4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİNCREST tek başına ya da diğer onkolitik ilaçlarla birlikte aşağıdaki endikasyonlarda kullanılır:

Lösemiler, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, akut miyelojen lösemi ve kronik miyelojen löseminin blastik krizleri.

Malin lenfomalar, Hodgkin hastalığı ve non-Hodgkin lenfomalar dahildir.

Multipl miyeloma

Katı tümörler, meme kanseri, küçük hücreli bronkojen karsinomalar, baş ve boyun kanserleri ve yumuşak doku sarkomaları.

Pediyatrik solid tümörler, Ewing sarkoma dahildir, embriyonal rabdomiyosarkoma, nöroblastoma, Wilm's tümörü, retinoblastoma ve medullablastoma.

İdiyopatik trombositopenik purpura. Splenektomiye ve kısa süreli adrenokortikal steroidlerle

tedaviye refrakter gerçek ITP'li hastalar vinkristin tedavisine yanıt verebilirler ama bu hastalığın primer tedavisinde bu ilaç önerilmez. 3-4 hafta boyunca önerilen haftalık vinkristin dozu verilen bazı hastalarda kalıcı remisyon oluşmuştur. Eğer hastalar 3 ila 6 dozdan sonra tedaviye yanıt vermezse, ilave dozların herhangi bir yararlı sonuç vermesi olası değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VİNCREST sadece damar içine bir uzman tarafından uygulanır. VİNCREST haftalık aralarla damar içine uygulanır. Verilecek doz vücut yüzey alanına göre tayin edilir. Dozun hesaplanmasında çok dikkatli olunmalıdır, ölümcül olabilir. Genel olarak tek doz 2 mg'ı aşmamalıdır. Her uygulamadan önce beyaz kan hücresi sayımı yapılmalıdır. Haftada bir damar içine uygulanır. Önerilen doz, 1,4-1,5 mg/m2'dir. En çok haftada 2 mg'dır. Terapötik ve toksik düzeyler arasında dar bir aralık olduğundan ve cevap kişilere göre değiştiği için doz her zaman hastaya uygun düzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

YALNIZ İNTRAVENÖZ KULLANIM İÇİNDİR. BİR BAŞKA YOLDAN VERİLDİĞİNDE ÖLDÜRÜCÜDÜR.

VİNCREST, tübün içine enjekte edilebilir ya da serbest akan intravenöz infüzyonun yan kolundan uygulanabilir ya da bir dakikalık periyod içine doğrudan vene zerkedilir. Güvenlik nedeniyle, hızlı infüzyon şeklinde kola uygulanırken, uygulama sırasında, infüzyondan geri basıncı önlemek ve pompanın şırınga gövdesinden çıkmasını önlemek için şırınga pompasında basıncın olmasına dikkat ediniz. Damar dışına sızmanın olmamasına dikkat ediniz çünkü lokal ülserasyon olabilir.

Eğer damar içine uygulama esnasında sızıntı ve çevredeki dokuya kaçak olursa önemli tahriş meydana gelebilir. Hemen enjeksiyon durdurulmalı ve kalan ilaç başka bir damardan verilmelidir. Sızıntının olduğu yere hiyaluronidaz lokal olarak enjeksiyonu veya orta şiddette ısı tatbiki ilacın dağılması için yararlı olur, selulit ihtimalini azaltır ve rahatsızlığı hafifletir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Renal disfonksiyonun vinkristin klerensi üzerine bir etkisi olmadığı gözlenmiştir.

Vinkristinin karaciğerde metabolize olması ve safrayla atılması nedeniyle obstrüktif sarılığı ya da karaciğer bozukluğu olanlara azaltılmış dozların verilmesi tavsiye olunur. Safrayla salgıyı azaltacak şiddetteki karaciğer hastalığı yan etkilerin şiddetini artırabilir. Serum bilirubin değeri

3 mg/100 mL (51 mikromol/L) üzerinde olanlarda vinkristin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Önerilen doz, haftada bir 1,4 mg – 2 mg/ m2'dir. En çok haftada 2 mg'dır. 10 kg veya daha az kilolu çocuklarda başlangıç dozu 0,05 mg/kg olmalıdır, haftada bir damar içine intravenöz yoldan uygulanır.

Geriyatrik populasyon:

Önerilen yetişkin dozu uygulanabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Vinkristin sülfatın intratekal kullanımı genellikle öldürücüdür.

Charcot-Marie-Tooth sendromunun demiyelinizan tipi olan hastalara vinkristin verilmemelidir. VİNCREST, vinkristin ya da formülündeki herhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Vinkristin sülfatı sadece intravenöz yoldan kullanınız. VİNCREST intratekal, intramüsküler veya subkütan yoldan verilmemelidir. İntratekal kullanımı ölümle sonuçlanır. VİNCREST içeren şırıngaların üzerine yalnız intravenöz kullanılacağını belirten bir etiket konulmalıdır. VİNCREST kullanımından önce hasta ve ailelerine ilacın oluşturabileceği yan etkiler yönünden önerilerde bulunulmalıdır.

Yanlışlıkla intratekal müdahale yapılmışsa hemen nöroşirürjik müdahale gerekmektedir. Aksi

takdirde ölümle sonuçlanabilecek paralizler görülebilir. Daha önceden yayınlanmış intratekal yoldan vinkristin verilmesine rağmen hayatta kalması sağlanmış hastaların tedavi şekli baz alınarak, enjeksiyondan hemen sonra yapılması gerekenler şunlardır.

Lombere erişimini engellemek için omurilik sıvısından mümkün olduğunca uzaklaştırılması gerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vinkristin sülfatın nörotoksik etkisi periferik sinir sistemi üzerinde etkisi olan diğer ilaçlarla aditif hale gelebilir.

Vinka alkaloidlerinin uygulanmasını takiben akut nefes darlığı ve ciddi bronkospazm rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar en çok vinka alkaloidler mitomisin-C ile combine kullanıldığında ortaya çıkmaktadır ve daha önceden pulmoner bir bozukluk varsa ciddi hale gelebilir. Reaksiyonların başlangıcı vinka enjeksiyonunu takiben birkaç dakika veya birkaç saat içerisinde ve mitomisin dozunu takiben 2 haftaya kadar oluşabilir. Kronik tedavi gerektiren progresif dispne meydana gelebilir. Böyle bir durumda VİNCREST yeniden uygulanmamalıdır.

Fenitoin ve vinkristin sülfatı da içeren antineoplastik kemoterapi kombinasyonlarının eş zamanlı oral veya intravenöz uygulanmasıyla antikonvülsanların kan seviyelerinin azaldığı ve kriz nöbetlerinin arttığı bildirilmiştir. Vinka alkaloidlerinin etkisi kanıtlanmamış olsa da vinkristin sülfatla kombine olarak kullanıldığında fenitoinin bir dizi kan düzeyi ölçümlerine dayanarak, dozunun ayarlanması gerekebilir.

Hepatik sitokrom P450 (CYP3A) izoenzimleri aracılığıyla ilaç metabolizmasını inhibe eden ilaçları alan ve hepatik bozukluğu olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır. Vinkristin sülfatın itrakonazol (CYP 3A4 inhibitörü) ile eşzamanlı uygulanmasının nöromüsküler yan etkilerin ciddiyetinin artmasına veya erken ortaya çıkmasına sebep olduğu bildirilmiştir. Vinkristin metabolizmasının inhibe edilmesi nedeniyle olduğu düşünülmektedir (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler).

Vinkristin sülfat L-asparaginaz ile kombine kullanıldığında, L-asparaginazin önce uygulanması vinkristinin hepatik klirensini azaltacağından toksisiteyi azaltmak için enzimin uygulanmasından 12 ila 24 saat önce vinkristin verilmelidir.

Kemoterapi radyoterapi ile karaciğer de dahil portallar aracılığıyla kombine olarak verildiğinde vinkristin kullanımı radyoterapi tamamen bitene kadar geciktirilmelidir.

Vinkristin malign hücrelere metotreksatın uptake'ini artırdığından yüksek doz metotreksat

uygulaması için kullanılır.

Allopurinol, piridoksin ve izoniyazid ile birlikte vinkristin kullanımı kemik iliği depresyonu sıklığını arttırabilir. Bu potensiyalizasyonun mekanizması açık değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların VİNCREST alırken hamile kalmaması konusunda uyarılması gerekmektedir.

Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından 3 ay sonra hem erkekler hem de kadınlar gebelik önleyici tedbirler almalıdır.

Gebelik dönemi

VİNCREST'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlar ile gerçekleştirilmiş yeterli ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak gebe kadınlara uygulandığında fetüste ciddi toksik etkilere yol açabilir, bu nedenle VİNCREST gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vinkristin'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Vinkristin'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

VİNCREST emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tek başına vinkristin sülfat tedavisinin ardından fertilitenin nasıl etkilendiği insanlar üzerinde

çalışılmamıştır. Vinkristin içeren multipl ilaçla kemoterapi alan erkek ve kadın hastalarda yapılan klinik çalışmalar, postpubertal hastalarda azospermi ve amenore ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonra bu etkiler ortadan kalkmıştır fakat az sayıdaki hastada amenore ve azosperminin kalıcı olduğu görülmüştür. Bu tür yan etkilerin prepubertal hastalarda görülme olasılığı azdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç kullanımı üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur, ancak hastanın tedavisinde kullanılan diğer ilaçların yan etkileri dikkate alınarak araç kullanılmaması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vinkristin sülfat'ın yan etkileri organ ve sistemler sınıflaması ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (1/10), yaygın (≥1/100; <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100), seyrek (≥1/10.000; <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Vinkristinin istenmeyen etkileri genellikle geriye dönüşümlüdür ve dozun büyüklüğüne ve kümülatif doza bağlıdır. En sık rastlanan yan etki saç dökülmesi, en sıkıntılısı ise kökeni nöromusküler olanıdır.

VİNCREST haftalık tek doz halinde kullanıldığında lökopeni, nörotik ağrı ve kabızlık gibi yan etkiler genellikle kısa sürelidir (7 günden az). Bu etkiler dozaj azaltıldığında azalır ya da kaybolur; uygulanacak dozun bölünerek verilmesi durumunda ise fazlalaşır. Saç dökülmesi, his kaybı, parestezi, yürümede güçlük, spastik yürüyüş ve derin tendon refleksleri kaybı gibi yan etkiler en az tedavi süresince kalıcı olurlar çoğu kez tedavi bırakıldıktan yaklaşık 6 hafta sonra kaybolurlar. Bazı hastalarda ise nöromüsküler güçlükler uzun süre devam edebilir. İdame tedavisi sırasında saç tekrar uzayabilir.

VİNCREST tedavisi sırasında aşağıdaki yan etkilerin görüldüğü bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni

Bilinmiyor: VİNCREST'in alyuvar ve trombositler üzerine sabit ve belirli bir etkisi yoktur. Bazı hastalarda anemi görülmüştür. Trombositopeni durumunun VİNCREST tedavisine başlandığında mevcut olması halinde düzelmesi kemik iliği remisyonundan daha önce olur.

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Vinkristin ile tedavi edilen hastalarda uygunsuz antidiüüretik (ADH) hormon sekresyonu tespit edilmiştir. Hiponatremi mevcudiyetinde yüksek üriner sodyum itrahı oluşmuştur, renal veya adrenal hastalık, hipotansiyon, dehidratasyon, azotemi ve klinik ödem bulunmamaktadır. Sıvı kaybıyla birlikte hiponatremide ve sodyumun renal kaybında düzelme gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Nöromüsküler yan etkilerin gelişiminde bir sıralama görülmektedir, başlangıçta sadece duyusal bozukluklar ve parestezi görülmektedir, nevritik ağrı, duyu kayıpları, parestezi, yürüme güçlüğü, motor zorlanmalar, dışkı kaçırma, derin tendon refleksi kaybı ataksi, parezis, ayak düşmesi, oküler palsi, laringeal sinir felci, ataksi, kraniyel sinir palsisi gözlenebilir.

Çok seyrek: Hastada sıklıkla hipertansiyonla birlikte konvülsiyon çok seyrek bildirilmiştir. Çocuklarda konvulsiyonlar ve koma hali çok seyrek olarak rapor edilmiştir.

Göz hastalıkları

Yaygın: Geçici kortikal körlük ve körlükle birlikte optik atrofi, görüşün kötüleşmesi Bilinmiyor: Anormal göz hareketleri

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kısmi ya da total sağırlık (geçici veya kalıcı), sekizinci kafa sinirinde tahribat, denge bozukluğu, baş dönmesi, vertigo, nistagmus

Vinkristin sülfat, platin içeren onkolitikler ve ototoksik olduğu bilinen diğer ilaçlarla kombine olarak kullanılacaksa özellikle tedbirli olunmalıdır.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Bilinmiyor: Mediastinal radyoterapi uygulanmış hastalarda vinkristin içeren kemoterapi kombinasyonları kullanımı koroner arter rahatsızlığı ve miyokard enfarktüsü ile bağdaştırılmış ancak aradaki ilişki gösterilmemiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Özellikle mitomisin-C ile kombine kullanıldığında akut nefes darlığı ve ciddi brankospazm görülebildiği bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kabızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, ağızda ülserasyon, diyare, paralitik ileus, anoreksi Bilinmiyor: Karın krampları, intestinal nekroz ve/veya perforasyon, kabızlık üst kolon dolması şeklini alabilir ve fiziksel muayenede rektum boş bulunabilir. Kolikli karın ağrısı boş bir rektum ile birlikte olunca hekimi şaşırtabilir. Tüm olgular enemalara ve laksatiflere cevap verirler. VİNCREST kullanan hastalara kabızlığa karşı rutin bir profilaktik rejim uygulanması önerilmektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi Yaygın: Kızarıklık

Kas-iskelet bozuk1ukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Çene, farenks, parotid bezi, kemik, sırt, kol, bacak ve kas ağrıları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Mesane zayıflığına bağlı üriner retansiyon, poliüri, disüri. Üriner retansiyon oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar özellikle yaşlılarda VİNCREST uygulamasından sonraki birkaç gün içinde kullanılmamalıdır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonu Bilinmiyor: Ateş, baş ağrısı, adet görememe

Diğer

Seyrek: Vinkristin içeren kemoterapi rejimlerinde anafilaksi, kızarıklık ödem gibi alerjik tipte reaksiyonlar belirlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vinkristin kullanımını takiben görülen yan etkiler doza bağımlıdır. 13 yaşın altındaki çocuklara önerilen tedavinin 10 katının verilmesini takiben ölüm meydana gelmiştir. Bu hasta grubundaki ciddi semptomlar 3-4 mg/m2 tek dozu takiben, erişkinlerde ise 3 mg/m2 tek dozu takiben görülebilir. Bu nedenle önerilenden daha yüksek doz uygulamasını takiben, hastaların daha yüksek yan etkilere maruz kalması beklenebilir. Destekleyici tedavi şu şekilde olabilir:

Uygun olmayan antidiüretik hormon salımının sendromlarından kaynaklanan yan etkilerin önlenmesi (bu durum sıvı alımının kısıtlanmasını ve Henle lupunun ve distal tübülün işlevini etkileyen diüretik uygulanmasını da içerir).

Antikonvülsan uygulaması.

İleusu önlemek için lavman veya katartiklerin kullanımı (bazı örneklerde gastrointestinal sistemin dekompresyonu gerekebilir).

Kardiyovasküler sistemin düzenlenmesi.

Transfüzyon gereksinimlerinde yol gösterici olarak günlük kan sayımının yapılması.

İzole vaka raporları folinik asidin aşırı doz vinkristin alan insanlarda yardımcı olabileceğini

göstermiştir. Tavsiye edilen doz; 100 mg iv folinik asitin 24 saat boyunca her 3 saatte bir sonraki 48 saat boyunca ise her 6 saatte bir uygulanmasıdır. Farmakokinetik verilerden elde edilen vinkristinin teorik doku düzeylerinin en az 72 saat boyunca önemli ölçüde yüksek kaldığı tahmin edilmektedir. Folinik asitle tedavi yukarıda bahsedilen destekleyici tedaviye ihtiyacı ortadan kaldırmaz.

İntravenöz vinkristin dozunun çoğu dokulara hızla bağlanmasından sonra safra içine salgılanır. İlacın diyalizatta çok küçük miktarlarda görünmesinden ötürü hemodiyalizdoz aşımı durumunda yardımcı bir yöntem olmayacaktır.

Vinkristinin oral yoldan alınmasının sonuçlarıyla ilgili yayınlanmış herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Oral yoldan alınırsa, midenin boşaltılmasını takiben aktif kömür ve müshil uygulanmalıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.