4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİKANDİN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden

1/44

tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

VORİKANDİN I.V.'nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORİKANDİN tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	Intravenöz			Oral (tablet ve süspansiyon)
				40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg'ın altındaki hastalarda*
Yükleme Doz
Rejimi	Her 12	saatte	bir	Her 12 saatte bir 400	Her 12 saatte bir
Bütün endikasyonlar	6mg/kg			mg (10 mL)	200 mg (5 mL)
için (ilk 24 saat)
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif
Candida/Invazif
aspergilloz/
Scedosporium ve	Her 12	saatte	bir	Her 12 saatte bir 200	Her 12 saatte bir
Fusarium	4mg/kg			mg (5 mL)	100 mg (2,5 mL)
enfeksiyonları/Diğer
ciddi mantar
enfeksiyonları
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi	Her 12 saatte bir 3- 4 mg/kg			Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)	Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)
Özofajiyal Candida enfeksiyonları	Değerlendirilmemiştir.			Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)	Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

* 15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

2/44

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAÏ„) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAÏ„) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORİKANDİN'in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid,kinidin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.5).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

6/44

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİKANDİN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA'daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloya bakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QDâ€� ile, günde iki kez “BIDâ€� ile, günde üç kez uygulama “TIDâ€� ile, ‘belirlenmemiş' ise “NDâ€� ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAA, EAAve EAA, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

13/44

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin terfenadin ve ivabradin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes'e yol açabilir.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efevirenz 400 mg QD Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*	Efavirenz C↑ %38 Efavirenz EAAÏ„ ↑ %44 Vorikonazol C↓ %61 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %77 Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz C↔ Efavirenz EAAÏ„ ↑ %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol C↑ %23 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %7	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD'ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

14/44

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Lurasidon [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün lurasidon plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Naloksegol [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün naloksegol plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*	Vorikonazol C↓ %69 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol C↓ % 4 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %32 Rifabutin C↑ %195 Rifabutin EAAÏ„ ↑ %331 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol C↑ %104 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %87	Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg'a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) olarak 200 mg'dan 350 mg'a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. uveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol C↓ %93 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %96	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü)		Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400

15/44

[güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)*	Ritonavir Cve EAAÏ„ ↔ Vorikonazol C↓ %66 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %82 Ritonavir C↓ %25 Ritonavir EAAÏ„ ↓%13 Vorikonazol C↓ %24 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %39	mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA↓ %59	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Tolvaptan [CYP3A substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Venetoklaks [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakyapılmamış olmasına karşın, vorikonazolün venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltmesi olasıdır. olasılığı vardır.	Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında Vorikonazolün venetoklaks ile birlikte kullanımı, başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Venetoklaks ürün bilgilerinde belirtildiği gibi, düzenli günlük dozlama sırasında Venetoklaks dozunun azaltılması, venetoklaks ürün bilgilerinde belirtildiği gibi sabit günlük dozlama sırasında gereklidir; toksisite

16/44

		belirtilerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol C↑ %57 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %79 Flukonazol CND Flukonazol EAAÏ„ ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*	Vorikonazol C↓ %49 Vorikonazol EAAÏ„ ↓ %69 Fenitoin C↑ %67 Fenitoin EAAÏ„ ↑ %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol C↑ %34 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %39	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg I.V. BID'e ya da 200 mg'dan 400 mg oral BID'e, (vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).
Letermovir [CYP2C9 ve CYP2C19 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks ↓ %39 Vorikonazol EAA0-12 ↓ %44 Vorikonazol C12 ↓ %51	Vorikonazolün letermovir ile birlikte uygulanmasından kaçınılamıyorsa, vorikonazol etkinliğinin kaybını izleyin.
Glasdegib [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün glasdegib plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi ve QTc uzaması riskini artırması olasıdır.	Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

17/44

Tirozin kinaz inhibitörleri (örn., aksitinib, bosutinib, cabozantinib, seritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribosiklib) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol CYP3A4 ile metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir.

Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörünün dozunun azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tek doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur. Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.
İvakaftor [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün artan advers reaksiyon riski ile ivakaftorun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi olasıdır.	İvakaftor dozunun azaltılması önerilir.
Benzodiazepinler[CYP3A4 substratları] Midazolam (0,05 mg/kg I.V. tek doz) Midazolam (7,5 mg oral tek doz)	Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada, Midazolam AUC0-âˆ� ↑ 3,7-kat Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada, Midazolam Cmax ↑ 3,8-kat Midazolam AUC0-âˆ� ↑ 10,3-kat	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

18/44

Diğer benzodiazepinler (örn. triazolam, alprazolam)	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır.
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Everolimus [ayrıca P-gP substratı Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus C↑ 6.6 kat Sirolimus EAA↑ 11 kat Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün everolimus'un plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır. Siklosporin C↑ %13 Siklosporin EAAÏ„ ↑ %70	Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırması beklendiğinden, vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra

19/44

		siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)	Takrolimus C↑ %117 Takrolimus EAAt ↑ %221	Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks ↑ 1,7 kat Oksikodon EAA↑ 3,6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) C↑ %31 R- metadon (aktif) EAAÏ„ ↑ %47 S-metadon C↑ %65 S-metadon EAAÏ„ ↑ %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.
Non-Steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9 substratları]		NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve

20/44

İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks ↑ %20 S-İbuprofen EAA-↑ %100 Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA-↑ %78

toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ'lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]	Omeprazol C↑ %116 Omeprazol EAAÏ„ ↑ %280 Vorikonazol C↑ %15 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilöstradiol C↑ %36 Etinilöstradiol EAAÏ„ ↑ %61 Noretisteron C↑ %15 Noretisteron EAAÏ„ ↑ %53 Vorikonazol C↑ %14 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 μg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA↑ 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA-↑ 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4	Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinler ile birlikte

21/44

	tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır.	kullanılmasından kaçınılamazsa, statin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn.	Bu konuda çalışma	Kan glukoz düzeyinin
tolbutamid, glipizid,	yapılmamıştır; ancak	dikkatle izlenmesi tavsiye
gliburid)	vorikonazolün	edilir. Sülfonilürelerin
[CYP2C9 substratları]	sülfonilürelerin plazma	dozunun azaltılması
	konsantrasyonlarını	düşünülmelidir.
	yükseltme ve hipoglisemiye
	neden olma olasılığı vardır.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI'ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI'ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI'lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.

22/44

	Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir.
Tretinoin [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol tretinoin konsantrasyonlarını yükseltebilir ve advers reaksiyon görülme (psödotümör serebri, hiperkalsemi) riskini artırabilir.	Vorikonazol ile tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra tretinoin dozunun ayarlanması önerilir
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol C↑ %18 Vorikonazol EAAÏ„ ↑ %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin C↔ Digoksin EAAÏ„ ↔	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]	Indinavir C↔ Indinavir EAAÏ„ ↔ Vorikonazol C↔ Vorikonazol EAAÏ„ ↔	Doz ayarlaması yok

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri
Eritromisin (1 g BID)	Vorikonazol Cve EAAÏ„ ↔	Doz ayarlaması yok
[CYP3A4 inhibitörü]
Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cve EAAτ ↔
	Vorikonazolün eritromisin ya da
	azitromisin üzerindeki etkisi
	bilinmemektedir.
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit C↔ Mikofenolik asit EAAt ↔	Doz ayarlaması yok
Kortikosteroidler		Doz ayarlaması yok

23/44

Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon C↑ %11 Prednizolon EAA-↑ %34	Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil olmak üzere) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4)
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cve EAAÏ„ ↔	Doz ayarlaması yok

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda vorikonazol kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİKANDİN gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

24/44

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİKANDİN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİKANDİN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

25/44

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, lökopeni, anemi Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali

Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

26/44

Seyrek : Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Görmede bozukluk

Yaygın : Retinal kanama

Yaygın olmayan : Optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

Seyrek : Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek : Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Solunum zorluğu

Yaygın : Akut solunum sıkıntısı sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

27/44

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit

Bilinmiyor : Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

* Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

Febril nötropeni ve nötropeni dahil

Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü, 55 mL/dk‘lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve SBECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.