4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

VOXUS, yetişkinlerde

aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan,

Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu

dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan. nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

VOXUS, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

VOXUS, HIV–1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

VOXUS'un faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) tenofovir disoproksilin eklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

VOXUS, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HIV-l enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için VOXUS 'un tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesine dayanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, VOXUS 245 mg film kaplı tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti- HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta VOXUS dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse Voxus'u en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. Hastanın VOXUS dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta VOXUS'u aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VOXUS'u almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz alması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisi değerlendirilmemiştir.

Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamaları uygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir :

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (Bkz. Bölüm 5.2.).

VOXUS, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (≥35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar(≥35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.l)

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar: Daha küçük çocuklar için herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar: 65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

VOXUS, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz. HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir.

Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

VOXUS, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-l enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir

disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Renal İzleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerinde sorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8. proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi < 50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eş zamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOAT1) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafından salgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hoATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eş zamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eş zamanlı kullanımı önerilmez, fakat eş zamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144.

haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan) proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır, Bu nedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş yaşları 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dl (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyuın ve idrardaki glukoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerden şüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

Tenofovir disoproksil fumarat kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından daha yüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal

parametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8). Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu için daha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir ve çoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ile izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden antihepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV–1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının bir sınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen l44 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn utero olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanımı kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirus retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

VOXUS laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

VOXUS, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

VOXUS, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renal yoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportırproteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "↑ " ile, düşüş " ↓ "ile, değişim olmaması "↔" ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ile gösterilmektedir).

Tablo l: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)	İlaç düzeyleri üzerindeki etkiIeri EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikte uygulamaya ilişkin öneri
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./l00 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: EAA: ↓ %25 Cmaks: ↓ %28 Cmin: ↓ %26 Tenofovir: EAA: ↑ % 37 Cmaks: ↑ % 34 Cmin: ↑% 29	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir.
		Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./l00 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki bulunmamaktadır. Tenofovir: EAA: ↑ %32 Cmaks: ↔ Cmin: ↑ %5l	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir.
		Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Tenofovir: EAA: ↑ %22 Cmin: ↑ % 37	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir.
		Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
NRTI'lar
Didanozin	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin

	didanozine sistemik maruziyette %40- 60 artışa neden olur; bu da didanoziııe bağlı advers reaksiyon riskini arttırabilir. Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle i1işkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-l enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.	birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Adefovir dipivoksil	EAA: ↔ Cmaks: ↔	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Entekavir	EAA: ↔ Cmaks: ↔	Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. VOXUS ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulması gerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat üzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) veya “bilinmiyorâ€� (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır. Çünkü, pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1 ve hepafit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. VOXUS alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Belirli advers reaksiyonların açıklanması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, VOXUS ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B: Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 1'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriIerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n=443) veya plasebo (n=210) tedavisi alan, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 299) veya stavudin (n = 30l) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veya entekavir (n=22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US- 174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde ≥ 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavir grubunun

%14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun

%13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde ≥ 0.5 mg/dL'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay

geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= l41) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (n= 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10) yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan(≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık	Tenofovir Disoproksil fumarat
Metabolizma ve beslenme bozuklukları :
Çok yaygın:	hipofosfatemi
Yaygın olmayan:	hipokalemi
Seyrek:	laktik asidoz
Sinir sistemi bozuklukları :
Çok yaygın:	baş dönmesi
Yaygın:	baş ağrısı
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın:	ishal, kusma,bulantı
Yaygın:	karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz
Yaygın olmayan:	pankreatit
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın olmayan:	transminazlarda artış
Seyrek:	hepatik steatoz, hepatit
Deri ve subkütan doku bozuklukları:
Çok yaygın:	döküntü
Seyrek:	anjiyoödem
Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu bozuklukları:
Yaygın olmayan:	rabdomiyoliz, kas güçsüzlüğü
Seyrek:	osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur), miyopati
Renal ve üriner bozukluklar:
Yaygın olmayan:	yüksek kreatinin
Seyrek:	akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), nefrit (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:
Çok yaygın:	asteni
Yaygın:	yorgunluk

kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=73l9) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu: Tenofovir disoproksil fumarat böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilik profilinin özeti).

HIV-1:

Didanozinle etkileşim: Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler: Antiretroviral kombinasyon tedavisi hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çok daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu: Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamafuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz: Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali: Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavi sırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri

görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki ≥ 2 logkopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Diğer özel popülasyonlar:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da placebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (l2 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı bir randomize çalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.l).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY)KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fuınarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106 pediyatrik hastada (l2 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar: Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.3.) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.