3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz. Beyaz liyofilize toz.

4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonuna batırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VIDAZA hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VIDAZA tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik premedikasyonu uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m2 dozunda olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir ara verilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız Bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımı gerekebilir.

VIDAZA ile oral azasitidin birbirinin yerine kullanılmamalıdır. Maruz kalmadaki farklılıklar nedeniyle, oral azasitidin için doz ve zamanlama önerileri enjekte edilebilir azasitidin için olanlardan farklıdır. Sağlık profesyonellerinin tıbbi ürünün adını, dozu ve uygulama yolunu doğrulamaları önerilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz ayarlamasında; Hematolojik toksisite, trombosit sayısı ≤ 50 x 109/L ve/veya mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≤1 x 109/L ise, siklus içerisinde ulaşılan “en düşük değerâ€� (en düşük) olarak tanımlanır.

İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki mutlak farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır. (iyileşme

≥ En düşük sayım + (0,5 x [|Başlangıç sayım – En düşük sayım|]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi – BKH - ≥ 3 x 10 /L ve MNS ≥ 1,5 x 10 /L ve trombosit ≥ 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 Gün içerisinde değerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün içerisinde iyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Siklustaki en düşük değer		14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek doz miktarı (%)
MNS (x 10 /l)	Trombosit (x 10 /l)
≤ 1	≤ 50	%50
> 1	> 50	%100

*İyileşme = Sayım ≥ En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi – BKH - < 3 x 10 /Lveya MNS < 1,5 x 10 /L veya trombosit < 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre ≤ %50 bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda VIDAZA tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel

yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek yoktur. Kemik iliği hücre düzeyi ≤%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır.

Kemik İliği Hücre Düzeyi	14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%)
	İyileşme* ≤21 Gün	İyileşme* > 21 Gün
%15-50	%100	%50
< %15	%100	%33

*İyileşme = Sayım ≥ en düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – en düşük sayım]) Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Uygulama şekli:

Sulandırılmış VIDAZA; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir öncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya da sertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir. VIDAZA için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bakınız Bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan bir şekilde 20 mmol/l'nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50 azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan bir şekilde başlangıç değerlerinin ≥ 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'na çıkarsa, değerler normale ya da başlangıç düzeylerine dönene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifik bir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvar değerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda VIDAZA kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda VIDAZA kullanımı önerilmemektedir. Halihazırda mevcut veriler bölüm 4.8,

5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır, ancak pozoloji konusunda herhangi bir tavsiyede bulunulmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Azasitidine veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozuklukları bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek

gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar Azasitidin endikasyon çalışmalarına (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA- AML-001) alınmamıştır ve bu yüzden VIDAZA'nın bu hastalarda güvenliliği ve etkililiği saptanamamıştır. Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadan alınan yeni veriler, VIDAZA ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda VIDAZA kullanırken dikkatli olunması önerilir. VIDAZA ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyopulmoner değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

Nekrotizan fasiit

VIDAZA ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, VIDAZA tedavisi hemen durdurulmalı ve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Diferansiyasyon sendromu

Enjekte edilebilir azasitidin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir ve semptomlar ve klinik bulgular solunum sıkıntısı, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmoner ödem, periferik ödem, hızlı kilo alımı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon ve böbrek yetmezliğini içerir (bkz. Bölüm 4.8). Yüksek doz IV kortikosteroidlerle tedavi ve hemodinamik izleme, diferansiyasyon sendromunu düşündüren semptom veya bulguların ilk başlangıcında düşünülmelidir. Semptomlar düzelene kadar enjekte edilebilir azasitidinin geçici olarak kesilmesi düşünülmeli ve devam edilirse dikkatli olunması önerilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP'ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT'ler), sülfotransferazlar (SULT'ler) ve glutatyon transferazların (GST'ler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili in vivo etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere tedavi sırasında çocuk sahibi olmamaları, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potensiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara ve mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşı her vaka için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Tedaviye başlamadan önce erkek hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç veya makina kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Azasitidin kullanımı ile yorgunluk rapor edilmiştir. Bu nedenle, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

MDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97'sinde VIDAZA uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin endikasyon çalışmasında (AZA PH GL 2003 CL 001) en sık görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyen çalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis (%0,8) ve bazen ölümcül sonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları, trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0,25) ve kanama olaylarını [örneğin serebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] içermektedir.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (%71,4), bulantı, kusmayı (genellikle Derece 1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (≥ %10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi (%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlar arasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3),

trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (% 2,1) ve dispne (%2,1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (çalışmadaki hastaların %30'unda görülen), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de içeren sindirim sistemi olayları (%36,9; genellikle Derece 1-2), pireksiyi de içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar (%37,7; genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1; genellikle Derece 3-4) de içeren hematolojik olaylardır

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100- <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000- <1/100), seyrek (≥1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Advers reaksiyonlar, temel klinik çalışmaların herhangi birinde gözlemlenen en yüksek sıklığa göre aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 1: Azasitidin ile tedavi edilen MDS veya AML hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar (klinik çalışmalar ve pazarlama-sonrası deneyim)

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Pnömoni* (bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nazofarenjit	Sepsis* (Bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nötropenik sepsis*			Nekrotizan fasiit*
		Solunum yolları enfeksiyonu (üst solunum yolları ve bronşit dahil)
		İdrar yolu enfeksiyonları
		Selülit

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar (Devamı)		Divertikül iltihabı Oral fungal enfeksiyon
		Sinüzit
		Farenjit Rinit
		Herpes simplex
		Deri enfeksiyonu
İyi huylu ve					Diferansiyasyon
kötü huylu					sendromu
neoplazmalar
(kist ve polipler
de dahil olmak
üzere)
Kan ve lenf sistem hastalıkları	Febril nötropeni* Nötropeni Lökopeni	Pansitopeni* Kemik iliği yetmezliği
	Trombositopeni
	Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi İştah kaybı Hipokalemi	Dehidratasyon		Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Konfüzyonel durum Anksiyete
Sinir sistemi	Baş dönmesi	İntrakraniyal
hastalıkları	Baş ağrısı	kanama*
		Bayılma
		Uyku hali
		Letarji

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Göz hastalıkları		Göz kanaması Konjunktival kanama
Kardiyak hastalıklar		Perikardiyal efüzyon	Perikardit
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon* Hipertansiyon
		Ortostatik
		hipotansiyon
		Hematom
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar	Dispne Burun kanaması	Plevral efüzyon Efor dispnesi Faringolaringeal ağrı		İnterstisiyal akciğer hastalığı
Gastrointestin al hastalıklar	İshal, Kusma Kabızlık Bulantı Karın ağrısı (üst karın ağrısı ve karın rahatsızlığı dahil)	Gastrointestinal kanama* (Ağız kanaması dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Diş eti kanaması
		Dispepsi
Hepato- bilier hastalıklar ı			Karaciğer yetmezli- ği* İlerleyen hepatik koma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı Döküntü Ekimoz	Purpura Alopesi Ürtiker Eritem Maküler döküntü	Akut febril nötrofilik dermatoz Piyoderma gangreno- zum
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji Kas-iskelet ağrısı (sırt, kemik ve ekstremitede ağrıyı içeren)	Kas spazmları Miyalji

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Böbrek yetmezliği* Hematüri Serum kreatinin düzeyinde artış	Renal tübüler asidoz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Pireksi* Yorgunluk Asteni Göğüs ağrısı Enjeksiyon bölgesinde eritem Enjeksiyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan)	Enjeksiyon bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama Kırgınlık Titreme Katater bölge kanaması		Enjeksiyon bölgesinde nekroz
Araştırmalar	Kilo kaybı

* = Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir. a = bkz. Bölüm 4.4

Seçilen Advers reaksiyonların sıralanması

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen (≥%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve lökopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlara neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına alınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmalarda azasitidin dozunun azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin ilk 2 siklusu sırasında olmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesinde döküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers reaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIIler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazen enjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler. Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açan selülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları rapor edilmiştir. Enfeksiyöz advers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler, ishal için anti- diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, VIDAZA ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş hastalarda kardiyak olaylarda bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA- AML-001 çalışmasında tedavi edilen 85 yaş ve üstü hastalarda 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, 28 pediyatrik hasta (1 aydan 18 yaşına kadar) MDS (n = 10) veya juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) (n = 18) için VIDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

28 hastanın tümü en az 1 advers olay yaşadı ve 17'si (%60,7) en az 1 tedaviyle ilişkili olay yaşadı. Genel pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen advers olaylar ateş, anemi, trombositopeni ve febril nötropeni dahil hematolojik olaylar ile kabızlık ve kusma dahil gastrointestinal olaylardır.

Klinik çalışmadaki üç (3) hasta, ilacın kesilmesine neden olan tedavi ilişkili olay yaşadı (ateş, hastalığın ilerlemesi ve karın ağrısı).

AZA-AML-004 çalışmasında, moleküler relapslı 7 pediyatrik hasta (2-12 yaş arası), ilk tam remisyondan [CR1] VIDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

7 hastanın tümü, tedaviye bağlı en az 1 advers olay yaşamıştır. En sık bildirilen yan etkiler nötropeni, bulantı, lökopeni, trombositopeni, diyare ve alanin aminotransferaz (ALT) artışıdır. İki hasta, dozun kesilmesine yol açan ateşli nötropeni, nötropeni) tedaviyle ilişkili bir olay yaşamıştır.

Klinik çalışma sırasında VIDAZA ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastada yeni güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir. Genel güvenlik profili, yetişkin popülasyonun güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m2 tek bir i.v. dozu aldıktan sonra, hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.

İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetle çalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktada süspansiyonun her mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç homojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir. Eğer büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için süspansiyonu filtre etmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan sonra uygulama için kullanılmamalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları. ATC kodu: L01BC07

Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalar ile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardan kaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'yla birleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidine göreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlarının inaktivasyonu ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü, diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin DNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser- baskılayıcı fonksiyonların tamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğer aktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, KMML ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde

VIDAZA'nın etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada (AZA PH GL 2003 CL 001) incelenmiştir. Araştırmaya Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T (%21-30 blast) ile mKMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n = 179) konvansiyonel tedavi rejimleri (n = 179) ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n = 105), düşük doz sitarabin ve beraberinde destek tedavi (n = 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile destek tedaviden (n = 25) oluşmuştur. Hastalar randomizasyondan önce doktorları tarafından 3 konvansiyonel tedavi rejiminden bir tanesine seçilmişlerdir. Hasta VIDAZA grubuna randomize olmamışsa, bu önceden seçilen rejimi almıştır. Hastanın araştırmaya dahil edilmesi için gereken kriterlerden bir tanesi de “Eastern Cooperative Oncology Groupâ€� (ECOG) performansının 0-2 arasında olmasıdır. Sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. VIDAZA medyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) ve ortalama 10,2 siklus olacak şekilde 7 gün boyunca günlük 75 mg/m2 subkutan dozda uygulanmış ve 21 gün ara verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Tedavi Amaçlı Popülasyonda (ITT) yaş ortalaması 69'dur (38-88 yaş arası).

358 hasta (179 azasitidin ve 179 konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, VIDAZA ile medyan 24,46 aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimi tedavisinde 15,02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9,4 aydır. (p<0,0001). Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50,8 iken; konvansiyonel tedavi rejimi hastalarında %26,2'dir (p< 0,0001).



ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı

VIDAZA'nın sağkalım faydaları, kontrol kolunda kullanılan konvansiyonel tedavi rejimi seçeneğinden (tek başına en iyi destek tedavi, düşük doz sitarabin ve beraberinde en iyi destek tedavi veya standart indüksiyon kemoterapisi ve beraberinde en iyi destek tedavi) bağımsız olarak tutarlıdır.

UPSS (Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi) sitogenetik alt grup analiz edildiğinde, tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısından benzer sonuçlar. Yaş alt grupları analiz edildiğinde, tüm gruplarda medyan genel sağ kalımda bir artış gözlendi (<65 yaş, ≥65 yaş ve ≥75 yaş).

VIDAZA grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre 13ay iken; bu süre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7,6 aydır. VIDAZA 5.4 aylık avantaj sağlamış olup, p- değeri 0,0025'dir. Ayrıca, VIDAZA tedavisi sitopeni ve semptomlarında azalma ile birliktelik göstermiştir. VIDAZA tedavisi, kırmızı kan hücresi (KKH) ve trombosit transfüzyonlarına olan ihtiyacın azalmasına yol açmaktadır. Başlangıçta KKH transfüzyonuna bağımlı olan azasitidin grubundaki hastaların %45.0'i tedavi süresi boyunca KKH transfüzyonundan bağımsız hale gelirken, kombine CCR gruplarındaki ((%33,6 (%95 GA: 22,4, 44,6) istatistiksel olarak anlamlı (p < 0,0001) fark)) hastaların %11.4'ünde fark %33.6'dır. Başlangıçta KKH transfüzyonuna bağımlı olan ve bağımsız hale gelen hastalarda, azasitidin grubunda KKH transfüzyon bağımsız hale gelme medyan süresi 13 aydır.

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR])

%29 iken kombine konvansiyonel tedavi rejimleri grubunda ise %12'dir (p = 0,0001). Bağımsız İnceleme Komitesi'nin AZA PH GL 2003 CL1 çalışmasında elde ettiği genel yanıt (TR + PR), azasitidin grubunda %7 (12/179) olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi gruplarında %1 (2/179)'dur (p=0,0113). Bağımsız İnceleme Komitesi ve araştırmacı değerlendirmeleri yanıtları arasındaki farklar periferik kan sayımlarının iyileştirilmesini ve en az 56 gün bu iyileştirmenin idamesini gerektiren Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterlerinin bir sonucudur. Azasitidin tedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalarda da sağ kalımda avantajgözlenmiştir. Bağımsız İnceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeye göre azasitidin alan hastaların %49'unda hematolojik iyileşme (major veya minör) tespit edilmiş olup bu oran kombine konvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda

%29'dur (p< 0,0001).

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında birbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ile karşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksektir (p = 0,0015).

%30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar aşağıda sunulmuştur (Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

VİDAZA'nın etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya

% 30'dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML'si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. VİDAZA ile birlikte en iyi destek tedavileri (n = 241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n = 45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destek tedavileri (n = 158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmış kemoterapi ile beraber destek tedaviden (n = 44) oluşmaktadır. Randomizasyondan önce konvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan 1'i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalar eğer VİDAZA grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almaya devam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila

2 arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

VIDAZA alanlar için, 21 gün dinlenme periyodunu takiben 7 gün boyunca (28 günlük tedavi siklusu) 75 mg/m2 subkutan medyan 6 siklus (1-28 siklus) olacak şekilde uygulanırken, sadece en iyi destek tedavisi alanlarda medyan 3 siklus (1-20 siklus), düşük doz sitarabin alanlarda medyan 4 siklus (1-25 siklus) ve standart yoğunlaştırılmış kemoterapi alanlarda medyan 2 siklus (1-3 indüksiyon siklusu artı 1 veya 2 konsolidasyon siklusu) olacak şekilde uygulanmıştır.

Bireysel başlangıç parametreleri açısından VIDAZA ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75'tir (64 ile 91 yaş aralığı). %75,2'si beyaz ırktan, %59'u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre başlangıçta hastaların %60,7'si tek başına AML, %32,4'ü miylodisplaziye bağlı değişiklikler ile AML, %4,1'i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve %2,9'u tekrar eden genetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta VIDAZAve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir.), VIDAZA tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar da medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır (p=0,1009). Tedavi etkisinin risk oranı 0,85'tir (%95 GA=0,69; 1,03). Bir yıllık sağkalım oranları VIDAZA alan hastalarda %46,5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda

%34,3'tür.



Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak VIDAZA'nın konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oranı 0,8 (%95 GA=0,66; 0,99; p=0,0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştırıldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen, VIDAZA kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerinden destek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur. Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranı benzerlik göstermektedir.

VIDAZA'nın lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [-75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü], cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu [0 veya 1 ve 2], temel sitogenetik risk [orta veya düşük], coğrafik bölge, AML'nin DSÖ sınıflandırması (miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML'yi de içeren), başlangıçtaki lökosit sayısı [≤ 5 x109/L ve >5 x 109/L], başlangıçtaki kemik iliği blastı [%50 ve daha az ve >

%50'den çok], önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir grupta toplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıf sitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaş altı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımı düzelmesiz tam remisyon [CRi]) VIDAZA grubu için % 27,8, ve birleştirilmiş konvansiyonel tedavi rejimi için % 25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri'ye ulaşan hastalarda, remisyon için medyan süre VIDAZA kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 GA =7,5; 15,2) olup , konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 GA =9; 17). VIDAZA ile tedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağ kalım avantajı gösterilmiştir.

VIDAZA tedavisi periferik kan değerlerini iyileştirmiş ve eritrosit ve trombosit transfüzyonu ihtiyacını azaltmıştır. Eğer hasta sırasıyla 56 gün (8 hafta) boyunca veya randomizasyon öncesi bir veya daha fazla eritrosit veya trombosit transfüzyonu almışsa, başlangıçta eritrosit veya trombosit transfüzyonuna bağımlı kabul edilmiştir. Eğer hasta sırasıyla tedavi süresi boyunca ve raporlama periyodunda ardışık gelen herhangi 56 gün boyunca eritrosit veya trombosit transfüzyonu almıyorsa, eritrosit veya trobosit transfüzyonuna bağımlı olmadığı düşünülmektedir.

Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan VIDAZA gurubundaki hastalardan

%38,5'inin (%95 GA=31,1; 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran

%27,6'dır (%95 GA=20,9; 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçen medyan süre VIDAZA gurubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan VIDAZA gurubundaki hastalardan %40,6'sının (%95 GA=30,9; 50,8) tedavi periyodu süresince trombosit transfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran %29,3'tür (%95 GA=19,7; 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçen medyan süre VİDAZA gurubunda 10,8 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır.

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoL verileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazı sınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler VIDAZA tedavisi sırasında hastaların yaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışması, yeni tanı almış ileri MDS veya JMML'li pediyatrik hastalarda HSCT'den önce VIDAZA'nın farmakokinetiğini, farmakodinamiğini, güvenliğini ve aktivitesini değerlendirmek için gerçekleştirilmiş; Faz 2, uluslararası, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır. Klinik çalışmanın birincil amacı VIDAZA'nın 3. siklus, 28. günde yanıt oranı üzerindeki etkisini değerlendirmektir.

Hastalar (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 aylık – 15 yaş arası; %71 erkek), minimum 3 siklus ve maksimum 6 siklus boyunca 28 günlük bir siklusun ilk 7 günü boyunca, günlük 75 mg/m2 intravenöz VIDAZA dozu ile tedavi edilmiştir.

MDS koluna hasta alımı, 10 MDS hastasından sonra etkililik gözlenmemesi nedeniyle durdurulmuştur: bu 10 hastada doğrulanmış yanıt kaydedilmemiştir.

JMML çalışma kolunda, 18 hasta (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatik mutasyonu ve 1 nörofibromatozis tip 1 klinik tanılı [NF 1]) kaydedildi. On altı hasta 3 siklus, 5 hasta 6 siklus tedaviyi tamamladı. Toplam 11 JMML hastasında, 3. siklusun 28. gününde klinik yanıt alınmıştır. Bu 11 hastanın 9'unda (%50) doğrulanmış bir klinik yanıt gözlenmiştir (3 hastada

cCR - doğrulanmış tam yanıt ve 6 hastada cPR – doğrulanmış kısmi yanıt). VIDAZA ile tedavi edilen hasta kohortunda, 7 (%43,8) hastada sürekli trombosit yanıtı (sayımlar ≥ 100 × 109/L) gözlenmiş ve HSCT'de 7 (%43,8) hasta transfüzyona ihtiyaç duymuştur. 18 hastadan 17'si HSCT'ye geçmiştir.

Çalışma tasarımı nedeniyle (az hasta sayısı ve karışıklığa neden olan çeşitli faktörler), bu klinik çalışmadan HSCT öncesi VIDAZA'nın JMML hastalarında sağkalımı arttırdığı veya arttırmadığı sonucu çıkarılamaz.

AZA-AML-004 çalışması, ilk tam remisyondan sonraki moleküler relaps gelişen AML tanılı pediyatrik hastalarda ve moleküler relapstaki AML'li çocuklarda ve genç erişkinlerde anti- kanser tedavisine kıyasla VIDAZA'nın güvenliğini, farmakodinamiğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır.

VIDAZA, 7 hastada (yaşları 2 ila 12 arasında, ortanca 6, 7 yıl ve %71,4'ü erkek olan), her 28 günlük siklusun, ilk 7 gününde 100 mg/m2 olacak şekilde en fazla 3 siklus kullanılmıştır.

84. günde, 5 hastada minimal rezidüel hastalık (MRH) değerlendirmesi yapıldı ve 4 hastada ya (n=3) moleküler stabilizasyon ya da (n = 1) moleküler iyileşme tespit edildi ve bir hastada ise klinik nüks görüldü. Azasitidin ile tedavi edilen 7 hastanın altısına (%90 [%95 GA = 0,4; 1]) HKHN uygulandı.

Bu küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, VIDAZA'nın pediyatrik AML'deki etkililiği belirlenemez.

Güvenlilik bilgileri için bkz. Bölüm 4.8.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Azasitidin tek 75 mg/m2 subkutan doz uygulamasından sonra, azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750 ± 403 ng/mL'lik doruk plazma konsantrasyonlarıyla hızla absorbe edilmiştir.

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m2 doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89'dur.

Azasitidinin subkutan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazma konsantrasyonu (C) yaklaşık 25-100 mg/m2 doz aralığı içinde orantılıdır.

Dağılım:

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76 ± 26 L ve sistemik klirensi 147 ± 47 L/saattir.

Biyotransformasyon:

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolit oluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamakların sitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleri üzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1-100 µM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinik olarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksek konsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan “1A2, 2C19 veya 3A4 veya 3A5'iâ€� indüklemediğini göstermektedir. 100 µM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450 izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyon oluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazma konsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü tile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m2 azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

14C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%1'i feçes ile atılırken, % 50-85'i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliğinin (bkz Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, Farmakokinetik analiz, 1. siklusun 7. gününde 10 MDS ve 18 JMML pediatrik hasta üzerinden gerçekleştirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.1). Ortalama yaş MDS hastaları için 13,3 (yaş aralığı 1,9-15) ve JMML hastaları için de 2,1 (yaş aralığı 0,2-6,9) idi.

75 mg/ m2'lik bir dozun intravenöz uygulanmasını takiben VIDAZA, hem MDS hem de JMML popülasyonlarında 0,083 saat içinde Cdeğerine hızlı bir şekilde ulaşmıştır. MDS ve JMML hastaları için C'ın geometrik ortalaması sırasıyla 1797,5 ve 1066,3 ng/mL iken AUC'ın geometrik ortalaması ise 606,9 ve 240,2 ng saat/mL'dir. MDS ve JMML hastalarında geometrik ortalama dağılım hacmi sırasıyla 103,9 ve 61,1 L'dir. VIDAZA'nın toplam plazma maruziyetinin MDS hastalarında daha yüksek olduğu görülmüş; bununla birlikte, hem AUC hem de Cdeğerleri için hastalar arasında orta ila yüksek değerli değişkenlik kaydedilmiştir.

MDS ve JMML için t'nin geometrik ortalaması sırasıyla 0,4 ve 0,3 saat ve klerenslerin geometrik ortalaması ise sırasıyla 166,4 ve 148,3 L /saat'tir.

AZA-JMML-001 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler birlikte toplanmış ve AZA- 2002-BA-002 çalışmasında intravenöz yolla 75 mg/m2 dozluk VIDAZA uygulanan MDS'li 6 yetişkin hastadan alınan farmakokinetik verilerle karşılaştırılmıştır. VIDAZA'nın Cve AUC'nin ortalaması, intravenöz uygulamadan sonra yetişkin hastalar ve pediatrik hastalar arasında benzerdir (sırasıyla, 2750 ng/mL'ye karşı 2841 ng/mL ve 1025 ng∙saat/mL'ye karşılık 882,1 ng∙saat/mL).

AZA-AML-004 Çalışmasında farmakokinetik analiz, yedi hastanın doz sonrası en az bir

ölçülebilir farmakokinetik konsantrasyon saptanabilmiş altısının verileriyle yapılmıştır. (bkz. Bölüm 5.1). AML hastalarının medyan yaşı 6,7 ve yaş aralığı ise 2-12 idi.

100 mg/m2'lik çoklu dozun bir çok kez verilmesi sonrasında 1.siklusun 7. günü Cmax ve AUC0-tau geometrik ortalamaları sırasıyla 1557 ng/mL ve 899,6 ng-saat/mL olmuştur. Hastalar arası Cmax ve AUC0-tau değerlerinde yüksek değişkenlik olduğu gözlenmiştir (CV yüzdesi Cmax ve AUC0-tau için sırasıyla %201,6 ve %87,8 olmuştur). Azasitidin, intravenöz uygulamadan sonra ortalama 0,09 saatlik bir medyan sürede hızla Cmax'a ulaşmış ve 0,38 saatlik bir geometrik ortalama yarılanma ömrü (t) ile azalmıştır. Klirens ve dağılma hacmi için geometrik ortalama sırasıyla 127,2 L/sa ve 70,2 L'dir.

AML'li çocuklarda ilk tam remisyon (CR1)'dan sonra moleküler relapsda gözlenen farmakokinetik (azasitidin) maruziyet, MDS'li 10 çocuk ve JMML'li 18 çocuğun havuzlanmış verilerinden elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir ve ayrıca MDS'li yetişkinlerdeki azasitidin maruziyeti ile karşılaştırılabilir seviyededir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin, tek ve çoklu subkutan uygulamalardan sonra azasitidinin farmakokinetik maruziyetinde herhangi bir önemli etkisi yoktur. Tek 75 mg/m2 subkutan doz uygulamasından sonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastaların ortalama maruziyet değerleri (EAA ve C),sırasıyla

%11-21, %15-27 ve %41-66 oranında artmıştır. Bununla birlikte, maruziyet, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için gözlenen aynı genel maruziyet aralığındadır. Azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastaların yakından izlenmesi koşulu ile, azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir.

Farmakogenomikler:

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerinin etkisi incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde ve sıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.) uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta süreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artan rezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecinde verildiğinde, azasitidin herhangi bir advers reaksiyon göstermemiştir; fakat organogenezis sırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydana gelen fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ile sonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı ve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.6).

Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batırılmalıdır. Flakon ters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan emin olunmalıdır. Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli ve şırıngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondan çıkarılmalı ve şırınganın iğnesi atılmalıdır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün, Bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış toz flakonu: 48 ay

Hazırlandıktan sonra: VIDAZA, buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 25°C'de 45 dakika ve 2-8°C'de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Hazırlanan tıbbi ürünün raf ömrü buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile uzatılabilir. VIDAZA, buzdolabında (2-8°C) saklanan enjeksiyonluk21iltere hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 2-8°C'de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 8 saatten fazla ve buzdolabında (2- 8°C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8°C'de 22 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Butil kauçuk tıpa ve aluminyum kapak ile kapatılan, polipropilen plastik düğmesi olan renksiz Tip I 30 mL cam flakon

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içinde 100 mg azasitidin.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanma talimatı

Güvenlik için öneriler: VIDAZA sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.

Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır. Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü:

Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven;

Şırıngaya yeni bir subkutan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyon bölgesinde lokal reaksiyon insidansını azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan önce temizlenmemelidir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
AZATU	8699650271223	5,427.31TL
AZAVIX	8699638795260
AZIDA	8697943770019	6,615.07TL
ONUREG	8699726098204	178,997.70TL
VIDAZA	8699538774815	6,615.07TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.