VOLIBRIS 10 mg 30 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler ATC kodu: C02K X02

Etki mekanizması

Ambrisentan oral uygulamaya yönelik, endotelin A reseptörü için selektif (ETA) bir propanoik asit sınıfı ERA’dır. Endotelin PAH patofizyolojisinde anlamlı bir role sahiptir.

• Ambrisentan temelde vasküler düz kas hücreleri ve kardiyak myositlerinde bulunan ETa reseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj vazokonstriksiyon ve düz kas hücre proliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

• Ambrisentanın ETeye kıyasla ETa reseptörü selektivitesinin ETb reseptörü aracılı vazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

İki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pilot çalışma (ARIES-1 ve 2) yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve VOLIBRIS 5 mg ve 10 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve VOLIBRIS 2.5 mg ve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada VOLIBRIS hastaların digoksin, antikoagülanlar, diüretik, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiştir. Dahil edilen hastalarda bağ doku bozuklukları ile ilişkili IPAH veya PAH mevcuttur. Hastaların çoğunda WHO fonksiyonel sınıf II (% 38.4) veya sınıf III (% 55.0) semptomlar mevcuttur. Önceden mevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artan aminotransferaz) ve PAH için diğer tedavilerin (örneğin prostanoidler) kullanıldığı hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametreler değerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6MWD) 12. haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersiz kapasitesindeki düzelmeydi. Her iki çalışmada VOLIBRIS tedavisi her VOLIBRIS dozu için 6MWD’de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6MWD’de plaseboya ayarlanmış düzelme sırasıyla ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için 30.6 m (% 95 CI: 2.9 ile 58.3; p=0.008) ve 59.4 m idi (% 95 CI: 29.6 ile 89.3; p<0.001). ARIES-1 çalışmasında 10 mg grubunda 12. haftada ortalama 6MWD değerinde plaseboya ayarlanmış düzelme 51.4 m idi (% 95 CI: 26.6 ile 76.2; p <0.001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6MWD’de plaseboya ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44.6 m (% 95 CI: 24.3 ile 64.9; p<0.001) ve 10 mg dozu için 52.5 m idi (% 95 CI: 28.8 ile 76.2; p<0.001).

ARIES-2 çalışmasında VOLIBRIS tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında PAH’ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0.001) ve risk oranı (HR) %80’lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 CI; %47-92). Ölçüm kriterleri; ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAH tedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve erken kurtarma kriterlerini içermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında kombine doz tedavi grubunda SF-36 Sağlık Anketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselme ortaya çıktığı gözlenmiştir (-0.20±8.14’e karşılık 3.41±6.96, p=0.005). VOLIBRIS tedavisi ile 12. haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşme ortaya çıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1.1 [%95 CI: -1.8 - -0.4; p=0.019; kombine doz grubu])

Uzun süreli veriler

ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar bir uzun süreli, açık ek bir ARIES E çalışmasında dahil edilmek üzere uygun bulunmuştur (n=383).

VOLIBRIS’in hastalık sonuçlarına etkisi bilinmemektedir. VOLIBRIS kullanan deneklerde bir yıllık sürede gözlenen hayatta kalma olasılığı (kombine VOLIBRIS dozu grubu) % 95 ve ikinci yılda ise % 84’tür.

Açık bir çalışmada (AMB222) VOLIBRIS, aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavinin kesildiği hastalarda artan serum aminotransferaz konsantrasyonlarının değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. VOLIBRIS ile ortalama 53 haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesini gerektirecek doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Hastaların % 50’sinde 5 mg VOLIBRIS dozunu 10 mg dozuna arttırılması gerekmiştir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79.5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 denektir. Bu VOLIBRIS için 100 hasta yılında 2.3 olay oranına karşılık gelmektedir.

Diğer klinik bilgiler

Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220) PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. VOLIBRIS tedavisi ortalama kardiyak endekste bir artış, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüş ve ortalama pulmoner vasküler dirençte bir düşüşe neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Ambrisentan insanlarda hızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentan’ın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) tipik şekilde açlık ve tokluk koşullarında dozlamdan yaklaşık 1.5 saat sonra meydana gelmektedir. Cmaks ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan EAA terapötik doz aralığında doza orantısal olarak artmaktadır. Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlam sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması Cmaks değerinin % 12 düştüğünü ancak EAA’nın değişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdan anlamlı olmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentan’ın in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama % 98.8 olup 0.2 - 20 mcg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (% 96.5) ve daha düşük düzeyde alfa1-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentan’ın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0.57 ve 0.61’dir.

Biyotransformasyon

Ambrisentan non-sülfonamid (proprionik asit) ERA sınıfı bir maddedir.

Ambrisentan birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (% 13) oluşturmak üzere glukuronizayona maruz kalmaktadır. Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığı ile 4-hidroksimetil ambrisentan (% 21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruz kalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronidine (% 5) dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentan’ın insan endotelin reseptörü için bağlanma afinitesi ambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle plazmada gözlenen konsantrasyonlarda (ana bileşik ambrisentana göre yaklaşık % 4) 4-hidroksimetil ambrisentanın farmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitro veriler terapötik konsantrasyonlarda ambrisentanın UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4’ü inhibe etmediğini göstermiştir. Ek in vitro çalışmalar ambrisentanın NTCP, OATP veya BSEP’yi inhibe etmediğini göstermiştir. Ayrıca ambrisentan MRP2, Pgp veya BSEP’yi indüklememektedir.

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz warfarin (25 mg) farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan, warfarin farmakokinetiği veya farmakodinamiğinde klinik açıdan anlamlı etkilere sahip değildir. Benzer şekilde birlikte warfarin ile uygulanması ambrisentan farmakokinetiğini etkilememektedir (Bkz. bölüm 4.5).

Yedi günlük sildenafil dozajının (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentan farmakokinetiği ve yedi günlük ambrisentan dozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafil farmakokinetiği üzerindeki etkisi 19 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Birlikte ambrisentan uygulanmasını takiben sildenafil Cmaks değerindeki % 13’lük artış dışında sildenafil, N-desmetil-sildenafil ve ambrisentan farmakokinetik parametrelerinde başka değişiklik mevcut değildir. Sildenafil Cmaks değerindeki bu hafif artışın klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz. bölüm 4.5).

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentan farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA(0-inf) ve Cmaks ile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla % 35 ve % 20 artmıştır. Maruziyetteki bu değişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden VOLIBRIS ile birlikte ketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA0-son ve en düşük konsantrasyonlarda hafif bir artışa ve digoksin Cmaks değerinde % 29 artışa neden olmuştur. Digoksin maruziyetinde çoklu doz ambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiş olup digoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (Bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon

Ambrisentan ve metabolitleri temelde safrada hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizma aracılığıyla eliminde edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık % 22’si oral uygulanımdan sonra idrarda geri kazanılmakta olup bunun % 3.3’ü değişmemiş formda ambrisentandır. İnsanlarda plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13.6 ile 16.5 saattir.

Özel popülasyonlar

Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgulara göre, ambrisentan farmakokinetiği cinsiyet veya yaştan etkilenmemiştir (Bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Ambrisentan anlamlı renal metabolizma veya renal klerense (atılım) maruz kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde kreatinin klirensinin oral ambrisentan klerensini etkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir. Oral klerensteki düşüş boyutu orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda orta düzeyde (% 20-40) olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir. Bununla birlikte şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (Bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması arteriyel basıncı düşürebilir ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkili semptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu ve aşırı hepatotoksisite ürettiği gösterilmemiştir.

İnsanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde kronik dozlamdan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür. Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katı daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksek doz ambrisentan uygulanımını takiben hafif enflamatuvar yanıt gözlenmiştir.

Klinik EAA’nın 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisi fare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer bileşiklerle edinilen deneyime göre nazal konka kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşı bilinen bir yanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde in vitro yüksek konsantrasyonlarda test edildiğinde klastojenik özellik göstermiştir. Bakterilerde veya iki in vivo kemirgen çalışmasında ambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyel kanıtı saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomunda hafif artış gözlenmiştir.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenilirlik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir. Testiküler değişiklikler doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarak düzeltilebilir değildir. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA’ya göre köpeklerde, insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette testiküler değişiklik gözlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya palat anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılan çalışmada intraventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid ve timus anomalileri, basisfenoid kemikte osifikasyon ve sol umblikal arter insidansında artış görülmüştür. Teratojenisite ERA maddeler için bir sınıf etkisidir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA’nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilere neden olmuş, yavru hayatta kalımı azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya (nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.