VIROFO 10 mg tablet (30 tablet) Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleosid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF08

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Adefovir dipivoksil, adenozin monofosfatın bir asiklik nükleotid fosfonat analogu olan adefovirin oral yolla alınan bir ön ilacıdır. Memeli hücrelerine aktif olarak taşınarak konakçı enzimleri tarafından adefovir difosfata dönüştürülür. Adefovir difosfanat, doğal substrat (deoksiadenozin trifosfat) ile direkt bağlanma için yarışarak viral polimerazları inhibe eder ve viral DNA ile birleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olur. Adefovir difosfanat seçici olarak HBV DNA polimerazlarım, insan DNA polimerazları a, P ve y’yi inhibe etmek için gerekli olan, sırasıyla 12-, 700-, ve 10-kat daha düşük konsantrasyonlarda inhibe eder. Adefovir difosfanatın aktive edilmiş ve uyku halinde olan lenfositlerde intraselüler yarı ömrü 12-36 saattir.

Adefovir, tüm bilinen lamivudin-dirençli HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famsiklovir ile ilgili mutasyonlar (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S veya rtV207I) ve hepatit B immunoglobin escape mutasyonları (rtT128N ve rtW153Q) içeren hepadnavirüslere karşı in vitro olarak ve hayvan modellerinde replikasyon üzerinde in vivo olarak aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Adefovir dipivoksilin faydasının gösterilmesi, aşağıdaki hastalıkları olan yetişkinlerin verdiği histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır:

• Kompanse karaciğer hastalığı ile beraber HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B.

• Karaciğer nakli öncesi ve sonrası veya HIV ile ko-enfekte olan hastaları dahil, kompanse veya dekompanse karaciğer hastalığı olan lamivudine-dirençli HBV. Bu çalışmaların çoğunluğunda, lamivudin tedavisi başarısız olan hastalarda devam eden lamivudin tedavisine adefovir dipivoksil 10 mg eklenmiştir.

Bu klinik çalışmalarda hastalar, aktif viral replikasyona (HBV DNA >100,000 kopya/ml) ve yüksek ALT seviyelerine sahiptir (>1.2 x Normalin Üst Limiti (ULN)).

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: Kompanse karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif veya HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmada (toplam n=522), 10 mg adefovir dipivoksil gruplarında anlamlı oranda daha fazla hasta (sırasıyla %53 ve 64) (p<0.001) 48. haftada plasebo gruplarına kıyasla (%25 ve 33) başlangıca histolojik düzelme yaşamıştır. Düzelme, Knodell fıbroz skorunda eşzamanlı kötüleşme olmadan Knodell nekro-enflamatuvar skorda başlangıca göre iki veya daha fazla puan azalma olarak tanımlanmıştır. Histolojik düzelme, önceki interferon-alfa tedavisi dahil, başlangıç demografik ve hepatit B özelliklerinden bağımsız olarak görülmüştür. Yüksek başlangıç ALT düzeyleri (>2xULN) ve Knodell Histolojik Aktivite İndeks (HAI) skorları (>10) ve düşük HBV DNA (<1.6 logıo kopya/ml) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Başlangıçta ve 48. haftada hem nekro-inflamatuvar aktivitenin hem de fıbrozun körleştirilmiş, derecelendirilmiş değerlendirmesi, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha iyi nekro-inflamatuvar ve fıbroz skorlarını olduğunu göstermiştir.

Knodell skorları kullanılarak 48 haftalık tedavi sonrasında fıbrozda değişikliğin değerlendirmesi, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilenlere göre daha fazla regresyon ve daha az fıbroz progresyonu yaşadığını doğrulamıştır.

Yukarıda bahsedilen iki çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında serum HBV DNA’sında anlamlı azalmalar (sırasıyla 3.52 ve 3.91 logıo kopya/ml’ye karşılık 0.55 ve 1.35 logıo kopya/ml), ALT normalizasyonu olan hastaların oranında artış (%48 ve 72’ye karşılık % 16 ve 29) veya serum HBV DNA’sı ölçüm limitlerinin altında olan hastaların yüzdesinde artış (<400 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR testi) ile ilişkilendirilmiştir. HBeAg pozitif hastaların çalışmasında, HBeAg serokonversiyonu (%12) ve HBeAg kaybı (%24) 48 hafta tedavinin ardından 10 mg adefovir dipivoksil alan hastalarda plasebo alan hastalara göre (sırasıyla %6 ve %11) anlamlı oranda daha sık olarak gözlenmiştir.

HBeAg pozitif çalışmada, 48 haftayı aşan tedavi serum HBV DNA düzeylerinde daha fazla azalmaya ve ALT normalizasyonu, HBeAg kaybı ve serokonversiyonu olan hastaların oranında artışlara neden olmuştur.

HBeAg negatif çalışmasında adefovir dipivoksil alan hastalar (0-48 hafta), ilave 48 hafta boyunca adefovir dipivoksile devam etmek veya plasebo almak üzere körleştirilmiş bir şekilde yeniden randomize edilmiştir. 96. haftada, adefovir dipivoksil 10 mg’a devam eden hastalar 48.haftada görülen azalmayı koruyarak serum HBV’de kalıcı supresyon yaşamıştır. Hastaların üçte ikiden fazlasında, serum HBV DNA supresyonu, ALT düzeylerinin normalizasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisini bırakan hastaların çoğunda, serum HBV DNA ve ALT düzeyleri başlangıca dönmüştür.

Adefovir dipivoksil ile tedavi, ıshak skoru kullanılarak analiz edildiğinde, başlangıçtan 96 hafta tedaviye kadar karaciğer fıbrozunda düzelme ile sonuçlanmıştır (medyan değişiklik: A=-l). Knodell fıbroz skoru kullanıldığında, gruplar arasında medyan fıbroz skorunda hiçbir fark görülmemiştir.

HBeAg negatif çalışmanın ilk 96 haftasını tamamlayan ve 49 ila 96. Haftalar arasında adefovir dipivoksil kullanan hastalara 97. çalışma haftasında 240. haftaya kadar adefovir dipivoksil ile açık etiketli tedavi alma olanağı önerilmiştir. Serum HBV DNA düzeyleri saptanamaz şekilde kalmıştır ve ALT düzeyleri adefovir dipivoksil ile tedavinin ardından 240 haftaya kadar hastaların yaklaşık üçte ikisinde normal hale gelmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisinin başlangıcından sonuna kadar (240. hafta) fıbrozda klinik ve istatiksel olarak anlamlı düzelme Ishak skorlarında değişikliklerde görülmüştür (medyan değişiklik: A=-l). Çalışmanın sonunda, başlangıçta köprüleşme fıbrozu veya sirozu olan 12 hastanın 7’sinde (%58) İshak fıbroz skoru >2 puan düzelmiştir. Beş hasta HB_sAg serokonversiyonu (HB_sAg negatif/ HB_sAb pozitif) erişmiş ve bunu korumuştur.

Lamivudin-direrıçli HBV’li karaciğer nakli öncesi ve sonrası hastalarda deneyim: Lamivudin-dirençli HBVTi (karaciğer nakli öncesi (n=186) ve karaciğer nakli sonrası (n=208)) 394 kronik hepatit B hastasında gerçekleştirilen klinik bir çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, 48. haftada sırasıyla serum HBV DNA’sında 4.1 ve 4.2 logıo kopya/ml değerinde bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Karaciğer nakli öncesi ve karaciğer nakli sonrası kohortlarında, sırasıyla 109 hastanın 77’si (%71) ve 159 hastanın 64’ü (%40) 48. haftada saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır. (x<1000 kopya/ml Roche Amplicor Monitör PCR testi). 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, başlangıçta lamivudine-dirençli HBV DNA polimeraz mutasyonları modellerinden bağımsız olarak benzer etkililik sergilemiştir. Child-Pugh-Turcotte skorunda düzelmeler veya stabilizasyon görülmüştür. 48. Haftada hastaların %51-85’inde ALT, albümin, bilirubin ve protrombin süresi normalizasyonu görülmüştür.

Karaciğer nakli öncesi kohortunda, 33 hastanın 25’inde (%76) saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve 96. haftada hastaların %84’ünde ALT normalizasyonu söz konusudur. Karaciğer nakli sonrası kohortunda, 94 hastanın 61’i (%65) ve 45 hastanın 35’i (%78) sırasıyla 96 ve 144 haftalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve hastaların %70’inde ve %58’inde bu çalışma vizitelerinde ALT normalizasyonu söz konusudur. Bu bulguların histolojik düzelme ile ilişkili olarak klinik önemi bilinmemektedir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudin-dirençli HBV’li hastalarda deneyimler; Lamivudin-dirençli HBV’li kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen çift-kör, karşılaştırmalı çalışmada (n=58), lamivudin ile 48 hafta tedavinin ardından başlangıca göre HBV DNA’sında meydan azalması olmamıştır. Tek başına veya lamivudin ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil 10 mg ile kırk sekiz hafta tedavi, başlangıca göre medyan serum HBV DNA düzeylerinde benzer bir anlamlı düşüş ile sonuçlanmıştır (sırasıyla 4.04 logıo kopya/ml ve 3.59 logıo kopya/ml). HBV DNA’sında gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi belirlenmemiştir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudin-dirençli HBV’li hastalarda deneyim: 100 mg lamivudin ile tedavi alan lamivudine-dirençli HBVTi ve dekompanse karaciğer hastalığı olan 40 HBeAg pozitif veya HBeAg negatif hastada, 52 hafta boyunca 10 mg adefovir dipivoksil tedavi ilavesi HBV DNA’sında 4.6 logıo kopya/ml’lik bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Bir yıl tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda düzelme de görülmüştür.

HIV koenfeksiyonu olan ve lamivudine-dirençli HBV’li ile hastalarda deneyim: Lamivudine-dirençli HIVTi ve HIV ile koenfekte olan 35 kronik hepatit B hastasında açık-etiketli bir araştırıcı çalışmasında, 10 mg adefovir dipivoksil ile devam eden tedavi, 144. haftaya kadar tedavi süresince serum HBV DNA düzeylerinde ve ALT düzeylerinde ilerleyen azalmalarla sonuçlanmıştır.

İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, lamivudine-dirençli HBV ile koenfekte 18 HIV/HBV hastasında devam eden lamivudin tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a eklenmiştir. Hastaların tamamı HBeAg pozitiftir ve medyan CD4 hücre sayımı 441 hücre/mm^3,tür (hiçbir hastanın CD4 sayımı 200 hücre/mm^3,ün altında değildir). Tedavi sırasında serum HBV DNA düzeyleri 48 haftalık tedaviye kadar başlangıç ile kıyaslandığında önemli oranda düşük olurken ALT düzeyleri 12. haftadan itibaren progresif olarak azalmıştır. Ancak, hastaların tamamı adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a sonlandırıldıktan sonra HBV DNA’sında rebound yaşadığından, tedavi sırasında HBV DNA’sı cevabı tedaviden sonra korunmamıştır. Hastaların hiçbiri çalışma sırasında HBeAg-veya HBeAg-negatif hale gelmemiştir. Numune boyutunun küçüklüğü ve çalışma tasarımı, özellikle pegile interferon alfa-2a monoterapisi ile ve adefovir monoterapisi ile tedavi kollarının bulunmaması nedeniyle, lamivudine-dirençli HBVTi HIV koenfekte hastaların en iyi terapötik yönetimi hakkında resmi sonuçlara varmak mümkün değildir.

Monoterapi olarak ve lamivudin ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil alan hastalarda klinik direnç: Çeşitli klinik çalışmalarda (HBeAg pozitif, HBeAg negatif, lamivudine-dirençli HBV ile karaciğer nakli öncesi ve sonrası ve HBV ile koenfekte lamivudine-dirençli HBV hastaları), 48 hafta boyunca adefovir dipivoksil ile tedavi edilen toplam 629 hastanın 379’undan elde edilen HBV izolatlarında genotipik analizler gerçekleştirlmiştir. Hastaların başlangıçta ve 48. haftada genotiplemesi yapıldığında, adefovire direnç ile ilişkili hiçbir HBV DNA polimeraz mutasyonu tanımlanmamıştır. Adefovir dipivoksil ile 96, 144, 192 ve 240 hafta tedavinin ardından direnç izleme, sırasıyla 293, 221, 116 ve 64 hasta için gerçekleştirilmiştir. HBV polimeraz geninde adefovir dipivoksile klinik direnç kazandıran iki yeni muhafaza edilmiş bölge mutasyonu (rtN236T and rtA181V) tanımlanmıştır. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen bütün hastalarda adefovir ile ilişkili bu direnç mutasyonlarmı geliştirmenin kümülatif olasılıkları 48.haftada %0’dır ve sırasıyla 96, 144, 192 ve 240. haftada %2, %7, %14 ve %25’tir.

Daha önce nükleozid almamış hastalarda monoterapi çalışmalarında klinik direnç: Adefovir dipivoksil monoterapisi alan hastalarda (HBeAg negatif çalışma), kümülatif adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları gelişme olasılığı sırasıyla 48, 96, 144, 192 ve 240. haftalarda %0, %3, %11, %18 ve %29’dur. Ayrıca, adefovir dipivoksile uzun süreli (4 ila 5 yıl) direç geliştirilmesi 48. haftada 1000 kopya/mL’nin üstinde serum HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalara kıyasla 48. haftada ölçüm limitinin (<1,000 kopya/mL) altında HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalarda anlamlı oranda daha düşüktür. HBeAg pozitif hastalarda, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlannın insidansı sırasıyla 135, 189 ve 235 haftalık medyan maruziyet sürelerinin ardından %3 (2/65), %17 (11/65) ve %20 (13/65) olmuştur.

Lamivudine-dirençli hastalarda devam eden lamivudine adefovir dipivoksilin eklenen çalışmalarda klinik direnç: Klinik lamivudine-dirençli HBV kanıtı olan karaciğer nakli öncesi ve sonrası hastalarının açık etiketli bir çalışmasında 48. haftada adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları gözlenmemiştir. 3 yıl maruziyet ile hem adefovir dipivoksil hem de lamivudin alan hastaların hiçbiri adefovir dipivoksile direnç geliştirmemiştir. Ancak, lamivudin tedavisini sonlandıran 4 hasta adefovir dipivoksil monoterapisi alırken rtN236T mutasyonu gelişmiştir ve bunların tamamı serum HBV’sinde reboundu yaşamıştır.

İn vitro ve hastalardan elde edilen mevcut veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtN236T’yi eksprese eden HBV’nin lamivudine duyarlı olduğuna işaret etmektedir. Ön klinik veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtA181V’nin lamivudine duyarlılıkta azalma kazandırabildiğine ve lamivudine ile ilişkili direnç mutasyonu rtl81T’in adefovir dipivoksile duyarlılık kazandırabildiğine işaret etmektedir.

Pediyatrik yoyülasyon:

Çocuklarda (2 ila 18 yaşından küçük) 10 mg adefovir dipivoksilin 0,25 mg/kg’lık günlük dozunun etkililiği ve güvenliliği HBeAg pozitif kronik hepatit B, serum ALT düzeyleri >1.5 x normalin üst limiti (ULN) ve kompanse karaciğer hastalığı olan 173 pediyatrik hastada (115’i adefovir dipivoksil ve 58’i plasebo alan) çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. 48. haftada, 2 ila 11 yaşlan arasındaki çocuklarda, plasebo kolu ile adefovir dipivoksil kolu arasında serum HBV DNA’sı < 1000 kopya/ml ve normal ALT düzeyleri birincil sonlamın noktasına ulaşmış hastalann oranlannda istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Adolesan popülasyonda (n:83) (12 ila < 18 yaşları arasında), adefovir dipivoksil ile tedavi edilen anlamlı oranda daha fazla hasta birincil etkililik sonlamın noktasına ulaşmış ve Plasebo ile tedavi edilen hastalara (%0) kıyasla serum HBV DNA’sında (%23) anlamlı azalmalar elde edilmiştir. Ancak, 48. haftada HBeAg serokonversiyonuna ulaşan hastaların oranları adolesan hastalarda plasebo kolu ile adefovir dipivoksil 10 mg kolu arasında benzerdir (%11).

Genel olarak, adefovir dipivoksilin çocuklarda güvenlilik profili yetişkin hastalarda bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Ancak, adefovir kolunda plasebo koluna kıyasla daha yüksek bir iştahla ve/veya gıda almımında azalma oranına yönelik bir belirti gözlenmiştir. 48 ve 96. haftada, kilo ve BMI Z skorlarında başlangıca göre ortalama değişiklikler adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda azalma eğilimindedir. 48. haftada, HBeAg veya HB_sAg serokonversiyonu sergilemeye ve plasebo ile tedavi edilmiş tüm hastalann yanı sıra adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalann tamamına 49. çalışma haftasından 240. haftaya kadar açık etiketli adefovir dipivoksil alma fırsatı sunulmuştur. Çalışmanın 3 yıllık açık etiketli fazı sırasında adefovir dipivoksilin sonlandınlmasmı takiben yüksek oranda hepatik alevlenme (%30) rapor edilmiştir. Ayrıca, 240. haftada ilaç almakta olan az sayıda hasta için (n=12) BMI Z skoru yaşlanna ve cinsiyetlerine göre normalden daha azdır. Az sayıda hasta 5 yıla kadar adefovir ile ilişkili mutasyonlar geliştirmiştir; ancak, 96. haftadan sonra ilaç almaya devam eden hastaların sayısı sınırlıdır. Sınırlamaları nedeniyle, mevcut klinik veriler kronik hepatit BTi çocuklarda adefovir tedavisinin fayda/risk oranı hakkında kesin sonuçlara varmaya izin vermektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Adolesan popülasyonda klinik direnç:

83 adolesan hastada (>12 ila < 18 yaşlarında) yapılan faz III, randomize, çift kör çalışmada hiçbir hasta 48 hafta uygulanan günlük 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin ardından adefovirle ilişkili direnç mutasyonu (rtN236T ve/veya rtA181V) geliştirmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Adefovir dipivoksil, aktif bileşen adefovirin ön ilacı dipivaloyloksimetil esteridir. 10 mg adefovir dipivoksilden, adefovirin biyoyararlanımı %59’dur. Kronik hepatit B hastalarına 10 mg adefovir dipivoksil tek dozunun oral uygulanmasını takiben, ortalama (aralık) pik serum konsantrasyonuna (Cmaks) 1.75 saat (0.58-4.0 saat) sonra ulaşılmıştır. Medyan Cmaks ve EEA o-co değerleri, sırasıyla 16.70 (9.66-30.56) ng/ml ve 204.40 (109.75-356.05) ng-s/ml’dir. 10 mg Adefovir dipivoksil yağlı bir yemekle beraber alındığında, adefovire sistemik maruziyet etkilenmemiştir, t_maks 2 saat gecikmiştir.

Dağılım: Preklinik çalışmalarda, adefovir dipivoksilin, oral uygulanmasından sonra, en yüksek konsantrasyonları böbrek, karaciğer ve barsak dokularında olmak üzere birçok dokuya dağıldığı gösterilmiştir. Adefovir konsantrasyonlarının 0.1-25pg/ml aralığında sırasıyla, adefovirin in vitro insan plazma veya insan serum proteinlerine bağlanması <%4’dür. 1.0 veya

3.0mg/kg/gün dozun intravenöz uygulanmasını takiben kararlı durumdaki dağılım hacmi sırasıyla 392±75 ve 352±9ml/kg’dır.

Biyotransformasvon: Oral uygulamadan sonra, adefovir dipivoksil hızla adefovire dönüştürülür. İn vivo olarak gözlenenden daha yüksek konsantrasyonlardaki (> 4000 kat) adefovir, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 gibi herhangi bir CYP450 ızoformunu inhibe etmemiştir. Bu in vitro deneylerin sonuçlarına ve adefovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, adefovir ile diğer ilaçların CYP450 aracılı etkileşme potansiyeli düşüktür.

Eliminasyon: Adefovir, renal olarak, glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon kombinasyonu ile atılır. Normal böbrek fonksiyonu (C1_CT>80 ml/dk) olan hastalarda adefovirin ortalama (min-maks) renal klerensi 211 ml/dk (172-316 ml/dk)’dır, bu da hesaplanan kreatinin klerensinin (Cockroft-Gault metodu) yaklaşık 2 katıdır. 10 mg adefovir dipivoksilin tekrarlanan uygulanmasından sonra, 24 saat içinde dozun %45’i idrarda adefovir olarak geri alınır. Plazma adefovir konsantrasyonları, 7.22 saatlik ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (4.72-10.70 saat) ile gittikçe artan bir şekilde azalır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Adefovir dipivoksil 10-60 mg doz aralığında verildiğinde, adefovirin farmakokinetiği dozla orantılıdır ve günlük 10 mg adefovir dipivoksilin tekrarlanan dozu ile etkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet vas ve etnik yapı: Adefovirin farmakokinetiği, erkek ve kadın hastalarda benzerdir. Farmakokinetik çalışmalar, yaşlılarda yapılmamıştır; adolesan hastalardaki farmakoniteiğin açıklaması aşağıda Pedivatrik Hastalar bölümünde verilmiştir. Farmakokinetik çalışmalar prensip olarak beyaz ırka mensup hastalarda yürütülmüştür. Mevcut veriler, farmakokinetik özelliklerde ırka bağlı herhangi bir farklılık olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği: Değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalara tek doz 10 mg adefovir dipivoksil uygulanmasını takiben, adefovirin ortalama (±SD) farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 1: Böbrek Fonksiyon dereceleri değişen hastalarda Adefovir’in Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ±SD)

Dört saatlik bir hemodiyaliz periyodu, adefovir dozunun yaklaşık %35’ini uzaklaştırır. Adefovirin uzaklaştırılmasında peritonal diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Kreatinin klerensi, 30 ile 49 ml/dk olan hastalarda, 10 mg adefovir dipivoksil doz aralığının modifıye edilmesi önerilir. Kreatinin klerensi <30 ml/dak olan hastalarda veya diyaliz hastalarında Adefovir dipivoksil önerilmemektedir (Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Kreatinin klerensi <10 ml/dk. olan hastalarda ve diğer diyaliz formları (örneğin; ambulatuvar peritonal diyaliz) ile kontrol edilen son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda adefovirin farmakokinetiği incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Böbrek yetersizliği olan adolesan hastalarda adefovir dipivoksil için farmakokinetik çalışması yapılmamıştır (Bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği: Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik özellikler benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Pedivatrik hastalar: Adefovir dipivoksilin farmakokinetiği çocuklarda (2 ila <18 yaşlarında) günlük 0.25 mg/kg ila 10 mg adefovir dipivoksil ile yapılan bir etkililik ve güvenlilik çalışmasında araştırılmıştır. Farmakokinetik analiz adefovire maruziyetin 2 ila 6 yaş (0.3 mg/kg), 7 ila 11 yaş (0.25 mg/kg) ve 12 ila 17 yaş (10 mg) şeklindeki 3 yaş grubunda benzer olduğunu ve tüm yaş gruplarının, belirlenmiş güvenlilik ve etkililik profilleri ile kronik hepatit B hastalığı olan yetişkin hastalardaki adefovir plazma konsantrasyonunu temel alan hedef aralıkta adefovir maruziyeti elde ettiğini ortaya koymuştur (etkililik sonuçlan için Bkz. bölüm 5.1.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda (fare, sıçan ve maymunlar) adefovir dipivoksil uygulaması ile ilişkili primer doz-sınırlayıcı toksik etki, histolojik değişiklikler ve/veya kan üre azotunda ve serum kreatinin düzeylerinde artışlarla karakterize olan renal tübüler nefropatidir. Hayvanlarda nefrotoksisite, insanlarda tavsiye edilen 10 mg/gün terapötik dozdan 3-10 kez daha yüksek dozlarda sistemik maruziyet sonrasında görülmüştür.

Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesine, veya reprodüktif performans üzerine herhangi bir etkisi olmamış ve oral olarak adefovir dipivoksil uygulanan sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir.

Adefovir, gebe sıçanlara dikkate değer matemal toksisite ile ilişkili dozlarda intravenöz olarak uygulandığında (sistemik maruziyet, insanlarda terapötik dozda elde edilenin yaklaşık 38 katıdır), embriyotoksisite ve fetal malformasyonların (anazarka, göz küresinde basıklık, umblikal herni ve kıvrık kuyruk) insidansında artış gözlenmiştir. Gelişmede herhangi bir yan etki gözlenmemiştir (sistemik maruziyet insanlarda terapötik dozlarda elde edilenden yaklaşık 12 kat fazladır).

Adefovir dipivoksil, in vitro fare lenfoma hücre testlerinde mutaj eniktir (metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz) fakat in vivo fare mikronukleus çözümleme örneklerinde klastojenik değildir.

Adefovir, metabolik aktivasyonun varlığında veya yokluğunda, Salmonella typhimurium (Ames) ve Escherichia coli’yi içeren mikrobiyal mutaj enite testlerinde mutaj enik değildir. Adefovir, in vitro insan periferik kan lenfosit örneklerinde kromozomal sapmaları metabolik aktivasyon olmaksızın indükler.

Adefovir dipivoksil ile sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarında, farelerde veya sıçanlarda tümör insidansında tedavi ile ilişkisi olmayan artışlar bulunmuştur (sistemik maruziyet, insanlarda 10 mg/gün terapötik dozunda elde edilenden sırasıyla 10 ve 4 kat daha fazladır).

İntravenöz olarak adefovir uygulanan hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir. Oral yolla ilaç uygulanan hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar, teratojenik veya fetotoksik etkiler göstermemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Kroskarmelloz sodyum Laktoz monohidrat Talk

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, desikatlı çocuk emniyetli beyaz renkli PP kapaklı, beyaz renkli opak HDPE şişede,

30 adetlik ambalajda piyasaya sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.