VOSEVI 400 MG-100 MG-100 mg film kaplı tablet (28 tablet) Klinik Özellikler

Sofosbuvir + Velpatasvir + Voksilaprevir }

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti. | 11 September  2018

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    VOSEVI, yetişkinlerde kronik hepatit C virüsü (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir

    (bkz. Bölüm 4.2, 4.4. ve 5.1).

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    VOSEVI tedavisi, KHC enfeksiyonu hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

    Önerilen VOSEVI dozu yemekle birlikte alınan günde bir tablettir (bkz. Bölüm 5.2). Tüm KHC genotipleri için geçerli önerilen tedavi süreleri Tablo 1'de gösterilmiştir.

    Tablo 1: Tüm KHC genotipleri için VOSEVI ile önerilen tedavi süreleri

    Hasta popülasyonu

    Tedavi süresi

    DEA tedavisi almamış, sirozu olmayan hastalar

    8 hafta

    DEA tedavisi almamış, kompanse sirozu olan hastalar

    12 hafta

    Genotip 3 ile enfekte hastalar için 8 hafta düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1)

    DEA tedavisi almış*, sirozu olmayan veya kompanse sirozu olan hastalar

    12 hafta

    DEA: direkt etkili antiviral ajan

    Unutulan doz

    Bir VOSEVI dozu unutulduğunda ve dozun alınması gereken zamanın üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal zamanda almaları bilgisi verilmelidir. Eğer ilaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir süre geçmişse, hastalara beklemeleri ve sonraki VOSEVI dozunu normal zamanda almaları gerektiği bilgisi verilmelidir. Hastalar iki VOSEVI dozunu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.

    Hasta, dozun alınmasından sonraki 4 saat içerisinde kustuğunda, hastaya ilave bir VOSEVI tableti alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasının ardından 4 saatten daha uzun bir süre sonra kusma olursa, başka VOSEVI dozuna gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).

    Uygulama şekli:

    Oral kullanım içindir.

    Hastalara tableti bütün halinde ve yiyecekle beraber yutmaları yönünde bilgi verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için VOSEVI doz ayarlaması gerekli değildir.

    Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR]

    <30 mL/dak/1,73 m2) ve diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. VOSEVI diyaliz gerektiren SEBH bulunan hastalarda çalışılmamıştır. Başka ilgili tedavi seçeneği yoksa, bu hastalarda doz ayarlaması yapılmadan VOSEVI kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için VOSEVI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A Sınıfı). VOSEVI, orta veya şiddetli derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalar için önerilmez (CPT B veya C Sınıfı) (bkz. Bölüm 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda VOSEVI'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Güçlü P-glikoproteini (P-gp) ve/veya güçlü sitokrom P450 (CYP) indükleyicisi olan tıbbi ürünlerle (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin and sarı kantaron) birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

    Rosuvastatin veya dabigatran eteksilat ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

    Kombine oral kontraseptifler ya da kontraseptif vajinal halkalar gibi etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

    Sofosbuvir içeren tedaviler, kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte veya ayrı şekilde amiodaronla birlikte kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlenmiştir. Bunun mekanizması belirlenmemiştir.

    Sofosbuvirin klinik geliştirme programı sırasında eşzamanlı amiodaron kullanımı sınırlandırılmıştır. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olduğundan, VOSEVI almakta olan hastalarda amiodaron yalnızca diğer alternatif antiaritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

    Eşzamanlı amiodaron kullanımı gerekli görüldüğü takdirde, VOSEVI tedavisine başlarken hastaların yakından takip edilmesi önerilir. Bradiaritmi açısından yüksek risk altında olduğu tespit edilen hastalar uygun bir klinik ortamda 48 saat süresince sürekli olarak izlenmelidir.

    Amiodaronun yarılanma ömrü uzun olduğundan, amiodaronu önceki birkaç ay içinde bırakmış ve VOSEVI tedavisine başlayacak hastalar da uygun şekilde izlenmelidir.

    Kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte ya da tek başına uygulanan amiodaronla kombinasyon halinde VOSEVI alan tüm hastalar aynı zamanda bradikardi ve kalp bloğu semptomları konusunda uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde derhal doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

    HCV/HBV (hepatit B virüsü) ko-enfeksiyonu

    Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından riski altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

    Böbrek yetmezliği

    Hemodiyaliz gerektiren SEBH ve şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] <30 mL/dak/1,73 m2) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. Başka ilgili tedavi seçeneği yoksa, bu hastalarda doz ayarlaması yapılmadan VOSEVI kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

    Karaciğer yetmezliği

    Hafif karaciğer yetmezliği (CPT Sınıf A) olan hastalarda VOSEVI dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. VOSEVI, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT Sınıf B veya C) olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

    Karaciğer nakli hastaları

    VOSEVI'nin karaciğer nakli sonrasındaki hastalarda HCV enfeksiyonunun tedavisindeki etkililik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Önerilen pozolojide VOSEVI ile tedavi her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirilmesine dayalı olarak yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

    Orta düzeyde P-gp indükleyiciler veya orta düzeyde CYP indükleyiciler ile kullanım

    Orta düzeyde P-gp ve/veya orta düzeyde CYP indükleyici ilaçlar (örn. efavirenz, modafinil, okskarbazepin veya rifapentin), sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek, VOSEVI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür ilaçların VOSEVI ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

    Güçlü OATP1B inhibitörleri ile kullanım

    Güçlü OATP1B inhibitörleri (örn. siklosporin) olan tıbbi ürünler, güvenliliği belirlenmemiş voksilaprevir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltebilir. Güçlü OATP1B inhibitörlerinin VOSEVI ile eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

    Bazı HIV antiretroviral rejimler ile kullanım

    VOSEVI'nin tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovir maruziyetini artırdığı gösterilmiştir. VOSEVI ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği henüz belirlenmemiştir. VOSEVI'nin elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit doz kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü (örn. darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel risk ve faydalar özellikle yüksek renal disfonksiyon riski taşıyan hastalarda göz önüne alınmalıdır. VOSEVI ile eşzamanlı olarak elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal fonksiyonları izleme önerileri için tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat veya elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat içeren ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

    Diyabetik hastalarda kullanım

    Diyabetikler, HCV doğrudan etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanan iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir.

    VOSEVI laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    VOSEVI sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan her etkileşim, VOSEVI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

    Farmakokinetik etkileşimler

    VOSEVI'nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

    Velpatasvir ve voksilaprevir, ilaç taşıyıcı P-gp, meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 ve OATP1B3'ün inhibitörleridir. VOSEVI'nin bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımı, bu tıbbi ürünlere maruziyeti arttırabilir. Bu taşıyıcıların duyarlı substratları olan ve artmış plazma seviyelerinin ciddi olaylarla ilişkilendirildiği tıbbi ürünler kontrendikedir (bkz. Tablo 2).

    Dabigatran eteksilat (P-gp substratı) ve rosuvastatin (OATP1B ve BCRP substratı) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

    VOSEVI'nin diğer tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli

    Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP'nin substratlarıdır. Velpatasvir ve voksilaprevir ilaç taşıyıcı OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır. İn vitro ortamda velpatasvirin ağırlıklı olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4; voksilaprevirin ise ağırlıklı olarak CYP3A4 ile yavaş metabolik döngüsü gözlenmiştir.

    VOSEVI'nin plazma maruziyetini azaltabilen tıbbi ürünler

    Güçlü P-gp indükleyiciler ve/veya güçlü CYP2B6, CYP2C8 veya CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron,), sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek VOSEVI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tıbbi ürünlerin VOSEVI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

    Orta düzeyde P-gp indükleyicileri ve/veya orta düzeyde CYP indükleyicileri (örn. efavirenz, modafinil, okskarbazepin veya rifapentin) olan ilaçlar, sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek, VOSEVI'nin terapötik etkisini azaltabilir. VOSEVI'nin bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2).

    VOSEVI'nin plazma maruziyetini arttırabilen tıbbi ürünler

    P-gp veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulama sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 veya CYP3A4'ü inhibe eden tıbbi ürünler, velpatasvir veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Güçlü OATP1B inhibitörlerinin (örn. siklosporin) VOSEVI ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2). VOSEVI ile P-gp, BCRP ve CYP inhibitörlerinin aracılık ettiği klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir. VOSEVI P-gp, BCRP ve CYP inhibitörleri ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.

    Farmakodinamik etkileşimler

    K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar

    VOSEVI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

    DEA tedavisinin karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar üzerindeki etkisi

    Karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçların farmakokinetiği (örn. kalsinörin inhibitörleri gibi immünsüpresif ajanlar), HCV'nin klerensiyle ilişkili olarak DEA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonundaki değişikliklerden etkilenebilir.

    Etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalar

    Etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım alanin aminotransferaz (ALT) artış riskini yükseltebilir ve kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

    VOSEVI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

    VOSEVI'nin bilinen veya olası klinik olarak anlamlı ilaç etkileşim bilgileri, Tablo 2'de özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması oranının %90 güven aralığı, önceden belirlenmiş etkileşim sınırları dahilinde “↔â€, üzerinde “↑†veya altındadır “↓â€). Belirtilen ilaç etkileşimleri, sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir kombinasyonu veya bileşenleri (sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevir) ile yürütülen çalışmalara veya VOSEVI ile meydana gelebileceği öngörülen ilaç etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo tüm olasılıkları kapsamaz.

    Tablo 2: VOSEVI ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven

    aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    ASİT AZALTICI AJANLAR

    Antiasitler

    Örn. Alüminyum veya magnezyum hidroksit; kalsiyum karbonat

    (Gastrik pH'da artış, velpatasvirin çözünürlüğünü

    azaltır)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↔Sofosbuvir

    ↓ Velpatasvir

    ↔Voksilaprevir

    VOSEVI ile antiasit uygulaması arasında 4 saat olması önerilir.

    H2-reseptör antagonistleri

    Famotidin

    (40 mg tek doz) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg tek doz)

    VOSEVI ile eşzamanlı uygulanan Famotidin

    Simetidin Nizatidin Ranitidin

    (Gastrik pH'da artış, velpatasvirin çözünürlüğünü

    azaltır)

    Gözlemlenen:

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    H reseptör antagonistleri günde iki kez famotidin 40 mg'a eşdeğer bir dozu aşmayacak şekilde VOSEVI ile eşzamanlı veya ara bırakılarak uygulanabilir.

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    Voksilaprevir

    ↔

    ↔

    Famotidin

    (40 mg tek doz) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg tek doz)

    VOSEVI'den 12 saat önce uygulanan Famotidin

    (Gastrik pH'ta artış, velpatasvirin çözünürlüğünü azaltır)

    Gözlemlenen:

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    Voksilaprevir

    ↔

    ↔

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Proton pompası inhibitörleri

    Omeprazol

    Gözlemlenen:

    Omeprazol 20 mg'a eşdeğer

    (Günde bir kez 20 mg ) +

    Sofosbuvir

    ↓

    ↓

    dozları aşmayan proton

    sofosbuvir/velpatasvir/

    0,77

    0,73

    pompası inhibitörü dozları

    voksilaprevir

    (0,65,

    (0,67,

    VOSEVI ile eşzamanlı olarak

    (400/100/100 mg tek

    0,91)

    0,79)

    uygulanabilir.

    doz)

    Velpatasvir

    ↓

    ↓

    0,43

    0,46

    VOSEVI'den 2 saat önce

    (0,38,

    (0,41,

    uygulanan Omeprazol

    0,49)

    0,52)

    Lansoprazol

    Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol

    Voksilaprevir

    ↓ 0,76

    (0,69,

    ↔

    (Gastrik pH'da artış,

    0,85)

    velpatasvirin çözünürlüğünü

    Omeprazol

    Gözlemlenen:

    (Günde bir kez 20 mg ) +

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    sofosbuvir/velpatasvir/

    voksilaprevir

    (400/100/100 mg tek

    doz)

    Velpatasvir

    ↓

    ↓

    VOSEVI'den 4 saat sonra uygulanan Omeprazol

    0,49

    (0,43,

    0,55)

    0,49

    (0,43,

    0,55)

    (Gastrik pH'da artış,

    Voksilaprevir

    ↔

    ↔

    velpatasvirin çözünürlüğünü

    ANTİARİTMİK İLAÇLAR

    Amiodaron

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Amiodaron, voksilaprevir, velpatasvir ve sofosbuvir konsantrasyonları üzerine etkisi bilinmemektedir.

    Yalnızca başka alternatif yoksa kullanılmalıdır. Bu ilaçlar VOSEVI ile birlikte verildiği takdirde yakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

    Digoksin

    Yalnızca velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır.

    VOSEVI ile eşzamanlı uygulama digoksin konsantrasyonunu arttırabilir. Dikkatli olunmalıdır ve digoksinin terapötik konsantrasyonu takip edilmelidir.

    Beklenen:

    ↔ Sofosbuvir

    ↔ Voksilaprevir

    Digoksin (0,25 mg tek

    Velpatasvir üzerindeki etki araştırılmamıştır.

    doz) + velpatasvir (100

    Beklenen:

    mg tek doz)

    ↔ Velpatasvir

    Gözlemlenen:

    (P-gp inhibisyonu)

    Digoksin

    ↑

    ↑

    1,88

    1,34

    (1,71

    (1,13

    2,08)

    1,60)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki

    etkileri. Ortalama oran (%90 güven

    aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    ANTİKOAGÜLANLAR

    Dabigatran eteksilat (75 mg

    Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir

    VOSEVI'nin, dabigatran

    tek doz) +

    konsantrasyonları üzerindeki etkisi

    eteksilat ile birlikte kullanımı

    sofosbuvir/velpatasvir/

    araştırılmamıştır

    kontrendikedir (bkz. Bölüm

    voksilaprevir (400/100/

    Beklenen:

    4.3).

    100 mg tek doz) +

    ↔ Sofosbuvir

    voksilaprevir (100 mg tek

    ↔ Velpatasvir

    doz)

    ↔ Voksilaprevir

    Gözlemlenen:

    (P-gp inhibisyonu)

    Dabigatran

    ↑

    ↑

    2,87

    2,61

    (2,61,

    (2,41,

    3,15)

    2,82)

    Edoksaban

    (OATP1B1 inhibisyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↑ Edoksaban (aktif metabolit)

    ↔ Sofosbuvir

    ↔ Velpatasvir

    ↔ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin edoksabanla birlikte uygulanması önerilmez.

    Direkt Xa inhibitör kullanımı gerekli görüldüğü takdirde apiksaban veya rivaroksaban

    düşünülebilir.

    K Vitamini antagonistleri

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, VOSEVI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana

    gelmesidir.

    ANTİKONVÜLSANLAR

    Fenitoin Fenobarbital

    (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↓ Sofosbuvir

    ↓ Velpatasvir

    ↓ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin, fenobarbital ve fenitoin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

    Karbamazepin

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    VOSEVI'nin, karbamazepin ile

    Beklenen:

    birlikte kullanımı kontrendikedir

    (P-gp ve CYP'lerin

    ↓ Velpatasvir

    (bkz. Bölüm 4.3).

    indüksiyonu)

    ↓ Voksilaprevir

    Gözlemlenen:

    Sofosbuvir

    ↓

    ↓

    0,52

    (0,43,

    0,62)

    0,52

    (0,46,

    0,59)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri.

    Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    ANTİFUNGALLER

    Ketokonazol

    (P-gp ve CYP3A inhibisyonu)

    Yalnızca velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır.

    Beklenen:

    ↔ Sofosbuvir

    ↑ Voksilaprevir

    VOSEVI veya ketokonazol dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

    Ketokonazol (günde iki kez 200 mg) + velpatasvir (100 mg tek doz)

    Ketokonazol maruziyeti üzerindeki etki araştırılmamıştır

    Beklenen:

    ↔ Ketokonazol

    İtrakonazol Posakonazol Isavukonazol

    (P-gp ve CYP3A inhibisyonu)

    Gözlemlenen:

    Velpatasvir

    ↑ 1,29

    (1,02,

    1,64)

    ↑ 1,71

    (1,35,

    2,18)

    Vorikonazol (CYP3A

    Yalnızca voksilaprevir ile etkileşim araştırılmıştır.

    VOSEVI veya vorikonazol

    dozunun ayarlanmasına

    inhibisyonu)

    Beklenen:

    gerek yoktur.

    ↔ Sofosbuvir

    ↑ Velpatasvir

    Vorikonazol (günde iki kez

    Gözlemlenen:

    200 mg) + voksilaprevir

    Voksilaprevir

    ↔

    ↑

    (100 mg tek doz)

    1,84

    (1,66,

    2,03)

    ANTİMİKOBAKTERİYELLER

    Rifampisin (tek doz)

    Yalnızca velpatasvir ve voksilaprevir ile

    VOSEVI'nin rifampisin ile

    etkileşim araştırılmıştır.

    birlikte kullanımı

    (OATP1B inhibisyonu)

    kontrendikedir (bkz. Bölüm

    Beklenen:

    4.3).

    ↔ Rifampisin

    ↔ Sofosbuvir

    Rifampisin (600 mg tek

    Gözlemlenen:

    doz) + velpatasvir (100 mg

    Velpatasvir

    ↑

    ↑

    tek doz)

    1,28

    1,46

    (1,05,

    (1,17,

    1,56)

    1,83)

    Rifampisin (600 mg tek

    Voksilaprevir

    ↑

    ↑

    doz) + voksilaprevir

    11,10

    7,91

    (100 mg tek doz)

    (8,23,

    (6,20,

    14,98)

    10,09)

    Rifampisin (çoklu doz)

    Rifampisin maruziyeti üzerindeki etki

    araştırılmamıştır

    (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)

    Beklenen:

    ↔ Rifampisin

    Rifampisin (günde bir kez

    Gözlemlenen:

    600 mg) + sofosbuvir (400

    Sofosbuvir

    ↓

    ↓

    mg tek doz)

    0,23

    0,28

    (0,19,

    (0,24,

    0,29)

    0,32)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri.

    Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Rifampisin (günde bir kez

    Velpatasvir

    ↓

    ↓

    600 mg) + sofosbuvir (100

    0,29

    0,18

    mg tek doz)

    (0,23,

    (0,15,

    0,37)

    0,22)

    Rifampisin (günde bir

    Voksilaprevir

    ↔

    ↓

    kez 600 mg) +

    0,27

    voksilaprevir (100 mg

    (0,23,

    tek doz)

    0,31)

    Rifabutin

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    VOSEVI, rifabutin ile

    Beklenen:

    kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

    ↓ Velpatasvir

    ↓ Voksilaprevir

    (P-gp ve CYP'lerin

    Gözlemlenen:

    indüksiyonu)

    Sofosbuvir

    ↓

    ↓

    0,64

    (0,53,

    0,77)

    0,76

    (0,63,

    0,91)

    Rifapentin

    (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↓ Sofosbuvir

    ↓ Velpatasvir

    ↓ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin rifapentinle birlikte uygulanması önerilmez (bkz.

    Bölüm 4.4)

    HIV ANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Tenofovir disoproksil fumarat

    (P-gp inhibisyonu)

    VOSEVI'nin tenofovir maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir (P-gp inhibisyonu). VOSEVI ve darunavir + ritonavir + tenofovir disoproksil fumarat/emtrisitabin ile eşzamanlı tedavi sırasında tenofovir maruziyetinde (EAA ve C) yaklaşık %40 oranında bir artış meydana gelmiştir.

    Eşzamanlı olarak tenofovir disoproksil fumarat ve VOSEVI kullanan hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından takip edilmelidir. Böbrek takibi için tenofovir disoproksil fumarat içeren ürünün Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

    Efavirenz/ emtrisitabin/

    Yalnızca sofosbuvir/velpatasvir ile etkileşim

    VOSEVI'nin

    tenofovir disoproksil

    araştırılmıştır.

    efavirenz/emtrisitabin/tenofovir

    fumarat (günde bir kez

    600/200/300 mg) +

    Beklenen:

    ↓ Voksilaprevir

    disoproksil fumaratla birlikte

    uygulanması önerilmez (bkz.

    sofosbuvir/velpatasvir

    Gözlemlenen:

    ↔

    ↔

    ↔

    Bölüm 4.4)

    (günde bir kez 400/100 mg)

    Efavirenz

    Sofosbuvir

    ↑

    ↔

    1,38

    (CYP'lerin indüksiyonu)

    (1,14,

    1,67)

    Velpatasvir

    ↓

    ↓

    ↓

    0,53

    0,47

    0,43

    (0,43,

    (0,39,

    (0,36,

    0,64)

    0,57)

    0,52)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri.

    Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Emtrisitabin/rilpivirin/tenofo vir alafenamid (günde bir kez 200/25/25 mg)

    + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100) + voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)

    Gözlemlenen:

    Rilpivirin

    ↔

    ↔

    ↔

    VOSEVI veya emtrisitabin/rilpivirin/ tenofovir alafenamid dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    ↔

    Voksilaprevir

    ↔

    ↔

    ↔

    HIV ANTİVİRAL AJANLAR: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Ritonavir ile güçlendirilmiş

    Atazanavir ve ritonavir maruziyeti

    Atazanavirin VOSEVI ile eşzamanlı uygulanması voksilaprevir konsantrasyonunu arttırabilir. VOSEVI'nin atazanavir içeren rejimlerle birlikte uygulanması önerilmez.

    atazanavir (300 + 100 mg

    üzerindeki etki araştırılmamıştır

    tek doz) + sofosbuvir/

    velpatasvir/ voksilaprevir

    Beklenen:

    (400/100/100 mg tek doz)

    ↔ Atazanavir

    ↔ Ritonavir

    (OATP1B, P-gp ve

    Gözlemlenen:

    CYP3A inhibisyonu)

    Sofosbuvir

    ↑

    ↑

    1,29

    1,40

    (1,09,

    (1,25,

    1,52)

    1,57)

    Velpatasvir

    ↑

    ↑

    1,29

    1,93

    (1,07,

    (1,58,

    1,56)

    2,36)

    Voksilaprevir

    ↑

    ↑

    4,42

    4,31

    (3,65,

    (3,76,

    5,35)

    4,93)

    Ritonavir ile güçlendirilmiş

    Gözlemlenen:

    VOSEVI, darunavir (ritonavir ile

    darunavir (günde bir kez

    Darunavir

    ↔

    ↔

    ↓

    güçlendirilmiş) veya emtrisitabin/

    800 + 100 mg) +

    0,66

    tenofovir disoproksil fumarat için

    emtrisitabin/tenofovir

    (0,58

    dozun ayarlanmasına gerek

    disoproksil fumarat (günde

    0,74)

    yoktur.

    bir kez 200/300 mg) +

    Ritonavir

    ↑

    ↑

    ↔

    sofosbuvir/ velpatasvir/

    1,60

    1,45

    voksilaprevir (günde bir

    (1,47

    (1,35

    kez 400/100/100 mg) +

    1,75)

    1,57)

    voksilaprevir

    Sofosbuvir

    ↓

    ↔

    (günde bir kez 100 mg)

    0,70

    (0,62

    (OATP1B, P-gp ve CYP3A

    inhibisyonu)

    0,78)

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    ↔

    Voksilaprevir

    ↑

    ↑

    ↑

    1,72

    2,43

    4,00

    (1,51

    (2,15

    (3,44

    1,97)

    2,75)

    4,65)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Lopinavir

    (OATP1B inhibisyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↔ Lopinavir

    ↔ Sofosbuvir

    ↔ Velpatasvir

    ↑ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin lopinavir içeren rejimlerle birlikte uygulanması önerilmez.

    HIV ANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Raltegravir (günde iki kez 400 mg) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (günde bir kez

    200/300 mg) + sofosbuvir/

    Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır.

    Beklenen:

    ↔ Voksilaprevir

    VOSEVI, raltegravir veya emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

    velpatasvir (günde bir kez 400/100 mg)

    Gözlemlenen:

    Raltegravir

    ↔

    ↔

    ↓

    0,79

    (0,42,

    1,48)

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    ↔

    Elvitegravir/kobisistat/

    Gözlemlenen:

    VOSEVI veya elvitegravir/

    emtrisitabin/ tenofovir

    Elvitegravir

    ↔

    ↔

    ↑

    kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir

    alafenamid fumarat

    1,32

    alafenamid fumarat dozunun

    (günde bir kez

    (1,17,

    ayarlanmasına gerek yoktur.

    150/150/200/10 mg) +

    1,49)

    sofosbuvir/ velpatasvir/

    Kobisistat

    ↔

    ↑

    ↑

    voksilaprevir (günde bir

    1,50

    3,50

    kez 400/100/100 mg) +

    (1,44,

    (3,01,

    voksilaprevir (günde bir

    1,58)

    4,07)

    kez 100 mg)

    Tenofovir

    ↓

    ↔

    0,79

    (OATP1B, P-gp/BCRP ve

    (0,68,

    CYP3A inhibisyonu)

    0,92)

    Sofosbuvir

    ↑

    ↔

    1,27

    (1,09,

    1,48)

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    ↑

    1,46

    (1,30,

    1,64)

    Voksilaprevir

    ↑

    ↑

    ↑

    1,92

    2,71

    4,50

    (1,63,

    (2,30,

    (3,68,

    2,26)

    3,19)

    5,50)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Dolutegravir (günde bir kez 50 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir (günde bir kez 400/100 mg)

    Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır.

    ↔ Voksilaprevir

    VOSEVI veya dolutegravir dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

    Gözlemlenen:

    Dolutegravir

    ↔

    ↔

    ↔

    Sofosbuvir

    ↔

    ↔

    Velpatasvir

    ↔

    ↔

    ↔

    BİTKİSEL TAKVİYELER

    Sarı kantaron

    (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↓ Sofosbuvir

    ↓ Velpatasvir

    ↓ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin, sarı kantaron ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

    HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Atorvastatin

    Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim

    Atorvastatin, 20 mg atorvastatin'i

    araştırılmıştır.

    aşmayan bir dozda VOSEVI ile

    Beklenen:

    eşzamanlı olarak uygulanabilir.

    ↔ Voksilaprevir

    Atorvastatin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg günde bir kez)

    Gözlemlenen:

    atorvastatin

    ↑

    1,7

    (1,5,

    1,9)

    ↑

    1,5

    (1,5,

    1,6)

    Rosuvastatin

    Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir

    VOSEVI'nin, rosuvastatin ile

    üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

    birlikte kullanımı kontrendikedir

    Beklenen:

    (bkz. Bölüm 4.3).

    ↔ Sofosbuvir

    ↔ Velpatasvir

    ↔ Voksilaprevir

    Rosuvastatin (10 mg tek

    Gözlemlenen:

    doz) + sofosbuvir/

    Rosuvastatin

    ↑

    ↑

    velpatasvir/ voksilaprevir

    18,9

    7,4

    (günde bir kez

    (16,2,

    (6,7,

    400/100/100 mg) +

    22,0)

    8,2)

    voksilaprevir

    (günde bir kez 100 mg)

    (OATP1B ve BCRP

    inhibisyonu)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    Pravastatin

    Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↔ Sofosbuvir

    ↔ Velpatasvir

    ↔ Voksilaprevir

    Pravastatin, 40 mg pravastatin'i aşmayan bir dozda VOSEVI ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.

    Pravastatin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100 mg) +

    voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)

    Gözlemlenen:

    Pravastatin

    ↑ 1,89

    (1,53,

    2,34)

    ↑ 2,16

    (1,79,

    2,60)

    (OATP1B inhibisyonu)

    Diğer statinler (OATP1B inhibisyonu)

    Fluvastatin, lovastatin, pitavastatin ve simvastatin üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

    Diğer HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimleri göz ardı edilemez. VOSEVI ile birlikte uygulanması önerilmez.

    NARKOTİK ANALJEZİKLER

    Metadon

    Yalnızca sofosbuvir ile etkileşim araştırılmıştır.

    Beklenen:

    VOSEVI veya metadon için dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

    ↔ Velpatasvir

    ↔ Voksilaprevir

    Metadon

    Gözlemlenen:

    ↔

    ↔

    ↔

    (Metadon idame terapisi

    R-metadon

    [günde 30 ila 130 mg]) +

    S-metadon

    ↔

    ↔

    ↔

    sofosbuvir

    Sofosbuvir

    ↔

    ↑

    (günde bir kez 400 mg)

    1,30

    (1,00,

    1,69)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    İMMÜNOSÜPRESANLAR

    Siklosporin

    Gözlemlenen:

    VOSEVI'nin siklosporinle birlikte

    (600 mg tek doz) +

    Siklosporin

    ↔

    ↔

    uygulanması önerilmez (bkz.

    sofosbuvir (400 mg tek

    Sofosbuvir

    ↑

    ↑

    Bölüm 4.4)

    doz)

    2,54

    4,53

    (1,87,

    (3,26,

    (OATP1B, P-gp ve BCRP

    3,45)

    6,30)

    inhibisyonu)

    Siklosporin

    Siklosporin

    ↔

    ↓

    (600 mg tek doz) +

    0,88

    velpatasvir (100 mg tek

    (0,78,

    doz)

    1,0)

    Velpatasvir

    ↑

    ↑

    1,56

    2,03

    (1,22,

    (1,51,

    2,01)

    2,71)

    Siklosporin

    Siklosporin

    ↔

    ↔

    (600 mg tek doz) +

    Voksilaprevir

    ↑

    ↑

    voksilaprevir (100 mg tek

    19,0

    9,4

    doz)

    (14,1,

    (7,4,

    25,6)

    12,0)

    Takrolimus

    Velpatasvir ve voksilaprevir maruziyeti üzerindeki etki araştırılmamıştır Beklenen:

    ↔ Velpatasvir

    ↔ Voksilaprevir

    Birlikte uygulamanın

    başlangıcında VOSEVI veya

    takrolimus için dozun

    ayarlanmasına gerek yoktur.

    Sonrasında yakından izleme ve

    Takrolimus (5 mg tek doz)

    Gözlemlenen:

    takrolimusun potansiyel doz

    + sofosbuvir (400 mg tek

    Takrolimus

    ↓

    ↑

    ayarlaması gerekebilir.

    doz)

    0,73

    1,09

    (0,59,

    (0,84,

    0,90)

    1,40)

    Sofosbuvir

    ↓

    ↑

    0,97

    1,13

    (0,65

    (0,81

    1,43)

    1,57)

    Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması

    Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri.

    Ortalama oran (%90 güven aralığı)

    VOSEVI ile birlikte

    uygulamaya ilişkin öneriler

    C

    EAA

    C

    ORAL KONTRASEPTİFLER

    Norgestimat/ etinil estradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100 mg) +

    voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)

    Gözlemlenen:

    Norelgestromin

    ↔

    ↔

    ↔

    VOSEVI'nin etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Alternatif gebelikten korunma yöntemleri (örn. sadece progestinle gebelikten korunma veya hormonal olmayan yöntemler) düşünülmelidir.

    Norgestrel

    ↔

    ↔

    ↔

    Etinil estradiol

    ↔

    ↔

    ↔

    STİMÜLANLAR

    Modafinil

    (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)

    Etkileşim araştırılmamıştır.

    Beklenen:

    ↔ Modafinil

    ↓ Sofosbuvir

    ↓ Velpatasvir

    ↓ Voksilaprevir

    VOSEVI'nin modafinil ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4)

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Genel Tavsiye

      Gebelik kategorisi: B

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların VOSEVI ile tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Gebelik Dönemi

      Sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir ya da VOSEVI'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı sayıda (300'den az) veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

      Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

      Sofosbuvir

      Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

      İnsanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

      Velpatasvir

      Hayvan çalışmaları üreme toksisitesiyle olası bir ilişkiyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

      Voksilaprevir

      Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

      Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında VOSEVI kullanılmaması önerilir.

      Laktasyon dönemi

      Sofosbuvir, sofosbuvir metabolitleri, velpatasvir veya voksilaprevirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

      Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, velpatasvirin ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Voksilaprevir, emziren sıçanlara uygulandığında, emzirilen yavruların plazmasında tespit edilmiştir.

      Yeni doğanlara/bebeklere ilişkin risk göz ardı edilemez. Bu nedenle VOSEVI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

      Üreme yeteneği/Fertilite

      VOSEVI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevirin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      VOSEVI'nin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi ya yoktur ya da etkileri göz ardı edilebilirdir.

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti

      Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, advers reaksiyonlardan ötürü tedaviyi kalıcı olarak sonlandıran hastaların oranı, 8 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalar için %0,1 idi. Faz 2 ve 3 pivotal klinik çalışmalarda, 12 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastaların hiçbiri tedaviyi advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak sonlandırmadı.

      Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

      VOSEVI için advers reaksiyonların değerlendirilmesi, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 3'de sunulmaktadır.

      Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000) veya çok seyrek (<1/10.000).

      Tablo 3: VOSEVI tedavisinde tanımlanan istenmeyen ilaç reaksiyonları

      Sıklık

      İstenmeyen ilaç reaksiyonu

      Sinir sistemi hastalıkları:

      Çok yaygın

      Baş ağrısı

      Gastrointestinal hastalıklar:

      Çok yaygın

      İshal, bulantı

      Yaygın

      Abdominal ağrı, iştah kaybı, kusma

      Deri ve deri altı doku hastalıkları:

      Yaygın

      Döküntü

      Yaygın olmayan

      anjiyoödem

      Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

      Yaygın

      Miyalji

      Yaygın olmayan

      Kas spazmı

      Araştırmalar:

      Yaygın

      Total bilirubin artışı

      a. Sofosbuvir/velpatasvir içeren ürünler için pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edilen advers reaksiyon

      Seçilen advers reaksiyonların tanımı

      Kardiyak aritmiler

      Sofosbuvir içeren tedaviler, amiodaron ve/veya kalp atış hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında ağır bradikardi ve kalp bloğu vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

      Deri Hastalıkları

      Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

      Laboratuvar anormallikleri

      Total bilirubin

      Faz 3 çalışmalarda sirozu olmayan hastaların %4'ünde ve kompanse sirozlu hastaların ise

      %10'unda, voksilaprevir ile OATP1B1 ve OATP1B3 inhibisyonuna bağlı olarak normal üst sınırın 1,5 katına eşit veya altında total bilirubin artışları gözlenmiştir. Total bilirubin düzeyleri VOSEVI tedavisi tamamlandıktan sonra düşmüştür.

      Böbrek yetmezliği bulunan hastalar

      Ledipasvir veya velpatasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvirin güvenliliği diyaliz gerektiren SEBH bulunan 154 hastada çalışılmıştır (Çalışma 4062 ve Çalışma 4063). Bu ortamda, sofosbuvir metaboliti GS-331007'nin maruziyeti preklinik çalışmalarda olumsuz reaksiyonların gözlendiği seviyeleri aşarak 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri setinde, advers olayların ve ölümlerin oranı, SEBH bulunan hastalarda beklenenden anlaşılır biçimde yükselmemiştir.

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin kayıt edilmiş en yüksek dozları sırasıyla 1200 mg, 500 mg ve 900 mg'lık tek dozdur. Sağlıklı gönüllüler üzerinde sofosbuvir ve velpatasvir ile yürütülen çalışmalarda bu doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısından plasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Voksilaprevir 900 mg alan hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar ishal (%34), bulantı (%17) ve baş ağrısıdır (%9).

      VOSEVI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. VOSEVI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007'yi %53'lük bir ekstraksiyon oranıyla etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir. Velpatasvir ve voksilaprevir yüksek oranda plazma proteinine bağlandığından, hemodiyalizin anlamlı düzeyde velpatasvir veya voksilaprevir atılımı sağlama olasılığı düşüktür.

      Dış Gebelik Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur. Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.