VITAX 30 mg/5 ml inf. için konsantre çöz. içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onları

Över kanseri:

• VİTAX, platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik över kanserinin ilk seçenek tedavisinde endikedir.

• VİTAX, ilerlemiş veya metastatik över kanserinin ikinci seçenek tedavisinde endikedir.

Meme kanseri:

Erken evre adjuvan tedavide :

• VITAX’m nod pozitif meme kanserinin adjuvant tedavisinde Antrasiklin ve Siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

İlk seçim tedavide :

• VİTAX, ilerlemiş ya da metastatik meme kanserinin ilk seçenek tedavisinde;

• Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

• Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

• HER-2’si kuvvetli pozitif (immünohistokimyasal yöntem ile 3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.

İkinci seçenek tedavide :

• VİTAX, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikinci seçenek tedavisinde endikedir. Uygulanan ilk seçenek tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

İlerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri:

VİTAX, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin ilk seçenek tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkomu:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi

VİTAX infüzyonundan önce tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 reseptör antagonistleri verilmelidir._

* Kaposi sarkomlu hastalar için 8-20 mg

**ya da bir antihistamin eşdeğeri, örn: klorfeniramin

Över kanserinin birinci seçenek tedavisinde: Diğer dozaj rejimleri incelenmekteyse de VİTAX ve sisplatin kombinasyonu önerilmektedir. İnfuzyon süresine göre VİTAX’ın iki dozaj rejimi önerilmektedir: Her 3 haftada bir, 3 saat süreyle intravenöz infüzyon yoluyla VİTAX’m 175 mg/m2 uygulanmasını takiben, 75 mg/m2 sisplatin ya da 24 saat süreyle infuzyon yoluyla VİTAX’m 135 mg/m2 uygulanmasını takiben 75 mg/m2 sisplatin uygulanması önerilmektedir (bkz. 5.1).

Över kanserinde ikinci seçenek tedavisinde: VİTAX’m önerilen dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık ara bulunan 3 saat süreyle uygulanan 175 mg/m2’dir.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde: VİTAX’m önerilen dozu, antrasiklin ve siklofosfamid tedavisini takiben, her 3 haftada bir 4 kür halinde 3 saat süreyle uygulanan 175 mg/m2’dır.

Meme kanserinin birinci seçenek tedavisinde: Doksorubisin (50 mg/m2) ile kombine

kullanıldığında, VİTAX doksorubisinden 24 saat sonra uygulanmalıdır. VITAX’m önerilen

dozu tedavi kürleri (bkz. 4.5 ve 5.1) arasında 3 haftalık arayla, 3 saat süreyle intravenöz ■i

uygulanan 220 mg/m ’dir. Trastuzumab ile kombine kullanıldığında VITAX’ın önerilen dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık arayla 3 saat süreyle uygulanan 175 mg/m2’dır. VİTAX infuzyonu, trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün ya da önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, trastuzumabın takip eden dozlarından hemen sonra yapılabilir.

Meme kanserinin ikinci seçenek tedavisinde: VİTAX’ın önerilen dozu, kürler arasında 3 haftalık arayla, 3 saat süreyle uygulanan 175 mg/m ’dir.

VITAX, 80-100 mg/m2 dozunda haftada bir kullanılabilir.

İlerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde. VİTAX’ın önerilen dozu, her 3 haftada bir, 80 mg/m2 sisplatin uygulanımını takiben, 3 saat süreyle uygulanan 175 mg/m2’dir.

AİDS’e bağlı Kaposi Sarkomunun tedavisinde: VİTAX’ın önerilen dozu her 2 haftada bir, 3 saat süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 100 mg/m2’dir.

VİTAX’ın takip eden dozları, her bir hastanın ilacı tolere edebilme özelliğine göre ayarlanmalıdır. VİTAX nötrofıl sayısı > 1.500/mm3 (kaposi sarkomlu hastalar için > 1.000/mm3) ve trombosit sayısı > 100.000/mm3 (kaposi sarkomlu hastalar için > 75.000/mm3) olmadan, yeniden uygulanmamalıdır. Şiddetli nötropeni (>7 gün için nötrofıl sayısı <500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati durumundaki hastalarda doz, takip eden uygulamalarda %20 (kaposi sarkomlu hastalar için %25) azaltılmalıdır (bkz. 4.4).

Uygulama şekli:

VİTAX intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

Kullanmadan önce VİTAX aseptik teknikler kullanılarak, nihai konsantrasyon 0.3-1.2 mg/ml olacak şekilde, %0.9 enjektabl sodyum klorür ya da %5 enjektabl dekstroz ya da %5 dekstroz ile %0.9 enjektabl sodyum klorür ya da %5 Dekstrozlu Ringer çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltilmiş solüsyon tek kullanım içindir.

Solüsyonun hazırlanmasından sonra, formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak fıltrasyonla düzeltilemeyen dumanlı bir görünüm oluşabilir. VİTAX, mikropor membranı 0.22 ^ım’ye eşit ya da küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. İn-line filtre içeren IV tüpten geçen solüsyonda önemli bir potens kaybı bildirilmemiştir.

VİTAX infuzyonu sırasında nadiren genellikle 24 saatlik infüzyon süresinin sonuna doğru çökme bildirilmiştir. Çökmenin nedeni henüz bilinmemekle birlikte, seyreltilen solüsyonun süpersatürasyonuna bağlı olması olasıdır. Çökelti riskini azaltmak için, VİTAX seyreltme işleminden sonra olabildiğince çabuk kullanılmalı ve çok fazla çalkalanmamalıdır. İnfüzyon setleri kullanılmadan önce iyice durulanmalıdır. İnfüzyon süresince solüsyonun görünümü düzenli aralıklarla kontrol edilmeli ve çökelti oluşumu varsa infüzyon uygulaması durdurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklikler önerebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. 4.4 ve 5.2). VİTAX 3 saatten daha uzun süreyle infiize edildiğinde orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda artan miyelosupresyon görülebilir. Bu hastalarda VİTAX kullanılırken dikkatli olunmalı ve hastalar miyelosupresyon gelişimi ön verileri için yakından izlenmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda VİTAX kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği: Hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklikler önerebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. 4.4 ve 5.2). Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda VİTAX kullanımı önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon: VİTAX bu yaş grubunda, etkinlik ve güvenilirliğine dair yeterli veri bulunmadığından, önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

VİTAX,

• Paklitaksele ya da solüsyonda yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine, özellikle polioksietillenmiş kastor yağma karşı, duyarlı olduğu bilinen kişilerde, (bkz. 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

da, (bkz. 4.6)

T T

• Nötrofıl sayısı < 1.500/mm (kaposi sarkomlu hastalar için < 1.000/mm ) olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VİTAX, antikanser ajanların kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Ciddi duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanların hazır bulundurulması gerekmektedir.

Diğer tüm antineoplastik ajanlarda olduğu gibi, VİTAX da dikkatle kullanılmalıdır. Solüsyon seyreltmeleri aseptik koşullarda, eğitimli personel tarafından yapılmalıdır. Koruyucu eldivenler kullanılmalı, ilacın deri ve mukoza ile temas etmemesi için gerekli önlemler alınmalıdır. VİTAX cilt ile temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Topik etkileşim sonrası deride yanma ve kızarıklık görülür. Vitax mukoz membranlarla temas ederse, bol su ile yıkanmalıdır. İnhalasyonu ile dispne, göğüs ağrısı, boğazda yanma ve bulantı bildirilmiştir.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına neden olabileceği için Chemo-Dispensing Pin aleti ya da benzer sivri uçlu aletler kullanılmamalıdır.

VİTAX ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2).

VİTAX, kombinasyon tedavisinde sisplatinden önce uygulanmalıdır, (bkz. 4.5).

Dispne ve hipotansiyon, anjiyoödem ve jeneralize ürtiker ile tanımlanan ve tedavi gerektiren aşırı duyarlılık reaksiyonları, kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi sonrasında VİTAX uygulanan hastaların <%l’inde ortaya çıkabilmektedir. Bu reaksiyonlar muhtemelen histaminden kaynaklanmaktadır.

Ciddi aşın duyarlılık durumunda VİTAX infüzyonu derhal kesilmeli, semptomatik tedaviye başlanmalı ve hastaya yeniden VİTAX uygulanmamalıdır.

Kemik iliği supresyonu (özelikle nötropeni) doz düzeyini sınırlandıran toksik bir durumdur. Tedavi sırasında sıklıkla kan sayımı yapılmalıdır. Nötrofil sayısı > 1.500/mm3 (kaposi sarkomlu hastalar için >

1.000/mm ) ve trombosıt sayısı > 100.000/mm (kaposi sarkomlu

hastalar için > 75.000/mm3) olmadan, hastalara VITAX uygulanmamalıdır. Kaposi sarkomu klinik çalışmasında, hastaların çoğuna granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) uygulanmıştır.

Ağır kalp iletim bozuklukları, tek başına VİTAX ile tedavi sırasında seyrek olarak bildirilmiştir. VITAX uygulaması sırasında ciddi iletim bozuklukları gelişirse, uygun tedavi uygulanmalı ve VİTAX’ın takip eden dozları uygulandığında hasta kardiyak yönden izlenmelidir.

VİTAX uygulaması süresince hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikadi gözlenmiştir. Hastalar genellikle asemptomatiktir ve genellikle tedavi gerekmez. Özellikle VİTAX uygulamasının ilk saatlerinde sık sık hayati belirtilerin izlenmesi önerilmektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda, över ya da meme kanserli hastalara göre ağır kardiyovasküler etkiler daha sıklıkla gözlenmiştir. Klinik bir çalışmada AİDS’e bağlı kaposi sarkomlu bir hastada, kalp yetmezliği bildirilmiştir..

VİTAX metastatik meme kanserinin başlangıç tedavisinde doksorubisin ya da trastuzumab ile kombine uygulandığında kalp fonksiyonları özellikle izlenmelidir. VİTAX’ın bu kombinasyonlarda tedavisinin düşünüldüğü hastalarda, hastaların anamnez, fiziksel muayene, elektrokardiyogram (EKG) incelemelerini kapsayan kardiyak incelemeleri yapılmalıdır. Hastanın kalp fonksiyonları tedavi süresince de izlenmelidir (örn. her üç ayda). Bu izleme kalp yetmezliği gelişen hastaların fark edilmesine yardımcı olabilir. Tedavi sırasında, tedaviyi gerçekleştiren doktor ventriküler fonksiyon değerlendirme sıklığına karar verirken, uygulanan antrasiklin kümülatif dozunu (mg/m2) dikkatle değerlendirmelidir. Testlerde, kalp fonksiyonlarında kötüleşme görülürse, asemptomatik bile olsa, irreversibl kardiyak hasar da dahil olmak üzere kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı, tedavinin sürdürülmesi ile sağlanacak klinik yararlar, ilgili doktor tarafından dikkatle değerlendirilmelidir. Tedavinin devam edilmesine karar verilirse, kalp fonksiyonları daha sık izlenmelidir (örn: her 1-2 siklusda).

Periferal nöropati ile sıklıkla karşılaşılmasına karşın, ağır semptomlann gelişimi seyrek olarak bildirilmiştir. Ağır vakalarda, VITAX dozunun %20’ye kadar (kaposi sarkomlu hastalar için %25) azaltılması önerilir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalar ve över kanserli hastalarda birinci basamak tedavisinde 3 saat süreyle infuzyon yoluyla uygulanan VİTAX’ın sisplatin ile kombinasyonunun nörotoksisite insidansı, VİTAX’ın tek başına uygulanımı ya da siklofosfamidi takiben sispilatin uygulanımına oranla daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özelikle Evre III-IV miyelosupresyon olmak üzere toksisite görülme riski artabilir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3 saat süreyle VITAX infüzyonu ile toksi sitenin arttığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. VITAX daha uzun süreyle infuze edildiğinde orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda artan miyelosupresyon görülebilir. Hastalar miyelosupresyon gelişimi ön verileri için yakından izlenmelidir (bkz. 4.2). Hafif- orta derecede böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklikler önerebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. 5.2). Ciddi kolestazlı hastalar için de veri bulunmamaktadır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar VİTAX ile tedavi edilmemelilerdir.

VİTAX’ın intraarteryal uygulamasından özellikle kaçınılmalıdır; zira lokal toleransın araştırıldığı hayvan çalışmalarında intraarteryal uygulamayı takiben ciddi doku reaksiyonları bildirilmiştir.

Psödomembranöz kolit, eş zamanlı antibiyotik tedavisi görmeyen hastaların da dahil olduğu vakalarda nadir olarak bildirilmiştir. Bu reaksiyon, VITAX ile tedavi süresince ya da tedaviden kısa süre sonra görülen ciddi ya da devamlı diyare vakalarında ayırıcı tanı olarak dikkate alınmalıdır.

Akciğerde radyasyon tedavisi ile kombine uygulanan VITAX ürünlerin uygulama sırasından bağımsız olarak interstisyel pnömoni gelişimine neden olabilir.

Kaposi sarkomlu hastalarda, ciddi mukozit nadirdir. Ciddi reaksiyonlar gelişirse, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

VİTAX her bir ml’sinde 527 mg Makrogolgliserol risinoleat (Polioksietillenmiş kastor yağı) içermektedir. Ciddi alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

VİTAX her bir ml’sinde 394.5 mg etanol anhidrür içermektedir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı yada epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Paklitaksel klerensi, simetidin ile yapılan ön tedaviden etkilenmez.

Över kanserinin birinci basamak tedavisinde VİTAX için önerilen uygulama sisplatinden önce uygulamadır. VİTAX sisplatinden önce uygulandığında emniyet profili tek başına uygulanan VİTAX’ın emniyet profili ile uyumludur. VİTAX sisplatinden sonra uygulandığında hastalarda daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık %20 azalma görülmüştür. VITAX ve sisplatin ile tedavi edilen jinekolojik kanserli hastalarda tek başına sisplatin ile tedavi edilenlere göre böbrek yetmezliği riski artabilir.

Paklitaksel ve doksorubisin birbirine yakın zamanlarda uygulandığında, doksorubisin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, metastatik meme kanserinin başlangıç tedavisi için kullanılan paklitaksel, doksorubisinden 24 saat sonra uygulanmalıdır (bkz 5.2).

Paklitaksel metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 ile kısmen katalize edilir (bkz. 5.2). Klinik çalışmalar, paklitakselin CYP2C8 aracılığıyla 6a-hidroksipaklitaksele metabolizmasının, insanlarda başlıca metabolik yol olduğunu göstermektedir. Paklitakselin bilinen potent bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile eş zamanlı uygulanması, hastalardaki eliminasyonunu inhibe etmez, dolayısıyla bu iki tıbbi ürün için doz ayarlaması yapılmaksızın birlikte uygulanabilir. Paklitaksel ve diğer CYP3A4 substratları/inhibitörleri arasındaki ilaç etkileşim potansiyeli hakkındaki diğer veriler sınırlıdır. Bu nedenle, CYP2C8 ya da CYP3A4 izoenzimlerini inhibe ettiği (örn: eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indüklediği (örn: rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) bilinen tıbbi ürünlerle paklitakselin birlikte uygulanımında önlem alınmalıdır.

Eşzamanlı olarak çoklu ilaç tedavisi alan kaposi sarkomlu hastalarla yapılan çalışmalar, paklitakselin sistemik klerensinin, indanavir ile değil ama nelfınovir ve ritanovir varlığında anlamlı derecede düşük olduğunu göstermektedir. Diğer proteaz inhibitörleri ile etkileşimlere dair bilgiler yetersizdir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) :

Paklitaksel’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmaolojik etkileri bulunmaktadır.

VİTAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi :

Gebe kadınlarda paklitaksel kullanımı üzerine hiçbir bilgi yoktur. Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, VITAX’ın gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir. Kadın hastalar, VİTAX ile tedavi edilirken, tedavi süresince hamile kalmamaları ve böyle bir durum oluşursa, derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Laktasyon dönemi:

Paklitakselin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak bir çok ilaç anne sütüne geçtiğinden VİTAX’ın emziren annelerde kullanımı konrendikedir. VİTAX tedavisi süresince anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite :

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Farklı bir şekilde belirtilmediği durumda, aşağıdaki bilgiler paklitaksel monoterapisi gören solid tümörlü 812 hastada klinik çalışmalara aittir. Kaposi sarkomlu populasyon çok spesifik olduğundan 107 hasta ile yapılan klinik çalışmaya dayanan özel bir bölüm oluşturulmuştur.

Advers etkilerin sıklık ve ciddiyeti, farklı bir şekilde belirtilmediği durumda, VİTAX alan över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ya da Kaposi sarkomlu hastalar arasında genel olarak benzerdir. Gözlenen toksisitelerin hiçbiri yaşa belirgin olarak bağlı değildir.

En sık görülen anlamlı istenmeyen etki kemik iliği supresyonudur. Şiddetli nötropeni (< 500 hücre/mm3) hastaların %28’inde, ancak febril epizodlar olmadan görülmüştür. Hastaların yalnızca %1 ’inde >7 gün için şiddetli nötropeni ile karşılaşılmıştır.

Trombositomi hastaların %11’inde raporlanmıştır. Çalışma sırasında hastaların %3’ünde trombosit sayısı en az bir kez < 50.000/mm3 olmuştur. Anemi hastaların %64’ünde gözlenmekle birlikte hastaların yalnız %6’sında şiddetli (Hb < 5 mmol/1) dir. Aneminin insidans ve ciddiyeti temel hemoglobin durumu ile ilgilidir.

Nörotoksisite, başlıca periferal nöropati, sisplatin ile kombine kullanıldığında paklitaksel 175 mg/m2, 3 saat infüzyonda (%85 nörotoksisite, %15 şiddetli), 135 mg/m2 24 saat infüzyona (%25 periferal nöropati, %3 şiddeli) göre daha sık ve şiddetlidir. Paklitaksel ile 3 saatlik infüzyonu takiben sisplatin ile tedavi edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ve över kanserli hastalarda, şiddetli nörotoksisite insidansında belirgin artış söz konudur.

Periferal nöropati, ilk uygulamayı takiben ve paklitaksele maruziyetin arttığı durumda ortaya çıkabilmektedir. Bazı vakalarda periferal nöropati, paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmiştir. Duyusal semptomlar genellikle birkaç ay içinde artar ya da çözümlenir. Önceki terapilerin sonucunda varolan nöropatiler paklitaksel terapisi için bir kontrendikasyon değildir.

Artralji ve miyalji hastaların %13’ünde şiddetli olmak üzere %60’ında gözlenmiştir.

Anlamlı bir aşın duyarlılık reaksiyonu ile olası fatal sonuç (terapi gerektiren hipotansiyon, anjiyoödem, bronkodilatör terapisi gerektiren solunum sıkıntısı ya da jeneralize ürtiker) iki hastada (< %1) ortaya çıkmıştır. Hastalann %34’ünde (tüm çalışmada %17) minör aşın duyarlılık reaksiyonlan görülmüştür. Bu minör reaksiyonlar, genellikle yüzde kızarma ve isiliktir ve terapötik müdahale ya da paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmez.

Enjeksiyon yeri reaksiyonlan intravenöz uygulama süresince lokal ödem, ağn, eritem ve indurasyon görülebilir. Zaman zaman, ekstravazasyon selülitle sonuçlanabilir. Ciltte kötüleşme ve/veya soyulma zaman zaman ekstravazasyona bağlı olarak bildirilmiştir. Ciltte renk değişiklikleri de ortaya çıkmıştır. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye VİTAX uygulamasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde cilt reaksiyonlanmn tekrarlaması ör."anamnestik reaksiyon" nadir olarak bildirilmiştir. Ekstravazasyon reaksiyonları için halen bilinen spesifik bir tedavi yoktur.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, paklitakselin monoterapi halinde 3 saatlik infiizyonuyla metastatik çerçevede (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) ciddiyetine bakılmadan ve paklitakselin pazarlama sonrası takibi* olarak raporlanmıştır.

Aşağıda istenmeyen etkilerin sıklığı listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok Seyrek : Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni,lökopeni Seyrek : Febril nötropeni

Çok seyrek : Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi bozuklıkları

Çok yaygın : Minör aşın duyarlılık reaksiyonları (özellikle yüzde kızarıklık ve isilik) Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren anlamlı aşın duyarlılık reaksiyonları

(ör., hipotansiyon, anjiyoödem, solunum zorluğu, jeneralize ürtiker, titreme, sırt ağrılan) Seyrek : Anaflaktik reaksiyonlar

Çok seyrek : Anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek : Anoreksia

Psikiyatrik bozukluklar

Çok seyrek : Konfüzyonal evre

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygm : Nörotoksisite (çoğunlukla: periferal nöropati) Seyrek : Motor nöropati (minör distal zayıflık sonucunda) Çok seyrek : Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik

hipotansiyona neden olan), grand mal nöbetler, konvülsiyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağnsı, ataksi

Göz bozuklukları

Çok seyrek : Optik sinir ve/veya görüş rahatsızlıklan, özellikle önerilenden daha yüksek doz alan hastalarda

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Çok seyrek : Ototoksisite, işitme kaybı, kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygın : Bradikardi

Yaygın olmayan :Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi,bigemine taşikardi, AV blok

ve senkop, miyokard infarktüsü Çok seyrek : Atriyal fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın : Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, tromboflebit Çok seyrek : Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinel hastalıklar

Seyrek : Dispne, plevral efüzvon, interstisyel pnömoni, akciğer fıbrozis, pulmoner

embolizm, solunum zorluğu Çok seyrek : Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, mukozal inflamasyon

Çok seyrek : Barsak obstrüksiyonu, barsak perforasyonu, iskemik kolit, mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, konstipasyon, asit, pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok seyrek : Hepatik nekroz, hepatik ensefelopati

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın : Alopesi

Yaygın : Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri Seyrek : Kaşıntı, kızarıklık,eritem

Çok seyrek : Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz,eritem multiform, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi gören hastalar el ve ayakların güneş ışığından korunmalıdırlar.)

Kas-iskelet bozukluklar bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Enjeksiyon yeri reaksiyonlan (lokal ödem, ağn, eritem, indurasyon, selülite

neden olan ekstravazasyon durumu) Seyrek : Asteni, pireksi, dehidrasyon, ödem

Araştırmalar

Yaygın : AST (SGOT)’m şiddetli yükselmesi, alkalin fosfatazda şiddetli yükselme

Yaygın olmayan : Bilirubin düzeylerinde ciddi yükselme Seyrek : Kan kreatinin değerlerinde artma

Paklitaksel ile adjuvan tedaviyi takiben AS tedavisi gören meme kanserli hastalarda, AS terapisini tek başına alan hastalardan daha fazla nöroduyusal toksisite, aşın duyarlılık reaksiyonlan, artralji/miyalji, anemi, infeksiyon, ateş, bulantı/kusma ve diyare gözlenmiştir. Buna karşın, bu olayların sıklığı, yukanda raporlandığı gibi, paklitaksel monoterapisi ile tutarlılık göstermiştir.

Kombinasyon tedavisi

Aşağıdaki tartışma, över kanserinde ilk seçenek kemoterapisinde iki majör çalışmadan (paklitaksel + sisplatin: yaklaşık 1050 hasta) söz etmektedir: Metastatik meme kanseri tedavisinde ilk seçenek iki faz III çalışması: bir doksorubisin kombinasyonunun incelenmesi (paklitaksel + doksorubisin: 267 hasta) ve diğer biri trastuzumab kombinasyonu incelemesi (planlanmış alt grup analizi, paklitaksel + transtuzumab: 188 hasta) ve ilerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde iki faz III çalışması (paklitaksel + sisplatin: yaklaşık 360 hasta) (bkz.5.1)

Paklitaksel ile 3 saatlik infüzyonu takiben sisplatin ile över kanseri ilk seçenek kemoterapi gören hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşın duyarlılığın siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi gören hastalarda görüldüğünden daha sık ve şiddetli olduğu raporlanmıştır. Miyelosupresyon, 3 saatlik paklitaksel infiizyonunu takiben sisplatin ve siklofosfamidi

takiben sisplatin ile tedavi karşılaştırıldığında daha düşük sıklıkta görülmüştür ve daha az şiddetlidir.

Metastatik meme kanserinde ilk seçenek kemoterapi için, nötropeni, anemi, periferal nöropati, artralji, miyalji, asteni, ateş ve diyarenin, standart FAS terapisi (5-FU 500 mg/m2,

doksorubisin 50 mg/m2, siklofosfamid 500 mg/m2) ile karşılaştırıldığında paklitakselin (220

2 • 2 mg/m ) 3 saatlik ınfüzyonunu takiben 24 saat doksorubisin (50 mg/m ) terapisinde daha sık

görüldüğü ve daha şiddetli olduğu raporlanmıştır. Paklitaksel/doksorubisin grubunda

kortikosteroid kullanılması bulantı ve kusmanın sıklık ve şiddetini azaltabilir.

Paklitaksel 3 saatlik infüzyonuyla trastuzumab ile kombinasyon halinde metastatik meme kanserli hastalarda ilk seçenek tedavi olduğunda, şu olaylar (paklitaksel ya da trastuzumab ile ilgili olarak) paklitaksel monoterapisine göre daha sık olarak raporlanmıştır: kalp yetmezliği (%8’e karşı %1), infeksiyon (%46’a karşı %27), titreme (%42’ye karşı %4), ateş (%47’ye karşı %23), öksürük (%42’ye karşı %22), isilik (%39’a karşı %18), artralji (%37’a karşı %21), taşikardi (%12’ye karşı %4), diyare (%45’e karşı %30), hipertoni (%11’e karşı %3), epistaksis (%18’a karşı %4), akne (%11’e karşı %3), herpes simpleks (%12’ye karşı %3), rastlantısal hasar (%13’a karşı %3), uykusuzluk (%25’e karşı %13), rinit (%22’ye karşı %5), sinüzit (%21’e karşı %7) ve injeksiyon yeri reaksiyonu (%7’ye karşı %1). Bunlann bazılarının sıklık farklılığı, paklitaksel/trastuzumab kombinasyonuna karşı paklitaksel monoterapisi ile tedavi sayısının artması ya da tedavi süresine bağlı olabilir.

Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve paklitaksel monoterapisi ile şiddetli olaylar benzer oranlarda raporlanmıştır.

Paklitaksel metastatik meme kanserinde doksorubisin ile kombinasyon halinde uygulandığında, kardiyak kontraksiyon anormallikleri (sol ventrikül çıkış fraksiyonu > %20) standart FAS rejimine karşı sırasıyla hastaların %15 ve %10’unda gözlenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği, paklitaksel/doksorubisin ve standart FAS grubunda < %1 oranında gözlenmiştir. Paklitaksel ile trastuzumabın kombinasyon halinde kullanıldığı, öncesinde antrasilinle ile tedavi edilen hastalarda kardiyak disfonksiyonun paklitaksel monoterapisi (NYHA sınıf I/II %10’a karşı %0, NYHA sınıf III/IV %2’e karşı %1) gören hastalarla karşılaştırıldığında sıklık ve şiddeti yüksektir ve nadir olarak ölüm görülmüştür. Bu nadir vakalar haricinde, hastalar uygun medikal tedaviye cevap vermektedir.
Radyasyon pnömonit, eş zamanlı radyoterapi alan hastalarda raporlanmıştır.

AİDS’e bağlı Kaposi sarkomu

Hematolojik ve hepatik istenmeyen etkiler hariç, istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti genellikle Kaposi sarkomlu ve paklitaksel monoterapisi alan diğer solid tümörlü hastalarda 107 hastayı kapsayan klinik çalışmaya dayanarak benzer bulunmuştur.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Kemik iliği supresyonu, majör doz sınırlayıcı toksisitedir. Nötropeni en önemli hematolojik toksisitedir. Tedavinin birinci kürü süresince, şiddetli nötropeni (< 500 hücre/mm3) hastaların %20’inde ortaya çıkmıştır. Tüm tedavi periyodu süresince, hastaların %39’unda şiddetli nötropeni gözlenmiştir. Nötropeni > 7 gün için hastaların %41’inde ve 30-35 gün için %8’inde görülmüştür. Bu durum takip edilen tüm hastalarda 35 gün içinde çözümlenmiştir. 4. derece nötropeni insidansı > 7 gün, %22’dir.

Paklitaksele bağlı nötropenik ateş hastalann %14’ünde ve tedavi döngüsünde %1.3’ünde raporlanmıştır. Paklitaksel uygulaması süresince ürüne bağlı olarak 3 septik epizodun (%2.8) fatal olduğu onaylanmıştır.

Trombositopeni hastalann %9’unda şiddetli (< 50.000 hücre/mm3) olmak üzere %50’sinde gözlenmiştir. Tedavi süresince hastalann yalnız %14’ünde en az bir kere trombosit sayısı <

T

75.000 hücre/mm değerine düşmüştür. Paklitaksele bağlı kanama < %3 hastada raporlanmıştır; fakat hemorajik epizodlar lokaldir.

Anemi (Hb < 11 g/dl), hastalann %10’unda şiddetli (Hb < 8 g/dl) olmak üzere %61’inde gözlenmiştir. Hastalann %21’inde eritrosit transfiizyonu gerekmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel’in doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda beklenen başlıca komplikasyonlar, kemik iliği supresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozittir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.