VORZOL 50 mg 30 film kaplı tablet { Sandoz } Klinik Özellikler
{ Vorikonazol }
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
VORZOL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C.krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.
Scedosporium türleri (S.apiospermum ve S.prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.
Yüksek risk altındaki hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) alıcısı hastaların, invazif mantar enfeksiyonu (İFE) profilaksisinde.
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.
Uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORZOL tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
Intravenöz
Orala (tablet ve süspansiyon)
40 kg ve üzerindeki hastalarda
40 kg’ın altındaki hastalarda*
Yükleme Doz Rejimi
Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)
Her 12 saatte bir 6 mg/kg
Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL)
Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif
Candida/Invazif aspergilloz/Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar enfeksiyonlarıb
Her 12 saatte bir 4 mg/kg
Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)
Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi
Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg c
Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)
Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 mL)
Özofajiyal Candida enfeksiyonları
Değerlendirilmemiştir.
Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)
Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)
* 15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır.
a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).
b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1)
c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.
Tedavi süresi
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
6 aydan uzun süreli tedavilerde, risk-yarar dengesi dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir.
(Bkz. Bölüm 4.4 (Dermatolojik reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavinin süresi)).
Doz ayarlaması (yetişkinlerde)
Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.
Yetişkin ve çocuklarda profilaksi
Profilaksi, kök hücre naklinin gerçekleştiği gün başlatılmalıdır ve 100 güne kadar uygulanabilir. Nötropeni veya bağışıklık sisteminin baskılanması ile belirlenen invazif fungal enfeksiyon gelişimi riskine bağlı olarak, profilaksi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır. Tedavi yalnızca, graft-konak uyumsuzluğu hastalığı (Graft Versus Host Disease (GvHD)) olan hastalarda veya immünosüpresyonun devamı durumunda kök hücre naklinden sonra 180 güne kadar devam ettirilebilir. (Bkz. Bölüm 5.1)
Doz:
Profilaksi için önerilen doz, belirtilen yaş aralıklarında diğer tedavi rejimi ile aynıdır. İlgili tabloları kullanınız.
Tedavi süresi:
Klinik çalışmalarda, vorikonazolün 180 günden uzun süreli kullanımında etkililik ve güvenliliği çalışılmamıştır.
Vorikonazolün profilaksi amaçlı olarak 180 günden (6 ay) daha uzun süre kullanımı söz konusu olduğunda risk yarar dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.1)
Aşağıdaki bilgiler hem tedavi hem de profilaksi için geçerlidir:
Doz ayarlanması:
Profilaksi amaçlı kullanımda, etkililik olmaması veya tedaviye bağlı yan etki ortaya çıkması durumunda doz ayarlanması önerilmez. Tedavi ile ilişkili yan etkilerin ortaya çıkması durumunda, vorikonazol ile tedavinin durdurulması ya da alternatif bir antifungal ilaç kullanılması değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)
Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’lık kademelerle günde iki kez 200 mg’a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg’dan 400 mg’a yükseltilmişse (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg’dan 200 mg’a), vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.4,
Bölüm 4.5).
Uygulama şekli:
Ağızdan alınır.
VORZOL, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği
Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [AP] veya toplam bilirubin değerlerinin anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikozanolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8).
Pediyatrik popülasyon:
2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
Intravenöz
Oral
Yükleme dozu (ilk 24 saat)
Her 12 saatte bir 9 mg/kg
Önerilmez.
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)
Günde 2 kere 8 mg/kg
Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg)
Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.
Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.
Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol’ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.
2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).
Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.
Doz ayarlaması (2’den 12 yaşa kadar çocuklar ve düşük vücut ağırlıklı genç adölesanlar [12 - 14 yaş arası ve <50 kg])
Eğer hastanın tedaviye cevabı yetersiz ise, doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg’lık basamaklar halinde) arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde (veya başlangıçta kullanılan maksimum oral dozun 350 mg olması durumunda 50 mg’lık basamaklar halinde) azaltılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
Vorikonazole veya VORZOL’ün içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.
Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanılması kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5).
Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5)
Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz. Bölüm 4.4).
Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORZOL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
- Sinüs bradikardisi
- Mevcut semptomatik aritmi
- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1).
Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
VORZOL kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.
VORZOL ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar
(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.
Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORZOL tedavisi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.
Ciddi dermatolojik reaksiyonlar
• Fototoksisite
Ayrıca VORZOL, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORZOL tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.
• Skuamoz hücreli karsinom (SHK)
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORZOL ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VORZOL tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORZOL tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORZOL tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.
• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar
Hastalarda, VORZOL tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORZOL kesilmelidir.
Uzun süreli kullanım:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORZOL tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1- Tedavi süresi). VORZOL tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
Uzun süreli VORZOL tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.
Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).
Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).
İntravenöz vorikonazolün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasına karar verilebilir.
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HKHN] yapılmış hastaların), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.
Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.
Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)
Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.
Profilaksi:
Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez (12 saatte bir) 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5).
Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5)
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.5).
Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5)
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAAo-/ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).
Bu tibbi ürün laktoz içerir, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tibbi ürün her dozunda 6,25 mg kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.
Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).
Etkileşim tablosu
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (), altında (j) ya da üstünde (f) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAt, EAAt ve EAAo-/ sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.
Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin
[CYP3A4 substratları]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir.
Kontrendike (bkz. Bölüm
4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.
Kontrendike (bkz. Bölüm
4.3)
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]
Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg QD
Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*
Efavirenz Cmaks t %38
Efavirenz EAAt t %44 Vorikonazol Cmaks 1 %61
Vorikonazol EAAt 1 %77
Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla,
Efavirenz Cmaks
Efavirenz EAAt t %17
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks t %23
Vorikonazol EAAt 1 %7
Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.
Kontrendike (bkz. Bölüm
4.3)
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Rifabutin
[güçlü CYP450 indükleyicisi]
300 mg QD
300 mg QD (vorikonazol
350 mg BID ile birlikte uygulama)*
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*
Vorikonazol Cmaks 1 %69
Vorikonazol EAAt 1 %78
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks 1 %4
Vorikonazol EAAt 1 %32
Rifabutin Cmaks t %195
Rifabutin EAAt t %331
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks t %104
Vorikonazol EAAt t %87
Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200 mg’dan 350 mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]
Vorikonazol Cmaks 1 %93
Vorikonazol EAAt 1 %96
Kontrendike (bkz. Bölüm
4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]
Yüksek doz (400 mg BID)
Düşük doz (100 mg BID)*
Ritonavir Cmaks ve EAAt Vorikonazol Cmaks 1 %66 Vorikonazol EAAt 1 %82
Ritonavir Cmaks 1 %25
Ritonavir EAAt 1 %13
Vorikonazol Cmaks 1 %24
Vorikonazol EAAt 1 %39
Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Vorikonazol EAAo- 1 %59
Kontrendike (bkz. Bölüm
4.3)
Everolimus
[CYP3A4 substratı, P-gP substratı]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır.
Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]
Vorikonazol Cmaks t %57
Vorikonazol EAAt t %79 Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAAt ND
Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.
Fenitoin
[CYP2C9 substratı ve güçlü
CYP450 indükleyicisi]
300 mg QD
Vorikonazol Cmaks 1 %49
Vorikonazol EAAt 1 %69
Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*
Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAA t t %81 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks t %34
Vorikonazol EAAt t %39
Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı]
Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol)
[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]
Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.
Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam)
[CYP3A4 substratları]
Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır.
Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
İmmünosupre sanl ar [CYP3A4 substratları]
Sirolimus (2 mg tek doz)
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6 kat
Sirolimus EAA0-» t 11 kat
Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)
Siklosporin Cmaks t %13
Siklosporin EAAt t %70
Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)
Takrolimus Cmaks t %117
Takrolimus EAAt t %221
Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]
Oksikodon (10 mg tek doz)
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Oksikodon Cmaks t 1,7 kat
Oksikodon EAAo. t 3,6 kat
Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]
R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAt t %47
S-metadon Cmaks t %65
S-metadon EAAt t %103
Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.
Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları]
İbuprofen (400 mg tek doz)
Diklofenak (50 mg tek doz)
S-İbuprofen Cmaks t %20
S-İbuprofen EAAo-» t %100
Diklofenak Cmaks t %114
Diklofenak EAAo-» t %78
NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir.
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;
CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]
Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt t %280 Vorikonazol Cmaks t %15 Vorikonazol EAAt t %41
Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.
Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.
40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı;
CYP2C19 inhibitörü]
Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)
Etinilöstradiol Cmaks t %36
Etinilöstradiol EAAt t %61
Noretisteron Cmaks t %15
Noretisteron EAAt t %53
Vorikonazol Cmaks t %14
Vorikonazol EAAt t %46
Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]
Alfentanil (20 ug/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte)
Fentanil (5 gg/kg tek doz)
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Alfentanil EAAo- t 6 kat
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Fentanil EAAo- t 1,34 kat
Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]
Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır.
Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid)
[CYP2C9 substratları]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır.
Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.
Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri]
Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir.
Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)*
[.AYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]
Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI’ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir.
Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]
Vorikonazol Cmaks t %18
Vorikonazol EAAt t %23
Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]
Digoksin Cmaks
Digoksin EAA t
Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]
İndinavir Cmaks İndinavir EAAt Vorikonazol Cmaks Vorikonazol EAAt
Doz ayarlaması yok
Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]
Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)
Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri
Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]
Azitromisin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmaks ve EAAt
Vorikonazol Cmaks ve EAA t
Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz)
[UDP-glukui’omi transferaz substratı]
Mikofenolik asit Cmaks
Mikofenolik asit EAAt
Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz)
[CYP3A4 substratı]
Prednizolon Cmaks t %11
Prednizolon EAAo- t %34
Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [ımıde pH derecesini artırır]
Vorikonazol Cmaks ve EAA t
Doz ayarlaması yok
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.
Gebelik dönemi
Vorikonazol’ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).
Laktasyon dönemi
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORZOL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
VORZOL’ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.
VORZOL, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.
Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Vorikonazolün güvenilirliği, 2000’den fazla hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.
En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer testlerinde anormallik, respiratuvar distres ve karın ağrısı olmuştur.
İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor))
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir
Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit
İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, lökopeni, anemi
Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili
Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafilaktik reaksiyon
Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan Seyrek
: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm : Hipertirodizim
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın
Yaygın
: Periferik ödem
: Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın durum
: Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın
Yaygın
: Baş ağrısı
: Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali
Yaygın olmayan
: Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk
Seyrek
: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus
Göz hastalıkları
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
: Görmede bozukluk6
: Retinal kanama
: Optik sinir bozuklukları7 , papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit
Seyrek
: Optik atrofi, korneada opaklaşma
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan
: Hipoakuzi, vertigo, tinnitus
Kardiyak hastalıklar
Yaygın
Yaygın olmayan
: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
: Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi
Seyrek nodalritim
: Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,
Vasküler hastalıklar
Yaygın Seyrek
: Hipotansiyon, flebit
: Tromboflebit, lenfanjit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın
Yaygın
:Solunum zorluğu9
: Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
: Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı
: Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı
: Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı
Hepato-biliyer hastalıklar
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
:Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
: Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10
: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
: Döküntü
: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem
: Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema
Seyrek
: Toksik epidermal nekroliz8, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)8, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü
Bilinmiyor
: Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*
Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın : Sırt ağrısı
Yaygın olmayan : Artrit
Bilinmiyor : Periostit*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Yaygın olmayan : Renal tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın : Pireksi
Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme
Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık
Araştırmalar
Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı
Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış
*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.
1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil
2. İmmün trombositopenik purpura dahil
3. Nukal rijidite ve tetani dahil
4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil
5. Akatizi ve parkinsonizm dahil
6. Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız
7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.
8. Bkz. Bölüm 4.4
9. Dispne ve efor dispnesi dahil
10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil
11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil
Seçilen yan etkilerin tanımı
Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, vorikonazol görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygın görülmüştür. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.
Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.
Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORZOL kesilmelidir.
Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.
Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25,8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.
Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.
Profilaksi
Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kesilmesine neden olmuştur.
Pediyatrik kullanım
Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12 - <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenlilik profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).
Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Ayrıca gastrik lavaj düşünülebilir.
Vorikonazol 121 mL/dak’lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.
-
Deri Kanseri
Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
Yüksek Tansiyon
Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon
atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
-
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
| Geri Ödeme Kodu | A16220 |
| Satış Fiyatı | 2584.5 TL [ 28 Jun 2024 ] |
| Önceki Satış Fiyatı | 2584.5 TL [ 14 Jun 2024 ] |
| Original / Jenerik | Jenerik İlaç |
| Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
| Barkodu | 8699516098988 |
| Etkin Madde | Vorikonazol |
| ATC Kodu | J02AC03 |
| Birim Miktar | 50 |
| Birim Cinsi | MG |
| Ambalaj Miktarı | 30 |
| Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Sistemik Antimikotikler > Vorikonazol |
| İthal ( ref. ülke : Italya ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
| Eşdeğer İlaç Adı | Barkodu | İlaç Fiyatı |
|---|---|---|
| Eşdeğer bir ilaç bulunamadı |
 |
HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur. |
 |
Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır. |
 |
Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. |
