5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EG02

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler protein FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1) aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolağının inhibisyonu, S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve kan damarı ile ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

mTORC1 sinyalinin iki başlıca düzenleyicisi onkogen supresörleri tuberin-skleroz kompleksleri 1 ve 2'dir (TSC1, TSC2). TSC1 veya TSC2 kaybı, bir ras GTPaz ailesi olan mTORC1 kompleksi ile etkileşime girerek aktive eden rheb-GTP düzeylerinde artışa yol açar. mTORC1 aktivasyonu S6K1'in aktivasyonu dahil aşağı akış kinaz sinyal kaskadına yol açar. Genetik bir bozukluk olan tuberoz skleroz kompleksi sendromunda TSC1 veya TSC2 geninde inatkive edici mutasyonlar vücutta hemartom oluşumuna yol açar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz III çalışma

Plaseboya karşı everolimusa ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan EXIST-1 (Çalışma CRAD001M2301) yaştan bağımsız olarak SEGA görülen TSC'li hastalarda yürütülmüştür. Hastalar 2:1 oranında VOTUBIA veya denk plasebo kullanımına randomize edilmiştir. Çalışmaya giriş için MRG ile (lokal radyoloji değerlendirmesine dayalı olarak) en uzun çapta ≥1 cm olan en az bir SEGA lezyonu varlığı gerekli olmuştur. Ayrıca, giriş için seri radyolojik SEGA büyümesi kanıtı, en uzun çapta ≥1 cm olan yeni SEGA lezyonu veya yeni ya da kötüleşen hidrosefali varlığı gerekli olmuştur.



Birincil etkililik sonlanım noktası bağımsız merkezi radyoloji incelemesine dayalı SEGA yanıt oranıdır. Analiz randomizasyonda enzimle indüklenen antiepileptik kullanımına göre (evet/hayır) sınıflandırılmıştır.

Hiyerarşik test düzeninde kritik ikincil sonlanım noktaları, başlangıçtan Hafta 24'e kadar 24 saatlik EEG'de toplam nöbet olaylarının sıklığında meydana gelen mutlak değişiklik, SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranını içermiştir.

Toplamda 117 hastanın 78'i VOTUBIA ve 39'u plaseboya randomize edilmiştir. İki tedavi kolu, demografik ve başlangıç hastalık özellikleri ve daha önce anti-SEGA tedavisi öyküsü açısından genel olarak iyi dengelenmiştir. Ortanca yaş 9.5 olup (VOTUBIA kolu için aralık 1 ila 23,9; plasebo kolu için aralık: 0,8 ila 26,6; %69,2 kayıtta 3 ila <18 yaşında ve %17,1 kayıtta <3 yaşındadır), %57,3'ü erkek ve %93,2'si beyazdır.

Çalışmaya katılan hastalardan %79,5'inde bilateral SEGA, %42,7'sinde ≥2 hedef SEGA lezyonu, %25,6'sında büyüme geriliği, %9,4'ünde derin parenkimal invazyon, %6,8'inde radyografik hidrosefali kanıtı mevcuttur ve %6,8'si daha önce SEGA ile ilişkili cerrahiden geçmiş olup, %94'ünde başlangıçta deri lezyonları ve %37,6'sında hedef renal anjiyomiyolipomalar (en uzun çapında ≥1 cm olan en az bir anjiyolipoma) tespit edilmiştir.

Körlenmiş tedavi için ortanca süre everolimus kullanan hastalar için 9,6 ay (aralık: 5,5 ila 18,1) ve plasebo kullananlar için 8,3 aydır (aralık: 3,2 ila 18,3).

Bulgular VOTUBIA'nın en iyi genel SEGA yanıtı olan birincil sonlanım noktası açısından plasebodan üstün olduğunu göstermiştir (p<0,0001). Yanıt oranları plasebo kolu için %0'a kıyasla (%95 GA: 0; 9) VOTUBIA için %34,6'dır (%95 GA: 24,2; 46,2) (Tablo 4). Ayrıca, VOTUBIA kolundaki başlangıçta radyografik hidrosefali kanıtına sahip 8 hastanın tümünde, ventriküler hacimde bir azalma görülmüştür.

Başlangıçta plasebo ile tedavi edilen hastaların SEGA progresyonu zamanında ve everolimus ile tedavinin plasebo ile tedaviden üstün olduğu kabul edildiğinde everolimusa çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir. En az bir doz everolimus kullanan hastaların tümü ilaç bırakılana veya çalışma tamamlanana kadar izlenmiştir. Final analiz zamanında bu tip hastaların tümünde ortanca maruziyet süresi 204,9 haftadır (aralık: 8,1 ila 253,7). En iyi genel SEGA yanıtı oranı final analizde %57,7'ye (%95 GA: 47,9, 67) artmıştır.

Çalışma süresi boyunca hiçbir hastada SEGA'ya cerrahi müdahale gerekmemiştir.

Tablo 4 EXIST-1-SEGA yanıtı

	Birincil analiz			Final analiz
	VOTUBIA N=78	Plasebo N=39	p-değeri	VOTUBIA N=111
SEGA yanıt oranı - (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
%95 GA	24,2; 46,2	0; 9		47,9, 67
En iyi genel SEGA yanıt - (%) Yanıt	34,6	0		57,7
Stabil hastalık	62,8	92,3		39,6
Progresyon	0	7,7		0
Değerlendirilebilir değildir	2,6	0		2,7

Birincil analizde değerlendirilen tüm gruplar arasında tutarlı tedavi etkileri gözlenmiştir (yani, enzim indükleyen antiepileptik kullanılmamasına karşı enzim indükleyen antiepileptik kullanımı, cinsiyet ve yaş.

Çift kör periyod sırasında, SEGA hacmindeki azalma VOTUBIA ile tedavinin ilk 12 haftası içinde belirgindir: hastaların %29,7'sinde (22/74) hacimde ≥%50 azalma gözlenirken,

%73'ünde (54/74) hacimde ≥%30 azalma gözlenmiştir. Kalıcı azalmalar 24. haftada belirgin olup, hastaların %41,9'unda (31/74) ≥%50 azalma ve hastaların %78,4'ünde (58/74) SEGA hacminde ≥%30 azalma gözlenmiştir.

Çalışmanın, plasebo grubunda çapraz geçiş yapanlar dahil everolimus ile tedavi edilen popülasyonunda (N=111), everolimus ile 12 hafta gibi erken bir dönemde başlayan tümör yanıtı sonraki zaman noktalarında korunmuştur. SEGA hacminde en az %50 azalma elde eden hasta oranı, everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %45,9 (45/98) ve

%62,1'dir (41/66). Benzer şekilde SEGA hacminde en az %30 azalma elde eden hasta oranı

everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %71,4 (70/98) ve %77,3'tür (51/66).

İlk kritik ikincil sonlanım noktası olan nöbet sıklığındaki değişiklik analizi sonuçsuzdur; dolayısıyla, sonraki iki ikincil sonlanma noktası için (SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranı) pozitif sonuçlar gözlenmiş olmakla birlikte, bunların resmen istatistiksel olarak anlamlı olduğu beyan edilememiştir.

Merkezi radyoloji incelemesine göre her iki tedavi kolunda da SEGA progresyonuna kadar geçen ortanca süreye ulaşılamamıştır. Progresyonlar sadece plasebo kolunda gözlenmiştir (%15,4; düzeltilmemiş p=0,0002) (Şekil 2). 6. ayda hesaplanmış progresyonsuz oranları, everolimus kolu için %100 ve plasebo kolu için %85,7'dir. Everolimusa randomize edilen hastalar ve plaseboya randomize edilip, daha sonra everolimusa çapraz geçiş yapan hastaların uzun vadeli takibi kalıcı yanıtları göstermiştir.

Birincil analiz zamanında, VOTUBIA, everolimus kolu için %41,7 (%95 GA: 30,2; 53,9) ve plasebo kolu için %10,5 (%95 GA: 2,9; 24,8) ile deri lezyonu yanıtında klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir (düzeltilmemiş p= 0,0004) (Tablo 5). Final analizinde, deri lezyonuna yanıt oranı %58,1 (%95 GA:48,1; 67,7)'e yükselmiştir.

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz II çalışma

SEGA'lı hastalarda VOTUBIA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere prospektif, açık etiketli bir faz II çalışma (CRAD001C2485) yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilmek için SEGA büyümesine ilişkin seri radyolojik kanıtların varlığı gerekli tutulmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, 6 aylık çekirdek tedavi fazında, bağımsız bir merkezi radyoloji incelemesi ile değerlendirilen SEGA hacmindeki değişiklik olarak belirlenmiştir. Çekirdek tedavi fazından sonra hastalar SEGA hacminin her 6 ayda bir değerlendirildiği uzatma tedavisi fazına girebilmiştir.

Toplamda, 28 hasta VOTUBIA ile tedavi edilmiştir; ortanca yaş 11 olup (aralık 3 ila 34),

%61'i erkek, %86'sı beyazdır. On üç hastada (%46) sekonder daha küçük SEGA tespit edilmiştir, ki bu hastaların 12'sinde kontralateral ventrikülde de SEGA mevcuttur.

VOTUBIA, primer SEGA hacminde 6. ayda başlangıca kıyasla anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (p<0,001). (bkz. Tablo 5). Hiçbir hastada yeni lezyon gelişmemiş, hidrosefali kötüleşmesi, artmış intrakranial basınç görülmemiş ve hiçbirinde cerrahi rezeksiyon veya diğer SEGA tedavileri gerekli olmamıştır.

Tablo 5 Primer SEGA hacminin zaman içindeki değişimi

SEGA hacmi (cm)	Bağımsız merkezi inceleme
	Başlangıç N=28	Ay 6 N=27	Ay 12 N=26	Ay 24 N=24	Ay 36 N=23	Ay 48 N=24	Ay 60 N=23
Primer tümör hacmi
Ortalama (standart sapma)	2,45 (2,813)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,16 (0,961)	1,24 (0,959)
Ortanca	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Aralık	0,49 – 14,23	0,31 – 7,98	0,29 – 8,18	0,2 – 4,63	0,22 – 6,52	0,18– 4,19	0,21 – 4,39
Başlangıca göre azalma
Ortalama (standart sapma)		1,19 (1,433)	1,07 (1,276)	1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,43 (2,267)	1,44 (2,230)
Ortanca		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,5
Aralık		0,06 – 6,25	0,02 – 6,05	-0,55 – 9,6	0,15 – 7,71	0–10,96	-0,74 - 9,84
Başlangıca göre yüzde azalma, n (%)
≥%50		9(33,3)	9(34,6)	12(50)	10(43,5)	14(58,3)	12(52,2)
≥%30		21(77,8)	20(76,9)	19(79,2)	18(78,3)	19(79,2)	14(60,9)
>%0		27 (100)	26 (100)	23 (95,8)	23 (100)	23 (95,8)	21 (91,3)
Değişiklik yok		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Artış		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

Birincil analiz aşağıdakilerle desteklenmiştir:

Yerel araştırıcı değerlendirmesine göre, sırasıyla %75 ve %39,3 hastada birincil SEGA hacminde ≥%30 ve ≥%50'lik azalma (p<0,001)

Bağımsız merkezi inceleme (p<0,001) veya yerel araştırıcı değerlendirmesine (p<0,001) göre toplam SEGA hacmindeki değişim

Bir hasta tedavi başarısı için önceden belirlenmiş kriterleri karşılamış (SEGA hacminde >%75 azalma) ve geçici olarak çalışma tedavisinden alınmıştır; ancak 4,5 ayda değerlendirilmesinde SEGA yeniden büyümesi belirginleşmiş ve tedavi tekrar başlatılmıştır.

Ortanca 67,8 aya kadar (aralık: 4,7 ila 83,2) uzun dönem takip kalıcı etkililiği göstermiştir. Diğer çalışmalar

Stomatit, VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm İstenmeyen etkiler). Postmenopozal meme kanseri kadınlarda (N=92) yapılan pazarlama sonrası tek kollu bir çalışmada, stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltmak için, deksametazon 0,5mg/5ml alkolsüz oral solüsyonu ile topikal tedavi, gargara olarak (tedavinin ilk 8 haftasında günde 4 kez) AFINITOR (everolimus, 10mg/gün) artı eksemestan (25mg/gün) ile tedavi edilen hastalara uygulanmıştır. 8. haftada derece ≥2 stomatit insidansı %2,4'tür (n=2/85 değerlendirilebilir hasta) ve bu rakam geçmişte bildirilenlerden daha düşüktür. Derece 1 stomatit insidansı %18,8'dir (n=16/85) ve derece 3 veya 4 stomatit vakası bildirilmemiştir. Bu çalışmadaki genel güvenlilik profili, hastaların %2,2'sinde (n=2/92) rapor edilen oral

kandidiyazın hafifçe artan bir sıklığı dışında, onkoloji ve TSC ayarlarında everolimus için belirlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlerlemiş solid tümorlü hastalarda doruk everolimus konsantrasyonlarına (C) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra ortanca 1 saatte ulaşılır. C, günlük ve haftalık rejimler için 5- ve 10-mg dozları arasında dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler VOTUBIA 10 mg tablete sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk kan konsantrasyonu Cdeğerini %54 oranında azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA'yi %32 ve Cdeğerini %42 azaltmıştır.

Yüksek oranda yağ içeren öğünler, VOTUBIA süspanse haldeki dağılabilir tabletlerin 9 mg'lık (3 x 3 mg) tek dozunu alan sağlıklı gönüllülerde EAA değerini %11,7 ve pik kan konsantrasyonu Cdeğerini %59,8 oranında düşürmüştür. Düşük oranda yağ içeren öğünler ise EAA değerini %29,5, Cdeğerini %50,2 azaltmıştır.

Ancak besinler iki dozaj formundan herhangi birinin dozundan 24 saat sonra emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Bağıl biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik

Bir bağıl biyoyararlanım çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlerin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlere eşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 x 1 mg everolimus tabletlerin Cdeğeri, bütün halde verilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %72'si olmuştur.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 mg dağılabilir tabletin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlere eşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 mg dağılabilir tabletin Cdeğeri, bütün halde verilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %64'ü olmuştur.

Dağılım

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün VOTUBIA verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan everolimus oranı, kan konsantrasyonlarının yaklaşık %20'si olmuştur. Plazma proteini bağlama oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık

%74'tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda V, görünür merkezi kompartıman için 191 l ve görünür periferik kompartıman için 517 l olarak saptanmıştır.

Sıçanlarla yürütülen klinik olmayan çalışmalar aşağıdakilere işaret etmektedir:

Everolimus beyin tarafından hızla alınır, bunu yavaş bir dışa akış takip eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: birçok türde erkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimitte sperm içeriğinin azalması ve uterus atrofisi). Sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış). Maymun ve mini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon ve vaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu). Yalnızca sıçanlarda gözler (lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve hidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük

değişiklikler gözlenmiştir. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde coxsackie virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyoz, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları) everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır; sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi fertilitesi etkilenmemiştir. Ancak dişi sıçanlarda ≥0,1 mg/kg düzeyinde oral everolimus dozları (günde 10 mg'lık dozu alan hastalarda EAAdüzeyinin yaklaşık %4'ü) implantasyon öncesindeki kaybın artmasıyla sonuçlanmıştır.

Everolimus plasentadan geçerek fötusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo / fetotoksisiteye neden olmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0,3-0,9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin sternal yarık) insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite kaçınılmaz olmuştur.

Genç sıçan toksisite çalışmalarında sistemik toksisite vücut ağırlığı artışında azalmayı, yem tüketiminde azalmayı ve bazı önemli gelişimsel aşamalara ulaşmada gecikmeyi içermiş olup doz uygulamaları kesildikten sonra tam veya kısmi düzelme olmuştur. Sıçana özgü lens bulgusu (genç hayvanların daha duyarlı olduğunun görüldüğü) olasılıkla hariç olmak üzere, genç hayvanların yetişkin hayvanlara kıyasla everolimusun advers reaksiyonlarına hassasiyetlerinde anlamlı herhangi bir farklılığın olmadığı görülmektedir. Genç maymunlarla toksisite çalışması herhangi bir anlamlı toksisite göstermemiştir.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmalarında, hiçbir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadar everolimus uygulaması, klinik maruziyetin sırasıyla 4,3 ve 0,2 katına tekabül eden en yüksek dozlarda bile herhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.