VIRGAN 1.5 mg/G oftalmik jel Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinfektif ilaçlar, antiviral ilaçlar ATC kodu: S01AD09

Gansiklovir, 9-(l,3-dihidroksi-2-propoksimetil)guanin ya da DHPG, in vivo ve in vitro koşullarda, herpes simpleks tip 1 ve 2 (HSV), sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüsü (EBV), herpes

zoster (HZV) gibi herpes grubu virüsleri de içeren virüslerin replikasyonunu inhibe eden geniş spektrumlu bir virüstatik ajandır.

Etki mekanizması

Herpes simpleks virüsünün oküler klinik izolatlarındaki gansiklovirin in vitro ortalama etkin dozu (ED50), ortalama 0,23 ııg/ml’dir (0,06 - 0,50).

Gansiklovir, çeşitli adenovirüs serotiplerinin replikasyonunu in vitro olarak inhibe etmektedir.

ED50, oftalmolojide en sık görülenler olan Ad8 ve Ad 19 için 1,8 - 4,0 ııg/ml’dir.

Herpetik virüsler, gansikloviri trifosfat türevine fosforilize eden konak hücrelerde bir ya da birden çok hücresel kinaz indüklemektdir. Bu fosforilasyon, enfekte olmayan hücrelerdeki gansiklovir-trifosfat konsantrasyonlan 10 kat daha az olduğundan, çoğunlukla enfekte hücrelerde gerçekleştirilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Tavşanlarla yapılan oküler farmakokinetik çalışmaları, gansiklovirin korneaya ve anterior göz segmentine hızlı ve anlamlı penetrasyonunu göstermiştir; bu da birkaç saat boyunca etkin antiviral konsantrasyonlardan daha yüksek konsantrasyonlar oluşmasını sağlamıştır. Aslında, bir damla gansiklovir jelin uygulanmasının ardından, korneada (17|ig/g), konjunktivada (160|ig/g), aköz hümörde (l|ig/g) ve iris/siliyer cisimde (4|ig/g) ölçülen gansiklovir konsantrasyonları (Cmaks), 4 saatten uzun bir sürede herpers simpleks virüsleri 1 ve 2’nin inhibitör konsantrasyonlanndan (< 0,5|ig/ml) daha yüksekti.

Herpetik keratit görülen tavşanlarda 12 gün boyunca günde 4 kez tekrarlı damlatma, plazmada gansiklovir birikimine yol açmamaktadır.

İnsanlarda, yüzeysel herpetik keratit tedavisi sırasında 11 ila 15 gün süreyle günde 5 kez tekrarlı olarak oküler damlatma sonrasında, hassas analitik yöntem (nicelik sınırı:0,005|ig/ml) ile belirlenen plazma düzeyleri çok düşüktür: Bir saat boyunca 5 mg/kg’lık i.v infüzyonu takiben oluşan düzeylerden 640 kat daha düşük olan ortalama 0,013|ig/ml (0 - 0,037). Gansiklovirin oral biyoyararlanımı, tok kamına alındığında yaklaşık %6’dır. Gansiklovirin yan ömrü 2,9 saat ve sistemik klirensi de 3,64 ml/dak/kg olup başlıca atılım yolu değişime uğramamış ilacın glomerüler fıltrasyonu aracılığıyla gerçekleşmektedir.

Dağılım: Dağılım hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon: Oküler yolla metabolizasyonu hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Eliminasyon: Eliminasyon hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan dumm: Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik ve mutajenik potansiyel:

Gansiklovir, bakteri ya da maya hücrelerinde nokta mutasyonlarına ya da farelerde baskın letaliteye yol açmazken, in vitro ve in vivo olarak memeli hücrelerinde nokta mutasyonlara ve kromozomal hasara yol açmıştır. Gansiklovir, VİRGAN göz jeli ile tedavi edilen hastalarm plazmalarındaki konsantrasyonun binlerce katı konsantrasyonlarda bu testlerde pozitif sonuçlar vermiştir.

Gansiklovir, 20 ve 1000 mg/kg’lık günlük oral dozların ardından farelerde karsinojenik idi. 1 mg/kg/günlük dozlarda herhangi bir karsinojenik etki oluşmamıştır.

Tümör insidansı, VİRGAN göz jeli tedavisini takiben insandaki düzeylerin yaklaşık 50 katı olan gansiklovir plazma düzeylerinde bir miktar artış göstermiştir.

Üreme toksisitesi :

Hayvanlardan elde edilen veriler, sistemik gansiklovirin bir yan etkisinin de düşük dozlarda reversibl ve yüksek dozlarda irreversibl olan spermatogenezin inhibisyonu olduğunu göstermektedir. Bu veriler ayrıca, kadınlarda fertilitenin kalıcı süpresyonunun oluşabileceğini de göstermiştir.

Gansiklovir, 36 mg/kg’lık günlük intravenöz dozlarda gelişmekte olan fare fetüsleri üzerinde herhangi bir etki oluşturmamış fakat 108 mg/kg’lık günlük dozlarda matemal/fötal toksisite ve embriyo ölümüne yol açmıştır.

Tavşanlarda gansiklovir 6 mg/kg’lık günlük intravenöz dozlarda gelişmekte olan fetüsler üzerinde herhangi bir etki oluşturmamış fakat 20 ya da 60 mg/kg’lık günlük dozlarda fötal büyüme geriliği, embriyo ölümü, teratojenisite ve/veya maternal toksisiteye yol açmıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.