VOTRIENT 200 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar - Protein- kinaz inhibitörü, ATC kodu: L01XE11

Etki mekanizması

Pazopanib oral yolla uygulanıma yönelik, sırasıyla 10, 30, 47, 71, 84 ve 74 nM’lik IC50 değerleri ile Vasküler Endotelyal Büyüme Faktör Reseptörleri (VEGFR)-1, -2 ve -3, platelet-kaynaklı büyüme faktörü (PDGFR)-a ve -0, ve kök hücre faktör reseptörünün (c-KIT) potent çok hedefli tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Klinik dışı deneylerde pazopanib hücrelerde VEGFR-2, c-Kit ve PDGFR-0 reseptörlerin ligand kaynaklı oto-fosforilasyonunu doza bağlı şekilde inhibe etmiştir. in vivo, pazopanib fare akciğerlerinde VEGF-kaynaklı VEGFR-2 fosforilasyonu, çeşitli hayvan modellerinde anjiyogenezi ve farelerde çoklu insan tümör ksenogreftlerinin büyümesini inhibe etmiştir.

Klinik Çalışmalar

Pazopanibin güvenlilik ve etkililiği bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalışmada renal hücre kanserinde (RCC) değerlendirilmiştir. Lokal olarak ilerlemiş ve/veya metastatik RCC hastaları (N= 435) günde bir kez pazopanib 800 mg veya plasebo uygulanmak üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmadaki temel amaç ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve temel sekonder sonlanma noktası olarak genel sağkalım (OS) için iki tedavi kolunun değerlendirilmesi ve karşılaştırılmasıydı. Diğer amaçlar genel yanıt oranı ve yanıt süresinin değerlendirilmesiydi.

Bu çalışmadaki toplam 435 hastadan 233’üne daha önce tedavi uygulanmamış olup 202 hastada daha önce bir IL-2 veya INFa-bazlı tedavi uygulanmıştır. Performans durumu (ECOG) pazopanib ile plasebo grupları arasında benzerdi (ECOG 0: %42’ye karşı %41, ECOG 1: %58’e karşı %59). Hastaların tümünde berrak hücre histolojisi veya ağırlıklı berrak hücre histolojisi mevcuttu. Hastaların yaklaşık yarısında 3 veya daha fazla organda hastalık tutulumu mevcut olup başlangıçta en çok akciğer kanseri (%74) ve/veya lenf nodülleri (%54) hastalık için metastatik bölge olarak belirlenmiştir.

Her kolda hastaların benzer oranı daha önce tedavi uygulanmamış ve sitokin uygulanmış hastalardan oluşmaktaydı (pazopanib kolunda %53 ve %47, plasebo kolunda %54 ve %46). Daha önce sitokin uygulanan alt grupta hastaların büyük bir bölümüne (%75) interferon bazlı tedavi uygulanmıştır.

Her bir kolda benzer oranda hastaya daha önce nefrektomi (pazopanib ve plasebo kolunda sırasıyla %89 ve %88) ve/veya radyoterapi (pazopanib ve plasebo kollarında sırasıyla %22 ve %15) uygulanmıştır.

Primer sonlanma noktası PFS’nin primer analizi tüm çalışma popülasyonunda (tedavi uygulanmamış ve sitokin uygulanmış) bağımsız radyolojik inceleme ile incelenen hastalık değerlendirmesine dayanmaktadır.

Tablo 1: Bağımsız değerlendirme ile genel etkililik bulguları

HR = Risk oranı; ITT = Tedavi amaçlı; PFS = İlerlemesiz sağkalım. * - Tedavi Uygulanmamış ve Sitokin Uygulanmış Popülasyonlar.

Şekil 1: Genel popülasyon için (tedavi uygulanmamış ve sitokin uygulanmış popülasyonlar) bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

Şekil 2: Tedavi uygulanmamış popülasyon için bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

Şekil 3: Sitokin uygulanmış popülasyon için bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

10

Montns

Tedaviye yanıt veren hastalar için yanıt elde edilene kadar geçen ortalama süre bağımsız incelemeye göre 11.9 hafta ve ortalama yanıt süresi 58.7 haftaydı.

Primer sonlanma noktası için analiz tarihinde genel sağkalım verileri yeterli değildi.

EORTC QLQ-C30 ve EuroQoL EQ-5D kullanılarak tedavi grupları arasında istatistiksel açıdan fark gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

800 mg tek doz pazopanibin solid tümörlü hastalara oral yoldan uygulanmasını takiben, ortalama 3.5 saat sonra (1.0 ila 11.9 saat aralığında) yaklaşık 19 ± 13 |ig/mL’lik maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve yaklaşık 650 ± 500 |ig/mL’lik EEA„ elde edilmiştir. Günlük dozlama EAA’da 1.23- ila 4-kat artışa neden olmaktadır.

EAA veya Cmaks değerlerinde 800 mg’ın üstündeki pazopanib dozlarında tutarlı artış mevcut değildir.

Pazopanib için sistemik maruziyet gıdalarla birlikte uygulandığında artmaktadır. Yüksek oranda veya düşük oranda yağ içeren öğünlerle birlikte pazopanib uygulanımı EAA ve Cmaks değerlerinde yaklaşık 2 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle pazopanib öğünlerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Bütün olarak uygulanan tablet ile kıyaslandığında, parçalanmış bir pazopanib 400 mg tabletin uygulanması, EAA(0-72)’yı %46 ve Cmax’ı yaklaşık 2 kat artırmış ve tmax’ı yaklaşık 2 saat azaltmıştır. Bu sonuçlar, tabletlerin bütün uygulanmasına kıyasla tabletlerin parçalanarak uygulanmasının ardından biyoyararlanımın ve pazopanibin oral absorpsiyon hızının arttığını göstermektedir (bkz bölüm 4.2).

Dağılım:

Pazopanibin insan plazma proteinine in vivo dağılımı %99’un üstünde olup 10-100 |ig/mL aralığında konsantrasyona bağlı değildir. İn vitro çalışmalar pazopanibin P-glikoprotein (Pgp) ve meme kanseri dirençli protein (BCRP) için bir substrat olduğunu düşündürmektedir.

Metabolizma:

İn vitro çalışmalar pazopanib metabolizmasına temelde CYP3A4’ün aracılık ettiğini ve CYP1A2 ve CYP2C8 enzimlerinin minör katkıda bulunduğunu göstermiştir. Dört temel pazopanib metaboliti plazmadaki maruziyetin sadece % 6’sını oluşturmaktadır. Bu metabolitlerden biri, VEGF ile uyarılan insan umblikal ven endotel hücrelerinin çoğalmasını pazopanibinkine benzer bir potens ile inhibe ederken diğerleri 10 ila 20 kat daha az aktiftirler. Bu nedenle, pazopanibin aktivitesi temel olarak parent pazopanib maruziyetine dayanmaktadır.

Eliminasyon:

Pazopanib önerilen 800 mg dozunun uygulanmasından sonra ortalama 30.9 saatlik yarı ömür ile yavaş elimine edilmektedir. Eliminasyon temelde feçes aracılığıyla gerçekleşmekte olup, renal eliminasyon yolu uygulanan dozun < % 4’ünü oluşturmaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Sonuçlar, oral uygulanmış pazopanib dozunun %4’ünün pazopanib ve metabolitleri şeklinde idrar ile atıldığını göstermektedir. Popülasyon farmakokinetik modellemesinden elde edilen sonuçlar (başlangıç CLCR değerleri 30.8 mL/dak ila 150 mL/dak aralığında değişen deneklerden elde edilen veriler) böbrek yetmezliğinin pazopanib farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Kreatinin klirensi 30 mL/dak’nın üzerinde olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Kreatinin klirensi 30 mL/dak’nın altında olan hastalarda deneyim bulunmadığından bu popülasyonda dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pazopanibin klinik dışı güvenlilik profili fare, sıçan, tavşan ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Kemirgenlerde yapılan tekrarlı doz çalışmalarında çeşitli dokulardaki (kemik, dişler, tırnak yatakları, üreme organları, hematolojik dokular, böbrek ve pankreas) etkilerin VEGFR inhibisyon farmakolojisi ve/veya VEGF sinyal ileti yolağının bozulması ile ilişkili olduğu düşünülmekte olup bu etkilerin büyük bir bölümü klinikte gözlenenin altındaki plazma maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir Diğer gözlemlenmiş etkiler, kilo kaybı, yüksek lokal mukozal ilaç maruziyetinin (maymunlarda) veya farmakolojik etkilerin (sıçanlarda) neden olduğu lokal gastrointestinal etkilere bağlı ikincil sonuçlar olan diyare ve/veya morbiditeyi içermektedir. EEA’ya göre insan maruziyetinin 2.5 katı maruziyetlerde dişi farelerde çoğalan hepatik lezyonlar (eozinofilik odak ve adenom) görülmüştür.

Üreme, fertilite ve teratojenik etkiler

Pazopanibin sıçanlara ve tavşanlara, insan maruziyetinden > 300 kat daha düşük maruziyetlerde (EAA’ya göre) uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Bu etkiler dişilerde azalan fertilite, artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı, erken rezorpsiyon, embriyoletalite, ölümcül düzeyde azalan vücut ağırlığı ve kardiyovasküler malformasyonu içermiştir. Ayrıca, kemirgenlerde azalan korpora lutea, artan kistler ve over atrofisi gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan bir erkek fertilite çalışmasında fertilite veya çiftleşme üzerinde bir etki görülmemekle birlikte EAA’ya göre insanlardaki maruziyetin 0.3 katı maruziyetlerde gözlenen sperm üretim oranları, sperm motilitesi ve epididimal ve testiküler sperm konsantrasyonlarındaki azalmalar ile testiküler ve epididmal ağırlıkta azalma saptanmıştır.

Genotoksisite

Pazopanib genotoksisite testlerinde (Ames testi, insan periferik lenfosit kromozom aberasyon testi ve sıçanlarda in vivo mikronükleus testi) genetik hasara neden olmamıştır.

Karsinojenisite

Pazopanib ile karsinojenisite çalışması yapılmamış ise de 13 hafta süreyle 1,000 mg/kg/gün (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 1.5 katı) pazopanib verilen farelerden 2 dişi farede karaciğerde eozinofilik odaklı çoğalan lezyon ve diğer bir dişide tek bir adenom vakası gözlenmiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.