VOLIMRA 10 mg 30 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler ATC kodu: C02KX02

Etki mekanizmasý

Ambrisentan oral uygulamaya yönelik, endotelin A (ET) reseptörü için selektif bir propanoik asit sýnýfý ERA'dýr. Endotelin PAH patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.

Ambrisentan güçlü (Ki 0,016 nM) ve yüksek oranda seçici bir ETantagonistidir (ETile karþýlaþtýrýldýðýnda ETseçiciliði yaklaþýk 4.000 kat daha fazladýr).

Ambrisentan temelde vasküler düz kas hücreleri ve kalp kasý hücrelerinde bulunan ET reseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj vazokonstriksiyon ve düz kas hücre proliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracýlý aktivasyonunu önler.

Ambrisentanýn ET'ye kýyasla ET reseptörü selektivitesinin ET reseptörü aracýlý vazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini korumasý beklenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ýki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pivotal çalýþma (ARIES-1 ve 2) yapýlmýþtýr. ARIES-1 çalýþmasýnda 201 hasta yer almýþ ve ambrisentan 5 mg ve 10 mg ile plasebo karþýlaþtýrýlmýþtýr. ARIES-2 çalýþmasýnda 192 hasta yer almýþ ve ambrisentan 2,5 mg ve 5 mg ile plasebo karþýlaþtýrýlmýþtýr. Her iki çalýþmada ambrisentan hastalarýn digoksin, antikoagülanlar, diüretikler, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiþtir. Dahil edilen hastalarda bað doku hastalýklarý ile iliþkili PAH veya ÝPAH mevcuttur (PAH-CTD).

Hastalarýn çoðunda WHO fonksiyonel sýnýf II (% 38,4) veya sýnýf III (% 55) semptomlarý mevcuttur. Önceden mevcut karaciðer hastalýðý (siroz veya klinik açýdan anlamlý þekilde artan aminotransferaz) ve PAH için diðer hedefe yönelik tedavilerin (örneðin prostanoidler) kullanýldýðý hastalar çalýþmaya dahil edilmemiþtir. Bu çalýþmalarda hemodinamik parametreler deðerlendirilmemiþtir.

Faz 3 çalýþmalar için tanýmlanan primer sonlanma noktasý baþlangýca göre 6 dakikalýk yürüme mesafesinde (6DYM) 12. haftada görülen deðiþiklik ile deðerlendirilen egzersiz kapasitesindeki düzelme olmuþtur. Her iki çalýþma da ambrisentan tedavisi tüm ambrisentan dozlarý için 6DYM'de anlamlý düzelme saðlamýþtýr.

Baþlangýca göre 12. haftada ortalama 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmýþ düzelme ARIES 1 ve 2 çalýþmalarýnda 5 mg grubu için sýrasýyla 30,6 m (% 95 GA: 2,9 ila 58,3; p=0,008) ve 59,4

m (95 GA: 29,6 ila 89,3; p<0,001). ARIES-1 çalýþmasýnda 10 mg grubundaki hastalarda 12. haftadaki ortalama 6DYM deðerinde plaseboya göre ayarlanmýþ düzelme 51,4 m olmuþtur (% 95 GA: 26,6 ila 76,2; p <0,001).

Faz 3 çalýþmalarýn önceden tanýmlanmýþ bir birleþik analizi (ARIES-C) yapýlmýþtýr. 6DYM'de plaseboya göre ayarlanmýþ ortalama düzelme 5 mg dozu için 44,6 m (% 95 GA: 24,3 ila 64,9; p<0,001) ve 10 mg dozu için 52,5 m idi (% 95 GA: 28,8 ila 76,2; p<0,001).

ARIES-2 çalýþmasýnda ambrisentan tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda PAH'ýn klinik kötüleþmesini anlamlý þekilde geciktirmiþtir (p<0,001) ve risk oraný (HR) %80'lik düþüþ olduðunu göstermiþtir (%95 GA; %47 ila %92). Ölçüm kriterleri; ölüm, akciðer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAH tedavisinde kullanýlan diðer ajanlarýn tedaviye eklenmesi ve tedaviyi erken býrakma kriterlerini içermiþtir. Plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda kombine doz tedavi grubunda SF-36 Saðlýk Anketinin fiziksel fonksiyon ölçeðinde istatistiksel olarak anlamlý þekilde yükselme ortaya çýktýðý gözlenmiþtir (-0,20±8,14'e karþýlýk 3,41±6,96, p=0,005). Ambrisentan tedavisi ile 12. haftada Borg Dispne Ýndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlý þekilde iyileþme ortaya çýkmýþtýr (plaseboya göre düzeltilmiþ BDI; -1,1 [%95 GA: -1,8 ila-0,4: p=0,019; kombine doz grubu]).

Uzun süreli veriler

ARIES 1 ve 2 çalýþmalarýna dahil edilen hastalar. bu çalýþmalarý takip eden uzun süreli, açýk etiketli bir uzatma çalýþmasýna (ARIES-E) devam etmek üzere uygun bulunmuþtur (n=383). Kombine ortalama maruziyet 145 ± 80 hafta ve maksimum maruziyet yaklaþýk 295 hafta olmuþtur. Bu çalýþmanýn temel birincil sonlanma noktalarý, serum LFT'leri de dahil olmak üzere uzun süreli ambrisentan maruziyeti ile iliþkili advers olaylarýn insidansý ve þiddeti olmuþtur. Uzun vadeli ambrisentan maruziyeti ile gözlemlenen güvenlilik bulgularý, genellikle 12 haftalýk plasebo kontrollü çalýþmalarda gözlemlenenlerle uyumlu olmuþtur.

Ambrisentan kullanan gönüllülerde gözlenen saðkalým oranlarý (kombine ambrisentan dozu grubu) bir yýllýk sürede %93, iki yýllýk sürede % 85 ve üç yýllýk sürede %79 olumuþtur. Açýk

etiketli bir çalýþmada (AMB222) ambrisentan, aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diðer ERA tedavisinin kesildiði hastalarda, serum aminotransferaz konsantrasyonlarýnda artýþýn insidansýnýn deðerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiþtir. Ambrisentan ile ortalama

53 haftalýk tedavi sýrasýnda dahil edilen hastalarýn hiçbirisinde tedavinin kesilmesini gerektirecek derecede doðrulanmýþ serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiþtir. Bu süre zarfýnda hastalarýn % 50'sinde 5 mg ambrisentan dozunun 10 mg dozuna artýrýlmasý gerekmiþtir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalýþmalarda (ilgili açýk etiketli ek çalýþmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansý ortalama 79,5 haftalýk maruziyet süresinde 17/483 gönüllü olmuþtur. Bu ambrisentan için 100 hasta yýlý baþýna 2,3 olay oranýna karþýlýk gelmektedir. Açýk etiketli uzun süreli ARIES-E uzatma çalýþmasýnda, ambrisentan ile tedavi edilen hastalarda >3xULN serum aminotransferaz yükselmesi oluþumunun 2 yýllýk riski %3,9 olmuþtur.

Diðer klinik bilgiler

Bir Faz 2 çalýþmada (n=29) (AMB220) PAH hastalarýnda 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiþtir. Ambrisentan tedavisi ortalama kardiyak endekste bir artýþa, ortalama pulmoner arter basýncýnda bir düþüþe ve ortalama pulmoner vasküler dirençte bir düþüþe neden olmuþtur.

Ambrisentan tedavisi ile sistolik ve diyastolik kan basýnçlarýnda bir azalma bildirilmiþtir. 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalýþmalarda, baþlangýçtan tedavinin sonuna kadar sistolik ve diyastolik kan basýnçlarýndaki ortalama azalma sýrasýyla 3 mm Hg ve 4,2 mm Hg olmuþtur. Sistolik ve diyastolik kan basýnçlarýndaki ortalama azalmalar, uzun vadeli açýk etiketli ARIES-E çalýþmasýnda, ambrisentan ile tedavide 4 yýla kadar devam etmiþtir.

Saðlýklý gönüllülerde gerçekleþtirilmiþ olan bir ilaç-ilaç etkileþimi çalýþmasýnda, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlý bir deðiþiklik olmadýðý ve kombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiði gözlenmiþtir. ARIES-E çalýþmasýnda 22 hasta (%5,7). AMB222 çalýþmasýnda ise 17 hasta (%47) ambrisentan ile birlikte sildenafil kullanmýþtýr. Bu hasta popülasyonunda güvenliliðe dair ek kaygýlar ortaya çýkmamýþtýr.

Tadalafil ile kombinasyon halinde klinik etkililik

Ambrisentan ve tadalafil baþlangýç kombinasyonunun tek baþýna ambrisentan veya tadalafil monoterapisine karþý etkililiðini deðerlendirmek üzere daha önce tedavi görmemiþ, sýrasýyla 2:1:1 oranýnda randomize edilmiþ 500 PAH hastasýnda çok merkezli, çift kör, aktif komparatörlü, olay yönlendirmeli bir Faz 3 sonuç çalýþmasý (AMB112565/AMBITION) yürütülmüþtür. Hiçbir hasta tek baþýna plasebo kullanmamýþtýr. Birincil analiz birleþtirilmiþ monoterapi gruplarýna karþý kombinasyon grubudur. Ayrý ayrý monoterapi gruplarýna karþý kombinasyon tedavisi grubuna iliþkin destekleyici karþýlaþtýrmalar da yapýlmýþtýr. Ciddi anemi, sývý tutulumu veya seyrek retinal hastalýklarý olan hastalar araþtýrýcý kriterlerine göre hariç tutulmuþtur. Baþlangýçta ALT ve AST deðerleri >2xULN olan hastalar da hariç tutulmuþtur.

Baþlangýçta, hastalarýn %96'sý daha önce PAH'a özgü tedavi görmemiþ olup, tanýdan çalýþmaya giriþe kadar geçen medyan süre 22 gündür. Hastalar ambrisentan 5 mg ve tadalafil 20 mg dozuna baþlatýlmýþ ve tolerabilite sorunlarý yaþamadýklarý sürece 4. haftada 40 mg tadalafil ve 8. haftada 10 mg ambrisentana titre edilmiþtir. Kombinasyon tedavisi için medyan çift kör tedavi süresi 1,5 yýldan fazla olmuþtur.

Birincil sonlaným noktasý aþaðýdaki þekilde tanýmlanan ilk klinik baþarýsýzlýk olayýna kadar geçen süre olmuþtur:

Ölüm veya

PAH'da kötüleþme nedeniyle hastaneye yatýrýlma

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ambrisentan insanlarda hýzlý bir þekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentanýn maksimum plazma konsantrasyonlarý (C) tipik þekilde açlýk ve tokluk koþullarýnda dozlamadan yaklaþýk 1,5 saat sonra meydana gelmektedir. C ve plazma konsantrasyonu zaman eðrisi altýndaki alan EAA terapötik doz aralýðýnda doza orantýsal olarak artmaktadýr. Kararlý duruma genelde 4 günlük tekrarlý dozlama sonunda eriþilmektedir.

Saðlýklý gönüllülere açlýk koþullarýnda ve yüksek oranda yað içeren bir öðünle ambrisentan uygulanýmýný içeren bir gýda etkisi çalýþmasý C deðerinin % 12 düþerken EAA'nýn deðiþmediðini göstermiþtir. Pik konsantrasyondaki bu düþüþ klinik açýdan anlamlý olmadýðýndan ambrisentan aç veya tok karnýna alýnabilir.

Daðýlým:

Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda baðlanmaktadýr. Ambrisentanýn in vitro plazma proteinine baðlanma oraný ortalama % 98,8 olup 0,2 - 20 mcg/ml aralýðýnda konsantrasyondan baðýmsýzdýr. Ambrisentan temelde albümine (% 96,5) ve daha düþük düzeyde alfa-asit glikoproteine baðlanmaktadýr.

Ambrisentanýn eritrositlere daðýlýmý düþük olup ortalama kan:plazma oraný erkekler ve kadýnlarda sýrasýyla 0,57 ve 0,61'dir.

Biyotransformasyon:

Ambrisentan, bir non-sülfonamid (propionik asit) ERA'dýr.

Ambrisentan birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracýlýðýyla ambrisentan glukuronidi (% 13) oluþturmak üzere glukuronizasyona maruz kalmaktadýr. Ambrisentan ayrýca baþta CYP3A4 ve daha düþük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracýlýðý ile 4-hidroksimetil ambrisentan (% 21) oluþturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruz kalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronidine (% 5) dönüþmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentanýn insan endotelin reseptörü için baðlanma afinitesi ambrisentandan 65 kat daha düþüktür. Bu nedenle plazmada gözlenen konsantrasyonlarda (ana bileþik ambrisentana göre yaklaþýk %4) 4-hidroksimetil ambrisentanýn, ambrisentanýn farmakolojik aktivitesine katkýda bulunmasý beklenmemektedir.

Ýn vitro veriler 300 mikromolar konsantrasyona kadar ambrisentanýn UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ü belirgin olarak inhibe etmediðini göstermiþtir. Ek olarak, insan taþýyýcý genleri ile transfekte edilmiþ hücre dizilerinin kullanýldýðý , in vitro çalýþmalar 100 mikromolar konsantrasyona kadar ambrisentanýn P-glikoproteini (Pgp), meme kanseri reseptör protein (BCRP), çoklu-ilaç direnç protein isoform-2 (MRP2) ya da safra tuzu dýþa atým pompasýný (BSEP) inhibe etmediðini göstermiþtir. Ambrisentan in vitro olarak OATP1B1, OATP1B3 ve NTCP'yi sýrasýyla 47 mikromolar, 45 mikromolar ve yaklaþýk olarak 100 mikromolar, IC50 deðerleri ile zayýf olarak inhibe etmiþtir. Sýçan ve insan hepatositlerinde yapýlan in vitro çalýþmalarda NTCP, OATP, BSEP ve MRP2'nin ambrisentan inhibisyonuna yönelik bir kanýt görülmemiþtir. Ayrýca ambrisentan, sýçan hepatositlerinde MRP2, Pgp veya BSEP protein ekspresyonunu indüklememiþtir. Ýn vitro verilere dayanarak, ambrisentanýn klinik olarak uygun konsantrasyonlarda BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 veya NTCP yolu ile taþýma veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 veya UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 üzerinde bir etkisinin olmasý beklenmemektedir.

Kararlý durumda ambrisentanýn (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz varfarinin (25 mg) farmakokinetiði ve farmakodinamiði üzerindeki etkileri 20 saðlýklý gönüllüde araþtýrýlmýþtýr. Ambrisentan, varfarinin farmakokinetiði veya farmakodinamiðinde klinik açýdan anlamlý etki göstermemiþtir. Benzer þekilde varfarin ile birlikte uygulanmasý ambrisentanýn farmakokinetiðini etkilememiþtir (bkz. Bölüm 4.5).

Yedi günlük sildenafil dozajýnýn (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentanýn farmakokinetiði ve yedi günlük ambrisentan dozajýnýn (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafilin farmakokinetiði üzerindeki etkisi 19 saðlýklý gönüllüde araþtýrýlmýþtýr. Ambrisentan ile birlikte uygulanmasýný takiben sildenafil C deðerindeki % 13'lük artýþ dýþýnda sildenafil, N desmetil-sildenafil ve ambrisentanýn farmakokinetik parametrelerinde baþka bir deðiþiklik olmamýþtýr. Sildenafil C deðerindeki bu hafif artýþýn klinik açýdan anlamlý olduðu düþünülmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kararlý durumda ambrisentanýn (günde bir kez 10 mg) tek doz tadalafil farmakokinetiði üzerinde ve kararlý durumda tadalafilin (günde bir kez 40 mg) tek doz ambrisentan farmakokinetiði üzerindeki etkileri 23 saðlýklý gönüllüde araþtýrýlmýþtýr. Tadalafil farmakokinetiði üzerinde ambrisentanýn klinik açýdan anlamlý etkisi olmamýþtýr. Benzer olarak, tadalafilin birlikte uygulanmasý ambrisentan farmakokinetiðini etkilememiþtir (bkz. Bölüm 4.5).

Tekrarlý doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasýnýn tek doz 10 mg ambrisentanýn farmakokinetiði üzerindeki etkileri 16 saðlýklý gönüllüde araþtýrýlmýþtýr. EAA ve C ile ölçülen ambrisentan maruziyeti sýrasýyla % 35 ve % 20 artmýþtýr. Maruziyetteki bu deðiþikliðin klinik açýdan anlamlý olmadýðý düþünüldüðünden VOLÝMRA ile birlikte ketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlý doz siklosporin A (günde iki kez 100-150 mg) uygulamasýnýn ambrisentanýn (günde bir kez 5 mg) kararlý durum farmakokinetiði üzerine etkisi ve tekrarlý doz ambrisentan (günde bir kez 5 mg) uygulamasýnýn siklosporin A'nýn (günde iki kez 100-150 mg) kararlý durum farmakokinetiði üzerine etkisi saðlýklý gönüllülerde araþtýrýlmýþtýr. Çoklu doz siklosporin A varlýðýnda ambrisentanýn C ve EAA'sý artmýþtýr (sýrasýyla %48 ve %121). Bu deðiþiklikler nedeniyle, siklosporin A ile birlikte uygulandýðýnda ambrisentanýn dozu günde bir kez 5 mg ile sýnýrlandýrýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.2). Buna karþýn, ambrisentanýn çoklu doz uygulamasýnýn siklosporin A maruziyeti üzerinde klinik açýdan anlamlý bir etkisi olmamýþtýr ve bu nedenle siklosporin A'nýn dozunun ayarlanmasýna gerek yoktur.

Akut ve tekrarlý doz rifampisin (günde bir kez 600 mg) uygulamasýnýn ambrisentanýn (günde bir kez 10 mg) kararlý durum farmakokinetiði üzerine etkisi saðlýklý gönüllülerde araþtýrýlmýþtýr. Rifampisinin ilk dozlarýný takiben, ambrisentan EAA'sýnda geçici artýþ (rifampisinin birinci ve ikinci dozunu takiben sýrasýyla %121 ve %116) gözlemlenmiþtir; bunun nedeni muhtemelen rifampisinle ilgili OATP inhibisyonudur. Buna karþýn, çoklu doz rifampisin uygulamasýný takiben 8. günde ambrisentan maruziyetinde klinik olarak anlamlý bir

etki olmamýþtýr. Ambrisentan tedavisi alan hastalarda rifampisin tedavisi baþlandýðýnda yakýndan takip gereklidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tekrarlý doz þeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasýnýn tek doz þeklinde uygulanan digoksinin farmakokinetiði üzerindeki etkileri 15 saðlýklý gönüllüde araþtýrýlmýþtýr. Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA ve en düþük konsantrasyonlarda hafif bir artýþa ve digoksin C deðerinde % 29 artýþa neden olmuþtur. Digoksin maruziyetinde çoklu doz ambrisentan varlýðýnda gözlenen artýþ klinik açýdan anlamlý olarak deðerlendirilmemiþ olup digoksin dozunda ayarlama gerekli deðildir (bkz. Bölüm 4.5).

12 gün boyunca ambrisentan (günde bir kez 10 mg) uygulamasýnýn etinil estradiol (35 mikrogram) ve noretindron (1 mg) içeren oral kontraseptiflerin tek dozunun farmakokinetiði üzerine etkisi saðlýklý kadýn gönüllülerde araþtýrýlmýþtýr. Cmaks ve EAA0-∞, etinil estradiol için hafif azalmýþ (sýrasýyla %8 ve %4), noretindron için hafif artmýþtýr (sýrasýyla %13 ve

%14). Etinil estradiol ve noretindron maruziyet deðiþiklikleri küçük olmuþtur ve klinik olarak anlamlý olmalarý beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Ambrisentan ve metabolitleri hepatik ve/veya metabolizmayý takiben primer olarak safrada elimine edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaþýk % 22'si oral uygulamadan sonra idrarda geri kazanýlmakta olup, bunun % 3,3'ü deðiþmemiþ formda ambrisentandýr. Ýnsanlarda plazma eliminasyon yarýlanma ömrü 13,6 ila 16,5 saattir.

Özel popülasyonlar

Saðlýklý gönüllüler ve PAH hastalarýnda yapýlan bir popülasyon farmakokinetiði analizinden elde edilen bulgulara göre, ambrisentanýn farmakokinetiði cinsiyet veya yaþtan etkilenmemiþtir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliði

Ambrisentan anlamlý renal metabolizma veya renal klirense (atýlým) maruz kalmamaktadýr. Bir popülasyon farmakokinetiði analizinde kreatinin klirensinin oral ambrisentan klirensini etkileyen istatistiksel açýdan anlamlý bir deðiþken olduðu belirlenmiþtir. Oral klirensteki azalmanýn boyutu, orta þiddette böbrek yetmezliði olan hastalarda orta düzeyde (% 20-40) olduðundan bu düþüþün klinik açýdan anlamlý olmasý beklenmemektedir. Bununla birlikte, þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda dikkatli olunmasý gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciðer yetmezliði

Ambrisentanýn temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduðundan karaciðer yetmezliðinin ambrisentan maruziyetinde (C ve EAA) bir artýþa neden olmasý beklenebilir. Bir popülasyon farmakokinetiði analizinde oral klirensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak azaldýðý gösterilmiþtir. Bununla birlikte bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0,6 mg/dl olan tipik bir hastaya kýyasla bilirubin düzeyi artarak 4,5 mg/dl olan bir hastada oral ambrisentan klirensi yaklaþýk % 30 daha düþük olacaktýr). Þiddetli karaciðer yetmezliði (siroz

ile veya siroz olmadan) olan hastalarda ambrisentanýn farmakokinetiði araþtýrýlmamýþtýr. Bu nedenle VOLÝMRA þiddetli karaciðer yetmezliði veya klinik açýdan anlamlý þekilde yüksek hepatik aminotransferaz deðerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sýnýfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aþýmý) uygulanmasý, arteriyel basýncý düþürebilmiþtir ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile iliþkili semptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanýn safra asidi taþýyýcýsýnýn bir inhibitörü olduðu veya aþýrý hepatotoksisiteye neden olduðu gösterilmemiþtir.

Ýnsanlardaki terapötik düzeylerin altýndaki maruziyetlerde, kronik uygulamadan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve deðiþiklikler görülmüþtür.

Köpeklerde. hastalarda gözlenenin 20 katýndan daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksek doz ambrisentan uygulamasýný takiben hafif enflamatuvar yanýtlar gözlenmiþtir.

Klinik EAA'nýn 3 katý maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sýçanlarýn nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiþtir. Nazal kemik hiperplazisi fare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiþtir. Sýçanlarda diðer bileþiklerle edinilen deneyime göre nazal konkalarda kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karþý bilinen bir yanýttýr.

Ambrisentan memeli hücrelerinde in vitro yüksek konsantrasyonlarda test edildiðinde klastojenik özellik göstermiþtir. Bakterilerde veya iki in vivo kemirgen çalýþmasýnda ambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanýtý saptanmamýþtýr.

Sýçan ve farelerde 2 yýllýk oral dozaj çalýþmalarýnda karsinojenik potansiyele dair bir kanýt saptanmamýþtýr. Yalnýzca en yüksek dozda erkek sýçanlarda selim meme fibroadenomunda (bir benign tümör) hafif artýþ gözlenmiþtir. Bu dozda erkek sýçanlarýn sistemik ambrisentan maruziyeti (kararlý durum EAA'ya göre) 10 mg/gün klinik dozuyla eriþilenin 6 katý olmuþtur.

Erkek sýçanlar ve farelerde güvenlilik marjý olmaksýzýn yapýlan oral tekrarlý doz toksisite ve fertilite çalýþmalarýnda bazen aspermi ile iliþkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiþtir. Testiküler deðiþiklikler doz uygulanmayan periyotta deðerlendirildiðinde tam olarak düzeltilebilir olmamýþtýr. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalýþmalarda EAA'ya göre, insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette köpeklerde testiküler deðiþiklik gözlenmemiþtir. Erkek sýçanlarda, (300 mg/kg/gün'e kadar olan) test edilen hiçbir dozda ambrisentanýn sperm motilitesine etkisi görülmemiþtir. 300 mg/kg/gün dozunda morfolojik olarak normal spermlerin yüzdesinde küçük bir azalma (%10'dan daha az) gözlemlenmiþtir, ancak bu 100 mg/kg/gün dozunda (10 mg/gün klinik dozunun 9 katýndan fazla olan klinik

maruziyet) gözlemlenmemiþtir. Ambrisentanýn erkeklerde fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Ambrisentanýn tavþan ve sýçanlarda teratojenik olduðu gösterilmiþtir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya damak anomalileri görülmüþtür. Buna ek olarak sýçanlarda yapýlan çalýþmada interventriküler septal defektler, gövde damarlarýnda damar defektleri, tiroid ve timus anomalileri, sfenoid kemik tabanýnda osifikasyon ve umblikal arterin mesanenin sað tarafýnda deðil sol tarafýnda yer almasý insidansýnda artýþ görülmüþtür. Teratojenisitenin ERA maddelerinin bir sýnýf etkisi olduðundan þüphelenilmektedir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde diþi sýçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nýn 3 katý maruziyette ambrisentan uygulanmasý maternal davranýþlarda yan etkilere neden olmuþ, yavru hayatta kalýmýný azaltmýþ ve yavrularýn üreme yeteneðinde bozulmaya (nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuþtur.

Postnatal 7. günden 26., 36. veya 62. güne kadar günde bir defa oral olarak ambrisentan uygulanan jüvenil sýçanlarda; nefes alma sesleri, apne ve hipoksi görülmesinden sonra morfolojik veya nörodavranýþsal deðiþiklik olmaksýzýn beyin aðýrlýðýnda azalma (-%3 ila -%8) görülmüþtür. Bunlar, EAA'ya göre 10 mg'daki insan pediyatrik maruziyetlerinin (9 ila 15 yaþ) yaklaþýk 1,8 ila 7 katý maruziyetlerde gerçekleþmiþtir. Bu bulgunun pediyatrik popülasyon için klinik açýdan önemi henüz bilinmemektedir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafýnda yer aldýðý düþünülen kiþilere uygun bir tanýdýr.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akýþý durduðunda kalp krizi meydana gelir.