve ribavirin alan hastaların sekonder analizi (modifıye edilmiş tedavi amaçlı Populasyon-m-ITT) KVY oranlarının boceprevir içeren kollarda %61 ila %67 olmasına karşın PR48 kontrolde %22 olduğunu göstermiştir.

İster önceki tedaviye yanıtın sınıflamasına isterse de tedavinin 4. haftasındaki HCV-RNA düşüşüne dayanarak tanımlanmış olsun, KVY’ye ’ye ulaşma hastanın peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisine yanıtı ile ilişkili bulunmuştur (bakınız Tablo 5). Tedavinin 4. haftasındaki yanıt, bir önceki tedavi yanıtıyla karşılaştırıldığında KVY’nin güçlü bir belirleyicisidir ve hastanın tedavi sırasındaki interferona yanıtın belirlenmesine olanak tanımıştır.

Tablo 5.

Bir önceki tedavilerinde başarısız olmuş hastalardaKalıcı viral Yanıt (KVY) *, Tedavi Sonu Yanıt (TSY), ve Nüks** Oranları

			Boceprevir RGT (N=162)	Boceprevir PR48 (N=161)	PR48 (N=80)
Tüm Hastalar8		KVYtt % (n/N) %95 GA	59(95/162) (51.5,66.2)	66(107/161) (59.2, 73.8)	21 (17/80) (12.3, 30.2)
		TSY %, (n/N) %95 GA	70(114/162) (63.3, 77.4)	77(124/161) (70.5, 83.5)	31 (25/80) (21.1,41.4)
		Relaps** %,(n/N) %95 GA	15 (17/111) (8.6, 22.0)	12(14/121) (5.9, 17.3)	32 (8/25) (17.3,50.3)
Önceki Tedavi Yanıtı	Önceden Yanıtsız * **	KVYii % (n/N) %95 GA	40 (23/57)	52 (30/58)	7 (2/29)
		TSY %, (n/N) %95 GA	54(31/57)	60 (35/58)	10 (3/29)
		Relaps** %,(n/N) %95 GA	18(5/28)	14 (5/35)	33 (1/3)
	Önceden Nüks Yaşayanlar]-	KVYii % (n/N) %95 GA	69 (72/105)	75 (77/103)	29(15/51)
		TSY %, (n/N) %95 GA	79 (83/105)	86 (89/103)	43 (22/51)
		Relaps** %,(n/N) %95 GA	14(12/83)	10 (9/86)	32 (7/22)
Öncü tedavi Yanıt* (Viral Yükte Azalma)	<1-Iogl0 azalma	KVYii % (n/N) %95 GA	33 (15/46)	34(15/44)	0 (0/12)
		TSY %, (n/N) %95 GA	41 (19/46)	48 (21/44)	0 (0/12)
		Relaps** %,(n/N) %95 GA	12(2/17)	25 (5/20)	0 (0/0)
	>1-Iogl0 azalma	KVYii % (n/N) %95 GA	73 (80/110)	79 (90/114)	25 (17/67)
		TSY %, (n/N) %95 GA	86 (95/110)	89(101/114)	37 (25/67)
		Relaps** %,(n/N) %95 GA	16(15/94)	9 (9/99)	32 (8/25)

*Herhangi bir çalışma ilacının en az bir dozunu (peginterferon alfa-2b, ribavirin, ya da boceprevir) almış tüm randomize hastalardan oluşan Tam Analiz Seti (FAS) (N=403). Randomize edilen hastaların ortalama yaşı 52.7 idi. Hastaların ırk dağılımı şöyleydi: %85 Beyaz, %12 Siyah, %1 Asyalı, <%1 karışık ırklardan, <%1 ya Hawai ya da Diğer Pasifik Adaları Yerlisi. Hastaların cinsiyete güre dağılımı %67 erkek ve %33 kadındı.

Nüks oranları, tedavi sonu HCV RNA negatif olup takip dönemi sonunda saptanabilir HCV-RNA’sı olan hastaların oranıydı. (Tedavi sonu HCV-RNA negatif olan ve takip dönemi sonunda verileri eksik olmayan hastalar arasında)

***Daha önce yanıtsız hastalar = peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile önceki tedavilerinin en az 12 haftasından sonra KVY’ye erişemeyen ancak 12. haftada HCV-RNA’da > 2 logıo azalma gösteren hastalar.

|Daha önce nüks olan hastalar = En az 12 hafta Peginterferon alfa & Ribavirin ile tedavi edilmiş, tedavi sonunda HCV-RNA’sı saptanamaz seviyede olup KVY’ye ulaşamamış hastalar.

i On bir hastanın 4. hafta değerlendirmeleri (HCV-RNA) eksiktir ve öncü tedavi sonuçlarına dahil edilmemiştir.

JJ Kalıcı Viral Yanıt:Takip döneminin 24. haftasında ya da sonrasındaki dönemde mevcut olan en son veri. Eğer böyle bir değer bulunmuyorsa takip döneminin 12. haftasındaki değer alınır. Takip döneminin 24. haftasındaki KVY oranları (KVY "kayıp=hatalı" yaklaşımıyla) 17/80 [%21.3] PR48, 94/162 [58.0] Boceprevir-RGT, 106/161 [%65.8] Boceprevir-PR48.

^sSirozlu hasta sayısı sınırlıdır (n=40).

Tedavi haftası 36’va kadar benzer tedavi alan hastalarda Kalıcı Viral Yanıt (KVY)

Tablo 6 daha önceki tedavisi başarısız olmuş erken yanıt veren, geç yanıt veren ve tedavi haftası 36’ya kadar benzer tedavi alan hastalarda kalıcı viral yanıt tedavi koluna göre sunmaktadır.

Tablo 6.

Önceki tedavisi başarısız olmuş hastalarda Kalıcı Viral Yanıt (KVY), Tedavi Bitimi (TSY) ve Nüks (erken ve geç yanıt veren hastalar)

	Boceprevir-RGT	Boceprevir-PR48	Farkın nokta tahmini (Boceprevir-RGT eksi boceprevir -1»R48) | %95 GA|
Erken Yanıt Verenler (N=144)
KVY % (n/N)	88.7 (63/71)	97.3 (71/73)	-8.5 [-16.8, -0.3]
TSY % (n/N)	98.6 (70/71)	98.6 (72/73)
Nüks % (n/N)	10.1 (7/69)	0(0/71)
Geç Yanıt Verenler (N=75)
KVY % (n/N)	80.0 (28/35)	72.5 (29/40)	7.5 [-11.7, 26.7]
TSY % (n/N)	97.1 (34/35)	92.5 (37/40)
Nüks % (n/N)	17.6 (6/34)	19.4 (7/36)

Verilerin sınırlamaları göz önüne alınarak, konservatif bir önlem olarak, erken yanıt veren hastalarda, test edilen 36 haftalık toplam tedavi süresi yerine (test edilen RGT) 36. haftada üçlü tedavi bittikten sonra 12 haftalık peginterferon ribavirin güçlendirme fazıyla birlikte toplam tedavi süresinin 48 haftaya uzatılması tavsiye edilmektedir.

Tedavi deneyimi olan hastalarda peginterferon alfa-2a ile yürütülen bir çalışma P05101 çalışması ile uyumlu sonuçlar vermiştir (bkz.bölüm 4.4).

Boceprevirin faz 3 çalışmalarında ll.28B’nin araştırma amaçlı farmakouenomik analizi: İnterferon-lambda-3’ü (IL28B rs 12979860, C’den T’ye değişim) kodlayan genin yanındaki bir genetik varyant peginterferon alfa-2b/ribavirine yanıtı güçlü şekilde öngörmektedir. IL28B rs 12979860, SPRINT-2 (daha önce tedavi edilmeyenler) çalışmasına katılan 1048 hastadan 65 3’ünde (%62) ve RESPOND-2 (önceki tedavi başarısızlığı) çalışmasına katılan 394 hastadan 259’unda (%66) genotiplenmiştir [klinik çalışmalar hakkında bilgi için bkz. bölüm 5.1]. Hasta sayısının azlığı ve alt çalışma popülasyonu ile genel çalışma popülasyonu arasındaki potansiyel farklar nedeniyle bu geriye dönük alt grup analizinin sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır.

C/C hastalarda ikili tedavinin üzerine boceprevir alınmasının sağladığı ilave değerin derecesi, sadece ikili tedaviyle KVY’ye ulaşma olasılığına bağlı olacaktır. Daha önce tedavi almamış, üçlü tedavi alan C/C hastaların %89’unda Tedavinin 8. haftasında tespit edilemez HCV-RNA mevcuttu ve daha kısa süreli tedavi için uygundular; bu oran, daha önce tedavi edilmemiş non-C/C hastalarda %52’ydi.

Tablo 7

IL28B rs 12979860 genotipine göre Kalıcı Viral Yanıt (KVY) oranları

Klinik Çalışma	IL28B rs12979860 Genotipi	PR48* KVY, % (n/N)	VICTRELIS- RGT* KVY, % (n/N)	VICTRELIS- PR48* KVY, % (n/N)
SPRINT-2 (daha önce tedavi edilmemiş hastalar)	C/C	78(50/64)	82 (63/77)	80 (44/55)
	C/T	28(33/116)	65 (67/103)	71 (82/115)
	T/T	27(10/37)	55 (23/42)	59 (26/44)
RESPOND-2 (önceki tedavisi başarısız olmuş hastalar)	C/C	46 (6/13)	79 (22/28)	77(17/22)
	C/T	17(5/29)	61 (38/62)	73 (48/66)
	T/T	50(5/10)	55(6/11)	72(13/18)

*Her bir tedavi kolunda klinik çalışmalar hakkında bilgi için bkz. bölüm 5.1.

Tedavi dönemindeki erken virolojik yanıt ve/veya IL28B genotipinin, ikili tedavinin üzerine boceprevirden kayda değer fayda görme (daha yüksek KVY oranları veya kısa tedavi süresi) olasılığı bulunmayan hastaları güvenilir şekilde saptayıp saptayamadığı halen araştırılmaktadır.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, boceprevirle kronik viral hepatit CTi pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubunda elde edilen çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanımda bilgi için bakınız bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim :

Boceprevir oral uygulamayı takiben 2 saatlik medyan T_max ile absorbe edildi. Kararlı durumda AUC, C_max ve Cmin dozla orantılı olandan daha az arttı. Bireysel maruziyetlerin büyük ölçüde 800 mg ve 1,200 mg’da örtüşmesi yüksek dozlarda emilimin azalmasını düşündürmektedir. Birikim minimaldir ve farmakokinetik kararlı duruma günde üç kez uygulamanın ardından yaklaşık 1 gün sonra ulaşılır.

Tek başına günde üç kez 800 mg alan sağlıklı gönüllülerde, boceprevir ilaç maruziyeti AUC(t) 6,147 ng.saat/ml, C_max 1,913 ng/ml, ve C_mi_n 90 ng/ml ile karakterizeydi . Farmakokinetik sonuçlar sağlıklı gönüllüler ve HCV ile enfekte olmuş hastalarda benzerdi.

Boceprevirin mutlak biyoyararlanımı henüz çalışılmamıştır.

Yiyeceklerin oral emilime etkisi:

VICTRELIS besinlerle birlikte uygulanmalıdır. Yiyecekler, öğünle beraber uygulandığında, günde üç kez 800 mg boceprevir maruziyetini açlık durumuna göre %60’a kadar arttırırlar. Boceprevirin biyoyararlanımı yemeğin tipine (örn. yüksek oranda yağlıya karşın düşük oranda yağlı) ya da yemekten 5 dakika öncesinde, yemek sırasında ya da yemeğin tamamlanmasından hemen sonra alınmasına bağımlı değildir.

Dağılım:

Boceprevirin ortalama görünür dağılım hacmi kararlı durumda (Vd/F) yaklaşık olarak 772 L’dir. Tek doz boceprevir 800 mg’ın ardından insan plazma proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %75’dir. Boceprevir, plazmada hızla birbirine dönüşebilen iki diastereomerin yaklaşık eşit karışımı olarak uygulanır. Kararlı durumda iki diastereomerin maruz kalım oranı yaklaşık 2:1 ’dir ve ağırlıklı diastereomer farmakolojik olarak aktiftir.

Biyotransformasvon :

In vitro çalışmalar boceprevirinin primer olarak aldo-ketoredüktazlar (AKR)-aracılı yolak üzerinden HCV’ye karşı inaktif olan ketonları indirgenmiş metabolitlere metabolize edildiğini göstermektedir. 800-mg tek oral doz ¹⁴C-boceprevirin ardından dolaşımda en çok bulunan metabolitler, ortalama maruziyeti boceprevirden 4 kat daha fazla olan ketonları indirgenmiş metabolitlerin diastereomerik bir karışımıdır. Boceprevir daha düşük düzeyde olmakla birlikte, CYP3A4/5 aracılı oksidatif metabolizmaya da tabidir.

Eliminasvon:

Boceprevir, yaklaşık 3.4 saatlik ortalama plazma yarılanma ömrü (tı/2) ile elimine edilir. Boceprevir 161 L/saatTik ortalama toplam vücut klirensine (CL/F) sahiptir. 800 mg oral tek doz ⁴C-boceprevir uygulamasını takiben dozun yaklaşık %79 ve %9’u sırasıyla feçes ve idrarla atılır ve radyokarbon dozunun sırasıyla yaklaşık %8 ve %3’ü boceprevir olarak feçes ve idrardan atılır. Veriler boceprevirin primer olarak karaciğerden atıldığını göstermektedir.

Özel hasta grupları:

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde stabil kronik karaciğer yetmezliği (hafif, orta ve şiddetli) olan hastalarda yapılan bir çalışmada farmakokinetik parametreler bakımından klinik yönden anlamlı farklar bulunmadı ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmedi. Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde boceprevir, Child-Pugh skoru > 6 (sınıf B ve C) olan sirozlu hastalarda kontrendikedir. (bakınız bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Son evre böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik parametreler bakımından klinik yönden anlamlı farklar gözlenmemiştir. Bu hastalarda ve herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet:

Yetişkin hastalarda cinsiyetle ilişkili hiçbir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

VICTRELIS’in popülasyon farmakokinetik analizi, ırkın maruziyet üzerine görünen bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir

Yas:

VICTRELIS’in popülasyon farmakokinetik analizi yaşın maruziyet üzerine görünen bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde yapılan bir in vitro Purkinje lifi çalışmasında boceprevir aksiyon potansiyeli süresini frekansla ters orantılı şekilde uzatmıştır; bunun klinik anlamı henüz bilinmemektedir.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında boceprevir sıçanlarda, tavsiye edilen terapötik insan dozunda insanlardaki maruz kalımdan daha düşük sistemik maruz kalımlarda testis dejenerasyonu göstermiştir. Bu bulgu farelerde veya maymunlarda gözlenmemiştir.

VICTRELIS bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositi ve fare mikronukleus tayinlerini içeren bir dizi in vitro veya in vivo tayinde mutajenik ya da genotoksik değildi.

İki yıllık karsinojenite çalışmalarında önerilen tedavi dozunda insanlardakinden 5.7 kat daha yüksek sistemik maruz kalımlarda farelerde karsinojenite gözlenmedi ancak hepatoselüler adenomların insidansında istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış oldu. Sıçanlarda herhangi bir karsinom veya adenom gözlenmedi. Hepatoselüler tümörlerin enzim indüksiyonuna bağlı olduğu ve dolayısıyla insanlar için önemli olmadığı düşünülmektedir.

Boceprevir/ilaç kaynaklı materyalin emziren sıçanların sütüne geçtiği gösterilmiştir. İnsanlarda anne sütü alan bebeklerde boceprevire maruziyetin dozun %l’inden az olduğu tahmin edilmektedir.

Önerilen tedavi dozunda, insanlardaki maruz kalımdan 1.2 kat yüksek maruz kalımlarda, dişi sıçanlarda boceprevirin geri dönüşümlü indüklediği erken embriyonik gelişim ve fertilite üzerinden etkiler gözlendi. Erkek sıçanlarda da, muhtemelen testis dejenerasyonunun bir sonucu olarak fertilitede azalma gözlenmiş ancak farelerde ve maymunlarda testis dejenerasyonu gözlenmemiştir. Boceprevirin anne açısından toksik doz düzeylerinde hem sıçanlarda hem de tavşanlarda embriyonik veya teratojenik potansiyelden yoksun olduğu gösterilmiştir.

Genç sıçanlarda elde edilen veriler, muhtemelen bazı metabolizma yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle boceprevirin farmakokinetik profilinin erişkin sıçanlardakinden farklı olabileceğini ortaya koymaktadır. Klinik pediyatrik maruz kalım verileri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2).

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.