5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-neoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EB07

Etki mekanizması:

Dakomitinib bir “pan-humanâ€� epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER) (EGFR/HER1, HER2 ve HER4) inhibitörüdür ve ekson 19'daki delesyonlar veya ekson 21'deki L858R substitüsyonu ile mutasyona uğramış EGFR'ye karşı etki gösterir. Dakomitinib selektif ve geri dönüşümsüz olarak kendi HER familyası hedeflerine bağlanır ve bu sayede uzun süreli inhibisyon sağlar.

Klinik etkililik

EGFR'yi aktive eden mutasyonlarının bulunduğu KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde VİZİMPRO (ARCHER 1050)

VİZİMPRO'nun etkililiği ve güvenliliği, dakomitinibin gefitinibe üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan ve lokal olarak ilerlemiş, tedavi edici cerrahi veya radyoterapi için müsait olmayan veya metastatik EGFR'yi aktive eden mutasyonları barındıran KHDAK hastaları ile gerçekleştirilen bir Faz 3 çalışmasında (ARCHER 1050) değerlendirilmiştir. Çok merkezli, çok

uluslu, randomize, açık etiketli Faz 3 çalışmasında toplam 452 hasta 1:1 oranında dakomitinib veya gefitinib kollarına randomize edilmiştir.

Tedavi oral yoldan ve sürekli günlük olarak (hangisi önce gerçekleştiyse) hastalık progresyonu, yeni anti-kanser tedavisinin uygulanması tolere edilemeyen ilaç toksisitesi, rızanın geri çekilmesi, ölüm veya protokol uyumluluğuna bağlı olarak araştırmacı kararına göre sonlandırma gerçekleşene kadar devam etmiştir. Randomizasyondaki tabakalandırma faktörleri ırk (hasta tarafından belirtildiği gibi Japon vs. Çinli ve diğer Doğu Asyalı vs. Doğu Asyalı Olmayan) ve EGFR mutasyon durumu (ekson 19 delesyonu vs. ekson 21'de L858R mutasyonu) olmuştur. EGFR mutasyon durumu, standardize edilmiş ve ticari olarak piyasada mevcut olan bir test kiti ile belirlenmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, körlenmiş Independent Radiology Central (Bağımsız Radyoloji Merkezi- IRC) incelemesi ile belirlenen progresyonsuz sağkalım (PS) olmuştur. Temel ikincil sonlanım noktaları arasında objektif yanıt oranı (OYO), yanıt süresi (YS) ve genel sağkalım (GS) yer almıştır.

Genel çalışma popülasyonunun demografik karakteristikleri şu şekilde olmuştur: %60 kadın, kayıt sırasındaki medyan yaş 62, %10,8'i 75 yaş üzeri. Yüzde otuzluk bölümün başlangıçtaki Eastern Cooperative Oncology Group (Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu- ECOG) performans durumu (PD) 0 iken %70'lik bölümün ise 1 olmuştur; %59'luk bölümün ekson 19 delesyonu mevcut iken %41'lik bölümün ekson 21'de L858R mutasyonu mevcuttur. Irk dağılımı %23 Beyaz, %77 Asyalı ve <%1 Siyah şeklinde olmuştur. Beyin metastazı veya leptomeningeal hastalığı ya da ECOG PD'si ≥ 2 olan hastalar çalışmadan hariç tutulmuştur.

Dakomitinib koluna randomize edilen hastalarda, gefitinib koluna randomize edilen hastalara kıyasla, IRC ile belirlenen PS durumunda istatistiksel olarak önemli bir gelişme olduğu gösterilmiştir (bkz. Tablo 4 ve Şekil 1). Temel karakteristikleri baz alan IRC incelemesine göre PS alt grup analizleri, PS'nin birinci analizinden elde edilenler ile tutarlı olmuştur. Özelikle, Asyalı ve Asyalı olmayan hastalarda IRC incelemesine göre PS durumu için risk oranı (RO) sırasıyla 0,509 (%95 GA: 0,391; 0,662) ve 0,889 (%95 GA: 0,568; 1,391) olmuştur. Asyalı hastalarda medyan PS durumu dakomitinib kolu için 16,5 ay ve gefitinib kolu için 9,3 ay olmuştur. Asyalı olmayan hastalarda medyan PS durumu dakomitinib kolu için 9,3 ay ve gefitinib kolu için 9,2 ay olmuştur.

Olayların %48,7'sinin meydana geldiği nihai analizden (veri kapanış tarihi 17 Şubat 2017) elde edilen GS sonuçları 0,760'lık bir RO (%95 GA: 0,582; 0,993) ve medyan GS'de 7,3 aylık bir kazanım göstermiştir (sırasıyla dakomitinib ve gefitinib kollarında medyan GS: 34,1 ay [%95 GA: 29,5; 37,7] ve 26,8 ay [%95 GA: 23,7; 32,1]). Bununla beraber, istatistiksel anlamlılığa ulaşılmadığı için analiz OYO testi ile beraber hiyerarşik test yaklaşımına uygun olarak durdurulmuştur. Bu nedenle, GS gelişiminin istatistiksel anlamlılığı usulen değerlendirilemez.

Tablo 4. EGFR'yi aktive eden mutasyonları olan önceden tedavi edilmemiş KHDAK hastalarında ARCHER 1050 etkililik sonuçları – TA popülasyonu

	Dakomitinib N=227	Gefitinib N=225
Progresyonsuz Sağkalım (IRC'ye göre)
Olay yaşayan hasta sayısı, n (%)	136 (%59,9)	179 (%79,6)
Ay cinsinden medyan PS (%95 GA)	14,7 (11,1; 16,6)	9,2 (9,1; 11,0)

Tablo 4. EGFR'yi aktive eden mutasyonları olan önceden tedavi edilmemiş KHDAK hastalarında ARCHER 1050 etkililik sonuçları – TA popülasyonu

RO (%95 GA)	Dakomitinib N=227	Gefitinib N=225
	0,589 (0,469; 0,739)
2 taraflı p değeri	<0,0001
Objektif Yanıt Oranı (IRC'ye göre)
Objektif Yanıt Oranı % (%95 GA)	%74,9 (68,7; 80,4)	%71,6 (65,2; 77,4)
2 taraflı p değeri	0,3883
Yanıt Verenler arasında Yanıt Süresi (IRC'ye göre)
IRC incelemesine göre yanıt verenlerin sayısı, n (%)	170 (74,9)	161 (71,6)
Ay cinsinden medyan YS (%95 GA)	14,8 (12,0; 17,4)	8,3 (7,4; 9,2)
RO (%95 GA)	0,403 (0,307; 0,529)
2 taraflı p değeri	<0,0001



⃰ 29 Temmuz 2016 veri kapanış tarihini baz alan veriler.

Kısaltmalar: GA=güven aralığı; EGFR=epidermal büyüme faktörü reseptörü; RO=risk oranı; IRC=independent radiologic central (bağımsız radyoloji merkezi); TA=Tedavi amaçlı; İWYS=interaktif web yanıt sistemi; N/n=toplam sayı; KHDAK=küçük hücreli dışı akciğer kanseri; PS=progresyonsuz sağkalım; YS=Yanıt Süresi.

Tabakalandırılmış Cox Regresyonu kullanılarak. Randomizasyonda İWYS uyarınca tabakalandırma faktörleri: Irk (Japon vs. Çinli ve diğer Doğu Asyalı vs. Doğu Asyalı olmayan) ve EGFR mutasyon durumu (ekson 19 delesyonu vs. ekson 21'de L858R mutasyonu).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

45 mg'lik tek doz dakomitinib tabletlerinin uygulanmasını takiben dakomitinibin ortalama oral biyoyararlanımı intravenöz uygulamaya kıyasla %80'dir (aralık: %65 ila %100), Cdeğerine oral dozdan 5 ila 6 saat sonra ulaşılır. Günlük 45 mg'lik dozu takiben kararlı duruma 14 gün içinde ulaşılmıştır. Yiyecekler, biyoyararlanımı klinik açıdan anlamlı kapsamda değiştirmemektedir. Dakomitinib, P-gp ve BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır. Bununla beraber, %80'lik biyoyararlanım göz önünde bulundurulduğunda bu membran taşıyıcı proteinlerin dakomitinib emilimi üzerinde bir etkide bulunması muhtemel görünmemektedir.

Dağılım

İntravenöz uygulamayı takiben dakomitinib, 27 l/kg'lik bir ortalama kararlı durum hacmi ile (70 kg'lik hasta) [değişim katsayısı (%DK): %18) vücut boyunca geniş ölçüde dağılır. Plazmada, dakomitinib albümine ve ï�¡-asit glikoproteine bağlanır ve sağlıklı gönüllülerde bağlanmayan kısım in vitro ve ex vivo olarak yaklaşık %2'dir.

Biyotransformasyon

İnsanlarda, dakomitinib majör metabolik yolak olarak oksidasyon ve glutatyon konjügasyon geçirir. 45-mg'lik tek bir [C] dakomitinib dozunun oral yoldan uygulanmasını takiben, dolaşımdaki en yoğun metabolit O-desmetil dakomitinib olmuştur. Bu metabolit, in vitro biyokimyasal testlerdeki dakomitinib aktivitesine benzer bir in vitro farmakolojik aktivite sergilemiştir. Dakomitinib, O-desmetil dakomitinib, dakomitinibin bir sistein konjugatı ve dakomitinibin bir mono-oksijenize metaboliti ilaçla ilişkili olarak gaitadaki majör bileşenler olmuştur. İn vitro çalışmalar, O-desmetil dakomitinib oluşumunda rol oynayan ana CYP izoenziminin CYP2D6 olduğunu ve CYP3A4'ün diğer minör oksitadif metabolitlerin oluşumuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. O-desmetil dakomitinib büyük oranda CYP2D6 ve daha küçük bir oranda CYP2C9 tarafından oluşturulur ve insan plazmasındaki radyoaktivitenin %16'sından sorumludur. CYP2D6'nın inhibisyonu metabolit maruziyetinde yaklaşık %90'lık bir düşüşe ve dakomitinib maruziyetinde yaklaşık %37'lik bir artışa karşılık gelmiştir.

İlaçlar arası etkileşim hakkında diğer bilgiler

Dakomitinibin ve O-desmetil dakomitinibin CYP enzimleri üzerindeki etkisi

İn vitro olarak, dakomitinibin ve metaboliti olan O-desmetil dakomitinibin klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP3A4/5 aktivitelerini inhibe etme potansiyeli düşüktür. İn vitro olarak, dakomitinibin klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indükleme potansiyeli düşüktür.

Dakomitinibin ilaç taşıyıcılar üzerindeki etkisi

İn vitro olarak, dakomitinibin P-gp ilaç taşıyıcılarının (sistemik), (OAT)1 ve OAT3 organik anyon taşıyıcılarının, OCT2'nin, (OATP)1B1 ve OATP1B3 organik anyon taşıyıcı polipeptidlerin aktivitesini inhibe etme potansiyeli düşüktür ancak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda P-gp'nin (GI sistemindeki), BCRP'nin (sistemik ve GI sistemindeki) ve OCT1'in aktivitesini inhibe edebilir.

Dakomitinibin UGT Enzimleri üzerindeki etkisi

İn vitro olarak, dakomitinibin üridin-difosfat glukronosilat transferaz (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ve UGT2B15'i inhibe etme potansiyeli düşüktür.

Eliminasyon

Dakomitinibin plazma yarı ömrü 54 ile 80 saat arasındadır. Dakomitinib, bireyler arası %32'lik (%DK) değişkenlikle 20 l/saatlik bir klirens sergilemiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş tek bir oral [C] dakomitinib dozunun verildiği 6 sağlıklı erkek gönüllüde, uygulanan toplam radyoaktivitenin %82'lik bir medyanı 552 saat içerisinde geri alınmıştır; ana atılım yolu gaita (dozun %79'u) olurken dozun %3'ü idrar ile geri alınmış ve uygulanan dozun %1'i değişmemiş dakomitinib olarak alınmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Kanser hastalarında gerçekleştirilen dacomitinib çalışmalarında günde tek doz oral olarak verilen 2 mg ila 60 mg'lık VİZİMPRO doz aralığı boyunca (önerilen dozun 0.04 ila 1.3 katı), kararlı durumda maksimum dacomitinib plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA orantısal olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş, ırk, cinsiyet, vücut ağırlığı

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre hasta yaşı, ırkı (Asyalı ve Asyalı olmayan), cinsiyeti ve vücut ağırlığı, dakomitinibin öngörülen kararlı durum maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili bir etkide bulunmamaktadır. Bu analize dahil olan hastaların yaklaşık %90'ı Asyalı veya Beyazdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğine özel olarak yapılan bir çalışmada, dakomitinib maruziyeti (EAAve C) oral yoldan uygulanan 30 mg'lik tek bir VİZİMPRO dozunu takiben normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülere (N=8) kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olanlarda (Child-Pugh sınıf A; N=8) değişmemiş ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda (Child-Pugh sınıf B; N=9) sırasıyla %15 ve %20 düşüş göstermiştir. İkinci bir dedike karaciğer yetmezliği çalışmasında; tek oral 30 mg VİZİMPRO dozunu takiben normal karaciğer fonksiyonu olanlarla (N=8) karşılaştırıldığında şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C; N=8) olanlarda dacomitinib maruziyeti EAAiçin değişmemiş ve Ciçin %31 artmıştır. Buna ek olarak, National Cancer Institute (Ulusal Kanser Enstitüsü - NCI) kriterleri ile tanımlandığı şekliyle [total bilirubin ≤ Üst Normal Sınır (ÜNS) ve Aspartat Aminotransferaz (AST) > ÜNS veya total bilirubin > 1,0 ila 1,5 × ÜNS ve her türlü AST; N=158] hafif karaciğer yetmezliği olan 158 hastayı da içeren toplam 1381 hastadan alınan veriler ile gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif karaciğer yetmezliğinin dakomitinibin farmakokinetikleri üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır. Orta dereceli yetmezlik grubundaki [total bilirubin> 1,5 ila 3 × ÜNS ve her türlü AST; N=5] az sayıdaki hastaya dayanarak, dakomitinib farmakokinetiklerinde değişikliğe yönelik bir kanıt mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, hafif (60 ml/dk. ≤ CrCl <90 ml/dk.; N=590) ve orta (30 ml/dk. ≤ CrCl <60 ml/dk.; N=218) böbrek yetmezliği, normal böbrek fonksiyonu (CrCl ≥ 90 ml/dk.; N=567) olan hastalara kıyasla dakomitinib farmakokinetiklerini değiştirmemiştir. Şiddetli (CrCl <30 ml/dk.) (N=4) böbrek yetmezliği olan hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalardaki farmakokinetikler çalışılmamıştır.

Maruziyet yanıt ilişkileri

Çalışılan maruziyet aralığında dakomitinib maruziyeti ile etkililik arasında açık bir ilişki karakterize edilememiştir. Derece ≥ 3 döküntü/dermatit akneiform, diğer deri toksisiteleri, ishal ve Derece≥ 1 stomatit için anlamlı maruziyet-güvenlilik ilişkisi tanımlanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlarda 6 aya ve köpeklerde 9 aya kadar yapılan oral tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, birincil toksisiteler deride/saçta (sıçanlarda ve köpeklerde dermal değişiklikler, sıçanlarda kıl foliküllerinde atrofi/displazi), böbrekte (sıçanlarda sıklıkla tübüler dejenerasyonun, rejenerasyonun, dilatasyonun ve/veya atrofinin eşlik ettiği papiler nekroz ve üriner markörlerde böbrek hasarını ifade eden değişiklikler; köpeklerde böbrek disfonksiyonuna işaret eden değişiklikler olmaksızın pelvik epitelium erozyonu veya

ülserasyonu ve ilişkili enflamasyon), gözde (sıçanlarda ve köpeklerde kornea epitel atrofisi; köpeklerde kızarmış/şişmiş konjonktiva ile beraber kornea ülserleri/erozyonları, göz kısmada artış, kısmen kapanan gözler, lakrimasyon ve/veya oküler akıntı) ve sindirim sisteminde (sıçanlarda ve köpeklerde enteropati; köpeklerde kızarık mukoz membranla beraber ağızda erozyon/ülser) saptanmış ve sıçanlarda diğer organların epitel hücre atrofisi saptanmıştır. Buna ek olarak, yalnızca sıçanlarda olmak üzere transaminaz artışı ile beraber hepatoselüler nekroz ve hepatoselüler boşluk oluşumu gözlemlenmiştir. Kıl folikülleri ve böbrekteki değişiklikler haricinde bu etkiler geri dönüşlüdür. Tüm etkiler, insanlarda önerilen günlük 45 mg'lik tek dozun altındaki sistemik maruziyet düzeyinde gerçekleşmiştir.

Genotoksisite

Dakomitinib bir dizi genetik toksikoloji tahlili kullanılarak test edilmiştir. Dakomitinib erkek ve dişi sıçanlarda, bakteriyel ters mutasyon (Ames) tahlilinde mutajenik etki ve in vivo kemik iliği mikro çekirdek tahlilinde klastojenik veya anöjenik etki sergilememiştir. Dakomitinib, sitotoksik konsantrasyonlarda, in vitro insan lenfositi kromozom sapmaları tahlilinde klastojenik etki sergilemiştir. Dakomitinib, bakteriyel ters mutasyon tahlilindeki negatif yanıt ile kanıtlandığı gibi DNA'ya karşı doğrudan reaktif değildir ve önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA veya Cdüzeyinin yaklaşık 60-70 katına kadar olan konsantrasyonlarda yapılan bir kemik iliği mikro çekirdek tahlilinde kromozom hasarını indüklememiştir. Sonuç olarak, dakomitinibin klinik açıdan ilgili maruziyet konsantrasyonlarında genotoksik olması beklenmemektedir.

Karsinojenisite

Dakomitinib ile karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Fertilitede azalma

Dakomitinib ile fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Dakomitinib ile yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık 0,3 katı verilen dişi sıçanlarda (6 ay boyunca) üreme organları üzerinde etkiler gözlemlenmiş ve bu etkiler serviks ve vajinada geri dönüşlü epitel atrofi ile sınırlı kalmıştır. 6 ay boyunca

≤ 2 mg/kg/gün (önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık 1,1 katı) verilen erkek sıçanlarda veya 9 ay boyunca ≤ 1 mg/kg/gün (önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin yaklaşık 0,3 katı) verilen köpeklerde üreme organlarında bir etki gözlemlenmemiştir.

Gelişimsel toksisite

Sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, organojenez dönem sırasında gebe hayvanlara önerilen insan dozundaki bağlanmamış EAA düzeyinin sırasıyla 2,4 katına ve 0,3 katına kadar olan oral dozlar verilmiştir. Maternal kilo alımı ve besin alımı gebe sıçanlarda ve tavşanlarda daha düşük olmuştur. Sıçanlarda maternal toksik doz fetal toksik olmuş ve fetal vücut ağırlığında düşüşe ve daha yüksek oranda osifiye olmamış metatarsal vakasına neden olmuştur.

Fototoksisite

Pigmentlenmiş sıçanlarla yapılan bir fototoksisite çalışması herhangi bir fototoksisite potansiyeli göstermemiştir.

Çevresel risk değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları, dakomitinibin çevre açısından oldukça kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeli olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.