5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar-Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH02

Etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin, güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüdür.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid)'in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2 diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-β (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına neden olur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki

vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabeti olan 15.000'den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktif- kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9.000'den fazla hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg'lık dozlarda uygulanmıştır. 5.000'den fazla erkek ve 4.000'den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin 50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1.900'den fazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin Tip 2 diyabeti olan, daha önce ilaç almamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik tıbbi ürünlerle hastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde ya da metofrmin veya bir sülfonilüre veya bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glisemik kontrolde iyileşme sağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbAdüzeylerinde başlangıca göre klinik olarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur (bkz. Tablo 1).

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbAdüzeylerinde görülen azalmalar,

başlangıçtaki HbAdüzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) başlangıç HbAdüzeyini % -1 düşürürken, metformindeki azalma % -1,6 olarak gerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine ulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalama HbAdeğeri % 8,7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedavi edilenlerde % -1,2, rosiglitazon ile tedavi edilenlerde de % -1,48 olarak saptanmıştır. Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1,6 kg olurken, vildagliptin verilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0,3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptin grubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla % 2,1 ve % 4,1).

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg'a kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama % 8,6 olan HbAdüzeylerinde iki yıl sonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile % -0,5, gliklazid ile % -0,6 olmuştur. İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine ulaşılamamıştır. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptin ile (% 0,7), gliklazid (% 1,7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.

24 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile (günlük ortalama doz: 2.020 mg) yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), pioglitazon (günde bir kez 30 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama % 8,4 olan HbAdüzeylerinde gözlenen ortalama düşüşler metformine ilave edilen vildagliptin ile % -0,9, metformine ilave edilen pioglitazonla ise % -1.0 olarak belirlenmiştir. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama +1,9 kg'lık ağırlık artışı gözlenirken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda +0,3 kg'lık ağırlık artışı gözlenmiştir.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (günlük ortalama doz: 1.894 mg) ile tedavi edilen hastalarda tedaviye ilave edilen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ve glimepirid (günde 6 mg'a kadar – 2 yıldaki ortalama doz: 4,6 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbAdüzeylerindeki düşüşün, ortalama % 7,3'lük başlangıç düzeyinden , metformine ilave edilen vildagliptin ile %- 0,4, metformine ilave edilen glimepirid ile %-0,5 olduğu saptanmıştır. Vücut ağırlığındaki değişimin vildagliptin ile -0,2 kg iken glimepirid ile +1,6 kg olduğu gözlenmiştir. Hipoglisemi insidansının vildagliptin grubunda (% 1,7) glimepirid grubuna (% 16,2) kıyasla anlamlı oranda daha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmanın sonlanma noktasında (2 yıl), her iki tedavi grubunda da HbAdüzeylerinin iki grupta da başlangıç değerlerine benzer olduğu ve vücut ağırlığı değişikliklerinin ve hipoglisemi farklarının korunduğu gözlenmiştir.

52 haftalık bir çalışmada (LAF237A2338), metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ile gliklazid (320 mg/güne kadar, ortalama günlük doz 229,5 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra HbA'de metformine ilave edilen vildagliptin ile % - 0,81 (ortalama başlangıç HbA% 8,4) ve metformine ilave edilen gliklazid ile % -0,85'lik (ortalama başlangıç HbA% 8,5) ortalama azalmalar saptanmış ve istatistiksel eşit etkililik elde edilmiştir. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişikliği +0,1 kg iken, gliklazid ile

+1.4 kg'lık bir kilo artışı gözlenmiştir. Hipoglisemik olay yaşayan hastaların sayısı her iki tedavi grubunda da benzer bulunmuş olmakla birlikte iki veya daha fazla hipoglisemik olay yaşayan hasta sayısı gliklazid artı metformin grubunda (% 0,8) vildagliptin artı metformin grubundakinden (% 0,2) daha yüksek bulunmuştur.

24 haftalık bir çalışmada (LMF237A2302) daha önce ilaç kullanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonu (günde iki kez 50 mg/500mg veya günde iki kez 50 mg/1.000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı değerlendirilmiştir. Ortalama HbAazalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla vildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ortalama % 8,6 olan başlangıç HbAdeğeri, günde iki kez 50 mg/1.000 mg vildagliptin/metformin ile % -1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile %

-1,61, günde iki kez 1.000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -

%1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbAdeğeri ≥ % 10,0 olan hastalarda daha fazla HbAazalması gözlenmiştir. Vücut ağırlığında tüm gruplarda her iki vildagliptin/metformin kombinasyonu ile ortalama -1,2 kg'lık bir azalma saptanmıştır. Hipoglisemi insidansı tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur (vildagliptin/metformin kombinasyonları ile % 0 ve her bir monoterapi ile % 0,7).

24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 50 mg vildagliptin kullanımında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7,7 olan başlangıç HbAdeğeri, %-0,88 ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7,9 olan başlangıç değeri, % -0,74 oranında azalmıştır. Vildagliptin plasebo ile karşılaştırıldığında HbAdeğerini plaseboya göre anlamlı düşürdüğü saptanmıştır (plasebo grubundaki orta ve şiddetli böbrek

yetmezliği olan hastalarda azalma, aynı ortalama başlangıç değerlerinde sırasıyla % -0,21 ve %

-0,32 şeklindedir).

Metformin (≥1.500 mg/gün) ve glimepirid (≥4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318 hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbAdeğerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbAdeğerinde (% 8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş % -0,76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 449 hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbAdeğerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Popülasyonun tamamında başlangıçta % 8,8 olan HbAdeğerinden, plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün % -0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metformin ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilen ortalama HbAdüşüşü sırasıyla % -0,63 ve % -0,84 olmuştur. Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 8,4 ve % 7,2 olarak bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilo düşüşü gözlenmiştir ( -0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş Tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbAdeğerindeki ortalama düşüş, plasebo artı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (% 0,5 karşısında % 0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda daha düşük bulunmuştur (% 29,6 karşısında % 22,9).

Tablo 1: Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ve eklenme kombinasyon tedavisi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer etkililik ITT popülasyonu)

Plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları	Başlangıçtaki ortalama HbA(%)	24. haftada HbA'de başlangıca göre ortalama değişim (%)	24. haftada HbA'de plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim (%) (% 95 GA)
Çalışma 2301: Günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8,-0,1)
Çalışma 2384: Günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=79)	8,4	-0,7	-0,7* (-1,1,-0,4)
*p<0,05, plasebo ile karşılaştırıldığında

Ek tedavi/ Kombinasyon çalışmaları
Çalışma 2303: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + metformin (N= 143)	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4, -0,8)
Çalışma 2305: günde bir kez 50 mg Vildagliptin + glimeprid (N=132)	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9, - 0,4)
Çalışma 2304: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + pioglitazon (N=136)	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9 – 0,4)
Çalışma 23135: Günde iki kez Vildagliptin 50 mg + insülin	8,8	-0,8	-0,7* (-0,9, -0,5)
Çalışma 23152: günde iki kez Vildagliptin 50 mg + metformin + glimepirid (N=152)	8,8	-1,0	-0,8* (-1,0, - 0,5)
* p< 0,05 plasebo + komparatör karşısında

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezliği olan (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin (N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut KKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olayların genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda daha fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında vildagliptin HbA'yi 16. haftada, ortalama % 7,8 olan başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür (% 0,6 fark). NYHA sınıf III kalp yetmezliği olan hasta alt grubunda HbA'de azalma daha azdır (% 0,3 fark). Ancak hasta sayısının düşük olması (n=44), kesin sonuca varılmasını engellemiştir. Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 4,7 ve % 5,6 olmuştur.

En uzunu iki yılın üzerinde süren (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve komparatörler için 49 hafta) 37 adet faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bağımsız ve prospektif olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiş ve vildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Kararlaştırılan majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE) Kardiyo Serebro Vasküler (KSV) olayların [akut miyokart infarktüs, inme veya kardiyovasküler ölüm] bileşik sonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile karşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel-Haenszel risk oranı 0,82 (% 95 güven aralığı 0,61-1,11)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir. Vildagliptin tedavisi alan 9.599 hastanın 83'ünde (% 0,86) ve komparatör ile tedavi edilen 7.102 hastanın 85'inde (% 1,2) 1 MACE ortaya çıkmıştır. Her bir MACE bileşeninin değerlendirmesi artmış bir risk göstermemiştir (benzer M-H RR). Vildagliptin tedavisi alan 41 hastada (% 0,43) ve komparatör tedavisi alan 32 hastada hastaneye yatışı gerektiren kalp yetmezliği (KY) veya yeni başlangıç KY olarak tanımlanan doğrulanmışkalpyetmezliğiolaylarıbildirilmiştir [M-H RR 1,08 (% 95

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını geciktirerek 2,5 saate çıkarır; ancak toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması Cdeğerini açlık durumundaki dozuna kıyasla düşürmüştür (% 19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı olmadığı için vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım % 85'tir.

Dağılım:

Vildagliptin'in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (% 9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda, vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (V) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımı düşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma, insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun % 69'unu oluşturur.

Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve dozun % 57'sini oluşturur; bunu glukuronid (BQS867) ve amid grubunun hidroliz ürünleri izler (dozun % 4'ü). İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151'e hidrolizine katkıda bulunan en önemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin bulunmadığı sıçanlar üzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP-4'ün vildagliptin hidrolizine kısmen katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle neredeyse hiç metabolize olmaz. Bu nedenle, vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veya indüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir. Vildagliptinin CYP 450 enzimlerinin inhibisyonuna veya indüksiyonuna yol açmadığı in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların metabolik klerensini etkilemesi olasılığı yoktur.

Eliminasyon:

[C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık % 85'i idrarla atılır ve dozun % 15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun % 23'ü, değişikliğe uğramamış vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 41 litre ve saatte 13 litredir. İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen orantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Normal sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, kreatinin klerensi ile tanımlanan değişen derecelerde (hafif: 50 ila < 80 ml/dk., orta: 30 ila < 50 ml/dk. ve şiddetli: < 30 ml/dk.) kronik böbrek hastalığı olan hastalarda vildagliptinin daha düşük terapötik dozunun (günde bir kez 50 mg) farmakokinetiğinin değerlendirildiği çoklu doz, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür.

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 kat artmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda LAY151 ve BQS867 metabolitlerinin EAA değeri sırasıyla 1,5, 3 ve 7 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2).

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan

3-4 saatlik hemodiyaliz seansında % 3). Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child- Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12 puan aralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla % 20 ve % 8), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise maruziyet % 22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindeki maksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~% 30 dolaylarında olduğu için klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptin maruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (≥70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg)

% 32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazma konsantrasyonunda % 18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde

önemli bir etki yapmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Ctemel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temel alındığında insandaki

maruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg (insandaki maruziyetin 142 katı) olarak

saptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzey saptanmamıştır.

Konvansiyonel in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo fötal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'ların insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insan maruziyetinin 10 katı). Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonları ve fötal ağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. 150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili olarak bulgular gözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonunda motor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artış gözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerinde gerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1.000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması ve tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında,

farelerde tümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediği düşünülmüştür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, 5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları saptanmıştır. 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyinin yaklaşık olarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumlu olarak deride pullanma, deride soyulma, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. 80 mg/kg/gün dozlarda kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalık iyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.