VIRMOL 500 mg 21 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu
: Nükleozidler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç) ATC Kodu: J05AB09

Famsiklovir pensiklovirin oral şeklidir. Famsiklovir, in vivo ortamda hızla pensiklovire dönüşür. Pensiklovirin varicella zoster virüsü (VZV), herpes simplex tip 1 ve tip 2 virüsleri dahil insan herpes virüslerine karşı in vivo ve in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir.

Oral yoldan uygulanan famsiklovirin antiviral etki gösterdiği birçok hayvan modelinde kanıtlanmıştır. Bu etki famsiklovirin in vivo’da pensiklovire dönüşmesi sayesinde ortaya çıkar. Pensiklovir virüs ile enfekte hücreleri hedef alır ve burada hızlı ve etkin bir şekilde viral timidin kinaz aracılığıyla trifosfata dönüşür. Pensiklovir trifosfat, viral DNA replikasyonunu inhibe eder ve enfekte hücrelerde 12 saatin üzerinde kalır. Pensiklovir uygulanan enfekte olmayan hücrelerde pensiklovir trifosfat konsantrasyonları ancak saptanabilir düzeydedir. Bu nedenle, enfekte olmayan hücrelerin pensiklovirin terapötik konsantrasyonlarından etkilenmesi olası değildir.

Herpes simplex virüsü (HSV) suşlarında en sık karşılaşılan asiklovir direnci tipi timidin kinaz (TK) enzimi üretim eksikliğidir. TK eksikliği olan bu gibi suşların hem pensiklovir hem de asiklovire çapraz direnç göstermesi olasıdır. Bununla birlikte, pensiklovirin farklı bir DNA polimeraz taşıyan asiklovire dirençli bir HSV suşuna karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir.

Rekürren genital herpes enfeksiyonlarının baskılanması için immünokompetan hastalann dört ay boyunca famsiklovir ile tedavi edildiği bir çalışmada, 71 hastadan izole edilen suşlar incelenmiş ve bu suşlarda famsiklovir direnci saptanmamıştır.

Pensiklovir ve famsiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda (dört aya kadar hastalara famsiklovir tedavisi uygulanan çalışmalar dahil) pensiklovir direnci görülme sıklığının az olduğu belirlenmiştir. Direnç oranı şu ana kadar incelenen toplam 981 suşta % 0,3, immün yetmezlikli hastalardan izole edilen 529 suşta ise % 0,19 olarak bulunmuştur. Dirençli suşlar ya tedavi başlangıcında ya da plasebo grubunda saptanmıştır. Famsiklovir veya pensiklovir tedavisi sırasında veya sonrasında direnç gelişimi görülmemiştir.

Klinik etkinlik

Plasebo kontrollü ve aktif kontrollü çalışmalarda komplike olmayan herpes zosterli immün kompetan ve immün yetmezlikli hastalarda famsiklovirin lezyonların iyileşmesinde etkin olduğu görülmüştür. Aktif kontrollü bir çalışmada immünokompetan hastalarda famsiklovirin oftalmik zoster tedavisinde etkin olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

İmmünokompetan hastalarda genital herpesin ilk ataklarında famsiklovirin etkinliği üç aktif kontrollü çalışmada gösterilmiştir. İmmün kompetan hastalarda yürütülen iki plasebo kontrollü çalışmada ve HIV ile infekte hastalarda gerçekleştirilen bir aktif kontrollü çalışmada famsiklovirin rekürren genital herpes tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, famsiklovir hızla ve büyük ölçüde absorbe edilip hızla aktif pensiklovire dönüşür. Oral famsiklovir uygulamasının ardından pensiklovirin biyoyararlanımmın %77 olduğu görülmüştür. Oral yoldan 125,250, 500 ve 750 mg famsiklovir uygulamasından 45 dakika (medyan) sonra ortalama maksimum plazma konsantrasyonlan sırasıyla 0,8 pg/mL, 1,6 pg/mL, 3,3 pg/mL, ve 5,1 pg/mL olarak bulunmuştur. Oral famsiklovir şeklinde alınana pensikovirin sistemik yararlanımı (EAA) besinlerden etkilenmemektedir. Tek ve tekrarlanan (günde iki kere ve üç kere) doz uygulamasından sonra pensiklovirin plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri benzerdir.

Dağılım:

Tekrarlanan dozlama sonrasında pensiklovir birikimi olmaz. Pensiklovir ve pensiklovirin 6
-deoksi perkürsörleri plazma proteinlerine zayıf ölçüde (< %20
) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Oral yoldan verilmesinin ardından, famsiklovir deaçillenip oksitlenerek pensiklovir oluşturur. İnaktif metabolitler arasında 6
-deoksi pensiklovir, monoaçil pensiklovir ve 6
-deoksi monoaçil pensiklovir (idrarda uygulanan dozun sırasıyla %5, < %0,5, < %0,5).

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan bir in vitro çalışmada sitokrom P450’nin famsiklovir metabolizmasında önemli rol oynamadığını göstermiştir. 6
-deoksi pensiklovirin pensiklovire dönüşümü aldehit oksidaz enzimi ile gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Tek ve tekrarlanan (günde iki kere ve üç kere) doz uygulamasından sonra pensiklovirin terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 2,0 saattir. Famsiklovir başlıca, pensiklovir ve pensiklovir 6
-deoksi prekürsörü şeklinde idrardan elimine edilir. İdrarda famsiklovir saptanmamıştır. Bileşiğin böbrekler yoluyla eliminasyonunda tübüler sekresyon rol oynar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Famsiklovir 125 mg-1000 mg arasında tek doz olarak uygulandığında pensiklovir konsantrasyonlan doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Herpes zoster enfeksiyonu olan hastalar

Komplikasyonsuz herpes zoster enfeksiyonunda, oral yoldan famsiklovir uygulaması sonrasında ölçüldüğünde pensiklovirin farmakokinetiği anlamlı ölçüde değişmemiştir. Herpes zoster enfeksiyonu olanlarda tek ve tekrarlanan famsiklovir dozlaması sonrasında pensiklovirin terminal plazma yarı ömrü sırasıyla 2,8 ve 2,7 saat olarak bulunmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Çaprazlama çalışmalarında yapılan karşılaştırmalara dayanarak genç gönüllülere kıyasla yaşlı gönüllülerde (65-79 yaş) oral yoldan famsiklovir uygulandığında pensiklovirin ortalama EAA değerinin yaklaşık %40 oranında daha yüksek ve renal klerensinin yaklaşık %20 oranında daha düşük olduğu belirlenmiştir. Bu farklılıkların bir kısmı iki yaş grubu arasında böbrek fonksiyonlarındaki farklılıktan ötürü olabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece bu yaş grubunda doz ayarlaması gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Tek ve tekrarlı dozlama sonrasında pensiklovirin plazma klerensi, renal klerensi ve plazma eliminasyon hız sabiti böbrek fonksiyonlarındaki azalmayla doğru orantılı olarak azalır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Oral yoldan famsiklovir verildiğinde iyi bir şekilde kompanse edilen kronik karaciğer hastalığı pensiklovirin sistemik yararlammım etkilememiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülere kıyasla karaciğer yetmezliği olan hastlarda pensiklovirin ortalama maksimum plazma konsantrasyonunda %43’lük bir azalma meydana gelmiş ve maksimum plazma konsantrasyonuna erişme zamanı 0,75 saat uzamıştır.

Karaciğer yetmezliği iyi bir şekilde kompanse edilen hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Kompanse edilmemiş ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda pensiklovirin farmakokinetik özellikleri incelenmemiştir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Tolere edilebilen en yüksek dozun (600 mg/kg/gün) verildiği dişi sıçanlarda yürütülen iki yıllık bir çalışmada sıçanlarda meme dokusunda adenokarsinom (bu sıçanlarda sık görülen bir tümör) insidansında artış gözlenmiştir.

İnsanlarda kullanılan terapötik dozun (günde iki kere 250 mg) üç misline denk gelen 200 mg/kg/gün’lük doz ile tümör insidansında artış gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda ve her iki cinsiyetten farelerde neoplazi insidansı üzerine etki görülmemiştir.

Her ne kadar bu bulguların insanlardaki önemi tam olarak bilinmese de uzun süreli famsiklovir kullanımı önerilmemektedir.

Genotoksisite

Gen mutasyonu, kromozom hasarı ve tamir edilebilen DNA hasarını saptamak üzere tasarlanmış geniş kapsamlı bir takım in vivo ve in vitro deneyde famsiklovirin genotoksik

olmadığı bulunmuştur. Aym sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi pensiklovirin kromozom hasarına neden olduğu fakat bakteriyel veya memeli hücre sistemlerinde gen mutasyonunu indüklemediği gösterilmiştir Üreme toksisitesi

Famsiklovir laboratuar hayvanlarında iyi tolere edildiği belirlenmiştir. Bu sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi testiküler epitelde dejeneratif değişiklikler gözlenmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, 500 mg/kg/gün famsiklovir verilen erkek sıçanlarda doğurganlıkta azalma görülmüştür. Famsiklovir verilen dişi sıçanların doğurganlığında azalma görülmemiştir. Famsiklovirin erkek sıçanlarda spermatogenez veya sperm morfolojisi ve hareketliliği üzerine önemli etkileri olmadığı saptanmıştır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.