VINCRISTINE SULFAT DBL 2 mg/2ml enj. sol. içeren flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL tek başına ya da diğer onkolitik ilaçlarla birlikte aşağıdaki endikasyonlarda kullanılır:

• Lösemiler, akut lenfositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, akut miyelojen lösemi ve kronik miyelojen löseminin blastik krizleri.

• Malin lenfomalar, Hodgkin hastalığı ve non- Hodgkin lenfomalar dahildir.

• Multipl miyeloma

• Katı tümörler, meme kanseri, küçük hücreli bronkojen karsinomalar, baş ve boyun kanserleri ve yumuşak doku sarkomaları.

• Pediyatrik solid tümörler, ewing sarkoma dahildir, embriyonal rabdomiyosarkoma, nöroblastoma, wilm’s tümörü, retinoblastoma ve medullablastoma.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL sadece damar içine bir uzman tarafından uygulanır.
VİNCRİSTİNE SULFATE DBL haftalık aralarla damar içine uygulanır. Verilecek doz vücut yüzey alanına göre tayin edilir. Dozun hesaplanmasında çok dikkatli olunmalıdır, ölümcül olabilir. Genel olarak tek doz 2 mg’ı aşmamalıdır. Her uygulamadan önce beyaz kan hücresi sayımı yapılmalıdır. Haftada bir damar içine uygulanır. Önerilen doz, 1,4 - 1,5 mg/ m2’dir. En çok haftada 2 mg’ dır.

Uygulama şekli:

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL enjeksiyonla ya da koldan serbest akan intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Güvenlik nedeniyle, hızlı infüzyon şeklinde kola uygulanırken, uygulama sırasında, infüzyondan geri basıncı önlemek ve pompanın şırınga gövdesinden çıkmasını önlemek için şırınga pompasında basıncın olmasına dikkat ediniz. Damar dışına sızmanın olmamasına dikkat ediniz çünkü lokal ülserasyon olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Vinkristinin karaciğerde metabolize olması ve safrayla atılması nedeniyle obstrüktif sarılığı ya da karaciğer bozukluğu olanlara azaltılmış dozların verilmesi tavsiye olunur.
Safrayla salgıyı azaltacak şiddetteki karaciğer hastalığı yan etkilerin şiddetini artırabilir.
Serum bilirubin değeri 3 mg/100ml (51 mikromol/l) üzerinde olanlarda vinkristin dozunun % 50 azaltılması önerilmektedir. Eğer damar içine uygulama esnasında sızıntı olursa önemli tahriş meydana gelebilir. Hemen enjeksiyon durdurulmalı ve kalan ilaç başka bir damardan verilmelidir. Sızıntının olduğu yere hiyaluronidaz lokal enjeksiyonu veya orta şiddette ısı tatbiki ilacın dağılması için yararlı olur, selülit ihtimalini azaltır. Renal disfonksiyonunun vinkristin klerensi üzerine bir etkisi olmadığı gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Önerilen doz, haftada bir 1,4- 2 mg/m2’dir en çok haftada 2 mg’dır. 10 kg veya daha az kilolu çocuklarda başlangıç dozu 0.05 mg/kg olmalıdır, haftada bir damar içine intravenöz yoldan uygulanır.

Geriyatrik populasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Vinkristin sülfatın intratekal kullanımı genellikle öldürücüdür. Vinkristin sülfatı sadece intravenöz yoldan kullanınız.

Yanlışlıkla intratekal müdahale yapılmışsa hemen nöroşirürjik müdahale gerekmektedir.
Aksi takdirde ölümle sonuçlanabilecek paralizler görülebilir. Daha önceden yayınlanmış intratekal yoldan vinkristin verilmesine rağmen hayatta kalması sağlanmış hastaların tedavi şekli baz alınarak, enjeksiyondan hemen sonra yapılması gerekenler şunlardır.

1. Lombere erişimini engellemek için omurilik sıvısından mümkün olduğunca uzaklaştırılması gerekmektedir.

2. Epidural kateterin; subaraknoid aralığa ilk lombere erişiminin üzerindeki omurlar arası boşluk yoluyla yerleştirilmesi ve omurilik sıvısının laktatlı ringer ile lavajının sağlanması.
Taze dondurulmuş plazma talep edilmeli ve sağlanması durumunda her 1 litre laktatlı ringer solüsyonuna 25 ml eklenmelidir.

3. İntraventriküler drenaj veya beyin cerrahi tarafından kateter yerleştirilmesi ve omurilik sıvısının lavajına devamlılığı sağlanmalı. Laktatlı ringer solüsyonu sürekli olarak 150 ml/saat ya da taze dondurulmuş plazma ile 75 ml/saat oranlarında infüze edilmelidir.

İnfüzyon oram omurilik sıvısındaki protein seviyesini 150 mg/100 ml’de tutacak şekilde ayarlanmalıdır.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL kullanımından önce hasta ve ailelerine ilacın oluşturabileceği yan etkiler yönünden önerilerde bulunulmalıdır. VİNCRİSTİNE SULFATE DBL sadece intravenöz yoldan ve deneyimli kişiler tarafından uygulanmalıdır.
İntratekal kullanımı ölümle sonuçlanır. VİNCRİSTİNE SULFATE DBL içeren şırıngaların üzerine yalnız intravenöz kullanılacağını belirten bir etiket konulmalıdır.

Onkolitik ajan uygulamasıyla ortaya çıkabilen akut ürik asit nefropatisi vinkristin ile de görülebilir. Lökopeni ya da bir enfeksiyon komplikasyonu durumunda VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’nin bir sonraki dozu dikkatle uygulanmalıdır.

Nörotoksisite VİNCRİSTİNE SULFATE DBL dozunda kısıtlama yapılması

gerektirdiğinden dozajda yapılacak değişiklikler için klinik değerlendirme gereklidir.
VİNCRİSTİNE SULFATE DBL uygulamasından sonra bazı hastaların özellikle kemik iliği fonksiyonu azalmış olanların alyuvar ya da trombosit sayımları düşebilir. Bu nedenle her dozdan önce tam bir kan sayımı yapılmalıdır. Akut lösemide remisyon indüksiyonu sırasında serum ürik asidinde akut bir yükselme olabileceğinden tedavinin ilk 3-4 haftasında bu düzeyler sık sık ölçülmeli ya da ürik asit nefropatisini önleyebilmek için uygun önlemler alınmalıdır. Bu testleri yapan laboratuarlara normal değer sınırları için başvurulmalıdır.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL kan- beyin bariyerini yeterli miktarlarda geçemediğinden santral sinir sistemi lösemisi tanısında ilave ajanların kullanılması gerekebilir.

Daha önceden nöromüsküler hastalığı olanlar ile nörotoksik potansiyelli diğer ilaçları kullananlarda VİNCRİSTİNE SULFATE DBL dozajı ve nöromüsküler yan etkileri yönünden çok dikkatli olunmalıdır.

Vinka alkaloidleri ile özellikle mitomisin-C ile kombine kullanıldıklarında akut nefes darlığı ve ciddi bronkospazm görüldüğü bildirilmiştir. Bu etkiler vinka alkaloidi uygulandıktan birkaç dakika veya birkaç saat sonra mitomisin-C dozundan sonra ise 2 hafta içinde ortaya çıkmaktadır.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’nin klinikte kullanılan konsantrasyondaki çözeltilerinin göz ile temasından kaçınılmalıdır. Kaza ile temas halinde ciddi iritasyon (hatta ilacın basınç altında verilmesi halinde ciddi korneal ülserasyon) oluşabilir. Göz derhal su ile çok iyi yıkanmalıdır.

İn vivo ve in vitro laboratuar testlerinden vinkristinin mutajenik olduğuna dair bir sonuç elde edilmemiştir. Sadece VİNCRİSTİNE SULFATE DBL ile tedavi edilen habis hastalıklı insanlarda üreme üzerine olan etkiler incelenmemiştir.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’in karsinojenik olduğu bilinen diğer ilaçlarla kombine kullanıldığı hastalarda sekonder kanser oluşumları gözlenmişti, ancak VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’nin bu oluşumdaki rolü bilinmemektedir. Vinkristinin sıçan ve farelerdeki intraperitoneal uygulandığı kısıtlı bir çalışmada karsinojenisite

belirlenmemiştir.

Lökopeni ihtimaline karşı hem hasta hem de doktor belirtilere karşı uyanık olmalıdır.
Lökopeni oluşursa, bir sonraki doz verilmeden önce gerekli önlemler alınmalıdır.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL hamile hayvanlarda fetal malformasyonlar oluşturmuştur.
Hamile kadınlar üzerinde yeterli çalışmalar bulunmamaktadır ancak ilacın fetal zarar oluşturabileceği bildirilmektedir.

Hamilelikte kullanılması ya da tedavi altındaki hastada hamilelik belirlenmesi durumunda fetusa oluşturabileceği tehlike açıklanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hepatik sitokrom P450 izoenzim inhibitörleri

Vinka alkaloidleri metabolizması CYP3A4 alt familyasındaki hepatik sitokrom p450 (CYP3A4) izoenzimleri tarafından yürütüldüğü için bu izoenzimin inhibitörlerinin vinka alkaloit metabolizmasını bozabileceği muhtemeldir. Bu nedenle ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, fluoksetin ve nefazodon gibi sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 inhibitörleri ve vinkristinin aynı anda kullanılmamasına çok dikkat edilmelidir. Bu izoenzimin inhibitörü olduğu bilinen itrakonazolün vinkristinle aynı anda verilmesinin nöromüsküler yan etkileri başlattığı veya daha önce varolanları arttırdığı rapor edilmiştir. Bu etkileşimin, vinkristin metabolizmasının inhibe olmasıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür.

Fenitoin

Fenitoin, oral veya intravenöz yoldan vinkristin sülfat gibi antineoplastik ajanlarla birlikte uygulandığında antikonvülsanın kan seviyelerinde düşme ve konvülsiyon aktivitesinde artış olduğu bildirilmiştir. Seri kan analizleri sonucuna dayanarak doz ayarlaması yapılmalıdır.

Diğer sitotoksik ilaçlar

Diğer sitotoksik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim görülebilir; terapötik ve toksik etki artabilir, vinkristin sülfatın doksorubisin (özellikle prednizonla birlikte) gibi miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanması miyelosüpresif etkilerin artmasına neden olabilir.

Asparaginaz/ izoniazid ve diğer nörotoksik ilaçlar

Nörotoksik ilaçlarla (örn. İzoniazid ve 1- asparaginaz, siklosporin 4) tedavi edilen hastalara vinkristin sülfat uygulanırsa ciddi uzun süren periferal nöropatiler oluşabilir. Böyle hastalar nörolojik kontrol altında dikkatle takip edilmelidir.

Canlı aşılar/ölü virüs aşıların vinkristin sülfat ile tedavi edilirken kullanılması, vücudun normal direnç mekanizması azalabileceğinden aşıya karşı vereceği cevap da azalabilir.
Allopurinol, piridoksin ve izoniyazit ile birlikte kullanım kemik iliği depresyonu sıklığını arttırabilir.

Digoksin

Kanser kemoterapisi gören hastalarda digoksin emilim mekanizması bozulmuş olabilir.
Vinkristin sülfat ile digoksinin birlikte kullanımım takiben digoksinin plazma seviyeleri ve böbreklerden atılımı azalabilir, bu ilaç kombinasyonu uygulanırken dikkatli olunmalı ve digoksin dozunda gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.

Mitomisin- C

Akut pulmoner reaksiyonlar oluşabilir.

Radyasyon tedavisi

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hamile kadınlar ile gerçekleştirilmiş yeterli ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hamile kadınlara uygulandığında fetusta ciddi toksik etkilere yol açabilir, bu nedenle VİNCRİSTİNE SULFATE DBL hamilelerde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların vinkristin uygulanışı sırasında hamile kalmaması konusunda uyarılması gerekmektedir.

Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından 3 ay sonra hem erkekler hem de kadınlar gebelik önleyici tedbirler almalıdır.

Gebelik dönemi

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Vinkristin’in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir.
Vinkristin’in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/ toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.
VİNCRİSTİNE SULFATE DBL emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Tek başına vinkristin sülfat tedavisinin ardından fertilitenin nasıl etkilendiği insanlar üzerinde çalışılmamıştır. Klinik raporlar gösteriyor ki vinkristin sülfat beraberinde

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Vinkristin sülfat’ın yan etkileri organ ve sistemler sınıflaması ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın ( >1/ 10), yaygın ( >1/100; < 1/10), yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100), seyrek ( >1/10.000; < 1/1.000), çok seyrek ( <1/ 10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Genelikle yan etkiler reversibl ve doza bağlıdır. En sık rastlanan yan etki saç dökülmesi en sıkıntılısı ise kökeni nöromüsküler olanıdır.

VİNCRİSTİNE SULFATE DBL haftalık tek doz halinde kullanıldığında lökopeni, nörotik ağrı ve kabızlık gibi yan etkiler genellikle kısa sürelidir (7 günden az). Bu etkiler dozaj azaltıldığında azalır ya da kaybolur; uygulanacak dozun bölünerek verilmesi durumunda ise fazlalaşır. Saç dökülmesi, his kaybı, parestezi, yürümede güçlük, spastik yürüyüş ve derin tendon refleksleri kaybı gibi yan etkiler en az tedavi süresince kalıcı olurlar çoğu kez tedavi bırakıldıktan yaklaşık 6 hafta sonra kaybolurlar. Bazı hastalarda ise nöromüsküler güçlükler uzun süre devam edebilir. İdame tedavisi sırasında saç tekrar uzayabilir.
VİNCRİSTİNE SULFATE DBL tedavisi sırasında aşağıdaki yan etkilerin görüldüğü bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni

Bilinmiyor: VİNCRİSTİNE SULFATE DBL’nin alyuvar ve trombositler üzerine sabit ve belirli bir etkisi yoktur. Bazı hastalarda anemi görülmüştür. Trombositopeni durumunun VİNCRİSTİNE SULFATE DBL tedavisine başlandığında mevcut olması halinde düzelmesi kemik iliği remisyonundan daha önce olur.

Seyrek: Vinkristin içeren kemoterapi rejimlerinde nadiren anafilaksi, kızarıklık ödem gibi alerjik tipte reaksiyonlar belirlenmiştir.

Endokrin hastalıkları:

Çok seyrek: Uygunsuz antidiyaretik hormon sekresyonu tespit edilmiştir. Hiponatremi mevcudiyetinde yüksek üriner sodyum itrahı oluşmuştur.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Çene, farenks, parotid bezi, kemik, sırt, kol, bacak ve kas ağrıları.

Bilinmiyor: His azalması, parestezi, nörotik ağrı, motor güçlükler, tendon refleksi kaybı, ayak düşmesi, ataksi, kraniyel sinir palsisi gözlenebilir; çoğunlukla oküler palsi ve laringeal sinir felci görülür. Hastada genellikle hipertansiyonla birlikte konvülsiyon görülmüştür. Bazı çocuklarda konvülsiyonlar ve koma hali izlenmiştir, geçici kortikal körlük ve optik atrofi belirtilmiştir.

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Bilinmiyor: Mediastinal radyoterapi uygulanmış hastalarda vinkristin içeren kemoterapi kombinasyonları kullanımı koroner arter rahatsızlığı ve miyokard enfarktüsü ile bağdaştırılmış ancak aradaki ilişki gösterilmemiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Özellikle mitomisin-C ile kombine kullanıldığında akut nefes darlığı ve ciddi brankospazm görülebildiği bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Kabızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, ağızda ülserasyon, diyare, paralitik ileus, anoreksi.

Bilinmiyor: Karın krampları, intestinal nekroz ve/veya perforasyon, kabızlık üst kolon dolması şeklini alabilir ve fiziksel muayenede rektum boş bulunabilir. Kolikli karın ağrısı boş bir rektum ile birlikte olunca hekimi şaşırtabilir. Tüm olgular enemalara ve laksatiflere cevap verirler. VİNCRİSTİNE SULFATE DBL kullanan hastalara kabızlığa karşı rutin bir profilaktik rejim uygulanması önerilmektedir.

Çok yaygın: Alopesi.

Yaygın: Kızarıklık.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Bilinmiyor: Üriner retansiyon, poliüri, disüri, üriner retansiyon oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar özellikle yaşlılarda VİNCRİSTİNE SULFATE DBL uygulamasından sonraki birkaç gün içinde kullanılmamalıdır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vinkristin kullanımını takiben görülen yan etkiler doza bağımlıdır. 13 yaşın altındaki çocuklara önerilen tedavinin 10 katının verilmesini takiben ölüm meydana gelmiştir. Bu hasta grubundaki ciddi semptomlar 3-4 mg/m2 tek dozu takiben, erişkinlerde ise 3 mg/m2 tek dozu takiben görülebilir. Bu nedenle önerilenden daha yüksek doz uygulamasını takiben, hastaların daha yüksek yan etkilere maruz kalması beklenebilir. Destekleyici tedavi şu şekilde olabilir:

• Uygun olmayan antidiüretik hormon salımının sendromlarından kaynaklanan yan etkilerin önlenmesi.

• Antikonvülsan uygulaması.

• İleusu önlemek için lavman veya katartiklerin kullanımı.

• Kardiyovasküler sistemin düzenlenmesi.

• Transfüzyon gereksinimlerinde yol gösterici olarak günlük kan sayımının yapılması.
100 mg iv folinik asitin 24 saat boyunca her 3 saatte bir sonraki 48 saat boyunca ise her 6 saatte bir uygulanması vinkristin aşırı dozunu tedavide yardımcı olabilir. Folinik asitle tedavi destekleyici tedaviye ihtiyacı ortadan kaldırmaz.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.