5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Genito Üriner Sistem ve Seks Hormonları, Erektil disfonksiyonda

kullanılan ilaçlar

ATC Kodu: G04BE01

Etki Mekanizması:

Alprostadil, kimyasal olarak prostaglandin Eile aynıdır, korpora kavernosa'nın erektil dokularında kan damarlarının vazodilatasyonu ve kavernozal arter kan akımını arttırarak etki eder, penil rijiditeye yol açarlar.

VİRİREC uygulandıktan sonra ereksiyon başlangıcı 5 ila 30 dakika içindedir. Alprostadil'in

yarı ömrü insanda kısadır ve sağlanan ereksiyon uygulamadan 1 ila 2 saat sonra sona erer.

Etkinlik

Erektil disfonksiyonlu hastalarda VİRİREC'in etkinliği iki pivotal faz 3 çalışması ile değerlendirilmiştir. Plaseboya göre, 100, 200 ve 300 mcg alprostadil tedavi gruplarında primer etkinlik sonlanım noktalarının her birinde; örneğin IIEF'in (Uluslararası Erektil Fonksiyon İndeksi) erektil fonksiyon (EF) alanı skoru ve vajinal penetrasyon ile boşalmada artan başarıda; istatistiksel olarak önemli bir iyileşme gözlenmiştir. Buna ek olarak, diğer IIEF alan skorları (orgazmik fonksiyon, cinsel ilişki memnuniyeti ve genel memnuniyet), Hastanın Ereksiyonda Kendini Değerlendirme Ölçeği (Patient self assessment of erection - PSAE) ve Global Değerlendirme Anketi - Global Assessment Questionnaire (GAQ) de dahil olmak üzere birçok sekonder etkinlik değişkeninde plaseboya kıyasla tedavi gruplarının genel düzelme açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığı söz konusu olmuştur.

Hasta alt gruplarında etkinlik

IIEF, EF alan skorları açısından hasta alt grupları (diyabetik, kardiyak, prostatektomi, hipertansif hastalar ve daha önceden Sildenafil'in etkili olmadığı hastalar) ve iki yaş grubu (≤65 ve >65 yaş) üzerinde de genellikle benzer iyileşmeler gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim

Topikal yolla mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Bir farmakokinetik çalışmada, erektil disfonksiyona sahip hastalar 100, 200 ve 300 mcg alprostadil dozlarında 100 mg VİRİREC Krem ile tedavi edilmişlerdir. PGE'in ve onun metaboliti olan PGE'ın plazma seviyeleri, uygulama sonrası kan örnekleme zamanlarının çoğunda, çoğu kişide düşük veya saptanamaz düzeyde olduğundan farmakokinetik parametreler belirlenememiştir. 15-keto-PGEO'nun Cve AUC değerleri düşük olup 100-300 mcg'lik doz aralığında doz ile orantısal olmayan bir artış göstermiştir. 15-keto-PGE'ın maksimum plazma konsantrasyonuna uygulamadan sonraki bir saat içinde ulaşılmıştır.

Tablo 2: 15-keto-PGEiçin Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreler

Parametre	Plasebo (N=5)	VİRİREC 100 mcg (N=5)	VİRİREC 200 mcg (N=5)	VİRİREC 300 mcg (N=5)
AUC (pg*saat/mL)	388 (256)	439 (107)	504 (247)	960 (544)
C(pg/mL)	23 (19)	202 (229)	120 (103)	332 (224)
T(hr)	6 (8)	0,6 (0,4)	1 (0,7)	0,7 (0,3)
T(saat)	4 (--)	5 (3)	3 (1)	6 (6)



Dağılım

Alprostadil'in penise ait meatus ve glans'a uygulanmasından sonra, alprostadil, kollateral damarlarla korpus spongiozum ve korpora kavernosaya hızla emilir. Kalan kısım, korpus spongiozumdan drene olan damarlar yoluyla pelvik venöz dolaşıma geçer.

Metabolizma

Topikal uygulamayı takiben, PGE1, 15-hidroksil grubunun 15-keto-PGE1'e enzimatik oksidasyonu ile lokal olarak hızla metabolize olur. 15-keto-PGE1, PGE1'in biyolojik aktivitesinin yalnızca %1-2'sine sahip olup en yaygın inaktif metabolit olan 13,14-dihidro, 15- keto-PGE'yi oluşturmak üzere süratle indirgenerek başlıca böbrekler ve karaciğer yoluyla vücuttan atılır.

Eliminasyon

Trityumla işaretli alprostadilin erkekte intravenöz uygulamasından sonra, işaretli ilaç ilk 10 dakika içinde süratle kandan uzaklaşır ve 1 saat sonra vücutta düşük-seviyede bir radyoaktivite kalır. Alprostadil'in metabolitleri öncelikle böbreklerden atılır ve uygulanan intravenöz dozun yaklaşık %90'ı uygulamadan sonraki 24 saat içinde idrarla atılır. Kalan miktar ise feçesle atılır. Intravenöz uygulamadan sonra alprostadil ve metabolitlerinin dokularda tutulduğuna ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pulmoner hastalık

Pulmoner hastalığı olan hastalarda ilacı uzaklaştırma kapasitesi düşük olabilir. Yetişkin respiratuar distres sendromlu hastalarda, solunum fonksiyonları normal olan kontrol grubu hastalarına kıyasla intravenöz olarak uygulanan PGE1'in pulmoner ekstraksiyonu yaklaşık

%15 oranında düşük bulunmuştur.

Cinsiyet

VİRİREC'in farmakokinetiği üzerinde cinsiyetin etkisi araştırılmamış olup kadın partnerlerde herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik, pediyatrik hastalar

Yaşın VİRİREC'in farmakokinetiği üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. VİRİREC çocuklarda

veya 18 yaşın altındaki bireylerde endike değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alprostadil, DDAIP (Dodesil-2-N,N-dimetilaminopropiyonat hidroklorür) ve VİRİREC (DDAIP içeren) genotoksik bir potansiyel göstermemiştir.

Alprostadil veya VİRİREC ile herhangi bir karsinojenite çalışması yapılmamıştır. Yardımcı

madde olan DDAIP'nin uzun dönem karsinojenite çalışmaları, farelere topikal olarak ve sıçanlara subkutan olarak uygulanmasının ardından herhangi bir tümör oluşumu olmadığını göstermiştir. Tg.AC transgenik fare modelinde sırasıyla %1,0 ve %2,5 (50 ve 125 mg/kg/gün) konsantrasyonda DDAIP uygulaması dişi ve erkeklerde papilloma neden olmuştur. Bu etki, irritasyonla da ortaya çıkabileceğinden insanlarla kayda değer bir ilişkisellik taşımamaktadır.

Alprostadilin sperm sayı ve morfolojisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, yardımcı madde DDAIP, %5'lik bir konsantrasyonda ve 2,5; 5 ve 10 mg / kg / gün'lük doz seviyelerinde lokal olarak glans penise uygulandığında, tavşanlarda testislerin seminifer tübüllerinde atrofiye neden olmuştur. DDAIP'in direkt bir spermatotoksik etkisi test edilememiş olduğundan insanlarda erkek üretkenliğinin azalması ile ilgisi bilinmemektedir. Farelere subkutan olarak uygulandıktan sonra DDAIP' nin fertilite üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Düşük dozlarda gebe sıçanlara subkutan bolus olarak uygulandığında, alprostadil'in embriyotoksik (düşük fetal ağırlık) olduğu görülmüştür. Daha yüksek dozlar artan rezorbsiyon, canlı fetus sayısının azalması, visseral ve iskelet değişiklikleri ve malformasyon insidansının artması ve maternal toksisite ile sonuçlanmıştır. PGE1'in gebe tavşanlara intravajinal olarak uygulanması fetüse zarar vermemiştir.

DDAIP için üreme toksisitesi çalışmaları sıçanlara ve tavşanlara subkutan uygulamayla gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etki görülmemiştir, ancak tavşanlarda yüksek dozlarda muhtemelen maternal toksisiteye bağlı artan malformasyonlar şeklinde fetotoksisite gözlemlenmiştir. Sıçanların post-natal gelişimine belirgin bir etkisi yoktur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.