4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VIDAZA hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VIDAZA tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik premedikasyonu uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m2 dozunda olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir ara verilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız Bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımı gerekebilir.

VIDAZA ile oral azasitidin birbirinin yerine kullanılmamalıdır. Maruz kalmadaki farklılıklar nedeniyle, oral azasitidin için doz ve zamanlama önerileri enjekte edilebilir azasitidin için olanlardan farklıdır. Sağlık profesyonellerinin tıbbi ürünün adını, dozu ve uygulama yolunu doğrulamaları önerilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır.

Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz ayarlamasında; Hematolojik toksisite, trombosit sayısı ≤ 50 x 109/L ve/veya mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≤1 x 109/L ise, siklus içerisinde ulaşılan “en düşük değerâ€� (en düşük) olarak tanımlanır.

İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki mutlak farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır. (iyileşme

≥ En düşük sayım + (0,5 x [|Başlangıç sayım – En düşük sayım|]).

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi – BKH - ≥ 3 x 10 /L ve MNS ≥ 1,5 x 10 /L ve trombosit ≥ 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 Gün içerisinde değerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün içerisinde iyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Siklustaki en düşük değer		14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek doz miktarı (%)
MNS (x 10 /l)	Trombosit (x 10 /l)
≤ 1	≤ 50	%50
> 1	> 50	%100

*İyileşme = Sayım ≥ En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi – BKH - < 3 x 10 /Lveya MNS < 1,5 x 10 /L veya trombosit < 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre ≤ %50 bir azalma ya da %50'den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50'den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda VIDAZA tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel

yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek yoktur. Kemik iliği hücre düzeyi ≤%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır.

Kemik İliği Hücre Düzeyi	14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%)
	İyileşme* ≤21 Gün	İyileşme* > 21 Gün
%15-50	%100	%50
< %15	%100	%33

*İyileşme = Sayım ≥ en düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – en düşük sayım]) Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Uygulama şekli:

Sulandırılmış VIDAZA; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir öncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya da sertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir. VIDAZA için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bakınız Bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan bir şekilde 20 mmol/l'nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50 azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan bir şekilde başlangıç değerlerinin ≥ 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)'na çıkarsa, değerler normale ya da başlangıç düzeylerine dönene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifik bir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvar değerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda VIDAZA kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda VIDAZA kullanımı önerilmemektedir. Halihazırda mevcut veriler bölüm 4.8,

5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır, ancak pozoloji konusunda herhangi bir tavsiyede bulunulmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Azasitidine veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozuklukları bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek

gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Kalp ve akciğer hastalığı

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar Azasitidin endikasyon çalışmalarına (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA- AML-001) alınmamıştır ve bu yüzden VIDAZA'nın bu hastalarda güvenliliği ve etkililiği saptanamamıştır. Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadan alınan yeni veriler, VIDAZA ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda VIDAZA kullanırken dikkatli olunması önerilir. VIDAZA ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyopulmoner değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

Nekrotizan fasiit

VIDAZA ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, VIDAZA tedavisi hemen durdurulmalı ve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Diferansiyasyon sendromu

Enjekte edilebilir azasitidin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir ve semptomlar ve klinik bulgular solunum sıkıntısı, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmoner ödem, periferik ödem, hızlı kilo alımı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon ve böbrek yetmezliğini içerir (bkz. Bölüm 4.8). Yüksek doz IV kortikosteroidlerle tedavi ve hemodinamik izleme, diferansiyasyon sendromunu düşündüren semptom veya bulguların ilk başlangıcında düşünülmelidir. Semptomlar düzelene kadar enjekte edilebilir azasitidinin geçici olarak kesilmesi düşünülmeli ve devam edilirse dikkatli olunması önerilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP'ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT'ler), sülfotransferazlar (SULT'ler) ve glutatyon transferazların (GST'ler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili in vivo etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere tedavi sırasında çocuk sahibi olmamaları, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potensiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara ve mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşı her vaka için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Tedaviye başlamadan önce erkek hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Azasitidinin araç veya makina kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Azasitidin kullanımı ile yorgunluk rapor edilmiştir. Bu nedenle, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

MDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML'si olan yetişkinlerde:

Hastaların %97'sinde VIDAZA uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin endikasyon çalışmasında (AZA PH GL 2003 CL 001) en sık görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyen çalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis (%0,8) ve bazen ölümcül sonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları, trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0,25) ve kanama olaylarını [örneğin serebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] içermektedir.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (%71,4), bulantı, kusmayı (genellikle Derece 1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

% 30'dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (≥ %10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi (%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlar arasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3),

trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (% 2,1) ve dispne (%2,1) bulunmaktadır.

Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (çalışmadaki hastaların %30'unda görülen), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de içeren sindirim sistemi olayları (%36,9; genellikle Derece 1-2), pireksiyi de içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar (%37,7; genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1; genellikle Derece 3-4) de içeren hematolojik olaylardır

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100- <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000- <1/100), seyrek (≥1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Advers reaksiyonlar, temel klinik çalışmaların herhangi birinde gözlemlenen en yüksek sıklığa göre aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 1: Azasitidin ile tedavi edilen MDS veya AML hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar (klinik çalışmalar ve pazarlama-sonrası deneyim)

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Pnömoni* (bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nazofarenjit	Sepsis* (Bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nötropenik sepsis*			Nekrotizan fasiit*
		Solunum yolları enfeksiyonu (üst solunum yolları ve bronşit dahil)
		İdrar yolu enfeksiyonları
		Selülit

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar (Devamı)		Divertikül iltihabı Oral fungal enfeksiyon
		Sinüzit
		Farenjit Rinit
		Herpes simplex
		Deri enfeksiyonu
İyi huylu ve					Diferansiyasyon
kötü huylu					sendromu
neoplazmalar
(kist ve polipler
de dahil olmak
üzere)
Kan ve lenf sistem hastalıkları	Febril nötropeni* Nötropeni Lökopeni	Pansitopeni* Kemik iliği yetmezliği
	Trombositopeni
	Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi İştah kaybı Hipokalemi	Dehidratasyon		Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Konfüzyonel durum Anksiyete
Sinir sistemi	Baş dönmesi	İntrakraniyal
hastalıkları	Baş ağrısı	kanama*
		Bayılma
		Uyku hali
		Letarji

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Göz hastalıkları		Göz kanaması Konjunktival kanama
Kardiyak hastalıklar		Perikardiyal efüzyon	Perikardit
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon* Hipertansiyon
		Ortostatik
		hipotansiyon
		Hematom
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar	Dispne Burun kanaması	Plevral efüzyon Efor dispnesi Faringolaringeal ağrı		İnterstisiyal akciğer hastalığı
Gastrointestin al hastalıklar	İshal, Kusma Kabızlık Bulantı Karın ağrısı (üst karın ağrısı ve karın rahatsızlığı dahil)	Gastrointestinal kanama* (Ağız kanaması dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Diş eti kanaması
		Dispepsi
Hepato- bilier hastalıklar ı			Karaciğer yetmezli- ği* İlerleyen hepatik koma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı Döküntü Ekimoz	Purpura Alopesi Ürtiker Eritem Maküler döküntü	Akut febril nötrofilik dermatoz Piyoderma gangreno- zum
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji Kas-iskelet ağrısı (sırt, kemik ve ekstremitede ağrıyı içeren)	Kas spazmları Miyalji

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Böbrek yetmezliği* Hematüri Serum kreatinin düzeyinde artış	Renal tübüler asidoz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Pireksi* Yorgunluk Asteni Göğüs ağrısı Enjeksiyon bölgesinde eritem Enjeksiyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan)	Enjeksiyon bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama Kırgınlık Titreme Katater bölge kanaması		Enjeksiyon bölgesinde nekroz
Araştırmalar	Kilo kaybı

* = Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir. a = bkz. Bölüm 4.4

Seçilen Advers reaksiyonların sıralanması

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen (≥%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve lökopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

Enfeksiyonlar

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlara neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına alınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmalarda azasitidin dozunun azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin ilk 2 siklusu sırasında olmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesinde döküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers reaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIIler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazen enjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler. Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açan selülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları rapor edilmiştir. Enfeksiyöz advers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler, ishal için anti- diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, VIDAZA ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş hastalarda kardiyak olaylarda bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA- AML-001 çalışmasında tedavi edilen 85 yaş ve üstü hastalarda 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, 28 pediyatrik hasta (1 aydan 18 yaşına kadar) MDS (n = 10) veya juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) (n = 18) için VIDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

28 hastanın tümü en az 1 advers olay yaşadı ve 17'si (%60,7) en az 1 tedaviyle ilişkili olay yaşadı. Genel pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen advers olaylar ateş, anemi, trombositopeni ve febril nötropeni dahil hematolojik olaylar ile kabızlık ve kusma dahil gastrointestinal olaylardır.

Klinik çalışmadaki üç (3) hasta, ilacın kesilmesine neden olan tedavi ilişkili olay yaşadı (ateş, hastalığın ilerlemesi ve karın ağrısı).

AZA-AML-004 çalışmasında, moleküler relapslı 7 pediyatrik hasta (2-12 yaş arası), ilk tam remisyondan [CR1] VIDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

7 hastanın tümü, tedaviye bağlı en az 1 advers olay yaşamıştır. En sık bildirilen yan etkiler nötropeni, bulantı, lökopeni, trombositopeni, diyare ve alanin aminotransferaz (ALT) artışıdır. İki hasta, dozun kesilmesine yol açan ateşli nötropeni, nötropeni) tedaviyle ilişkili bir olay yaşamıştır.

Klinik çalışma sırasında VIDAZA ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastada yeni güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir. Genel güvenlik profili, yetişkin popülasyonun güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m2 tek bir i.v. dozu aldıktan sonra, hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.

İğne ve şırınga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetle çalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktada süspansiyonun her mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç homojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir. Eğer büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için süspansiyonu filtre etmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan sonra uygulama için kullanılmamalıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.